Prospect USYMRO 130mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 și IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 și IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafața celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafața celulei. Prin urmare, este puțin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 și/sau IL-23. IL-12 și IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele și celulele dendritice și ambele citokine participă la funcția imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) și participă la diferențierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 și IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică și boala Crohn.

Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 și IL-23, se presupune că ustekinumab își exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică și boala Crohn prin întreruperea căilor citokinelor Th1 și

Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.

La pacienții cu boală Crohn, tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.

În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienții adulți care au fost tratați cu ustekinumab timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât și la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporții similare de pacienți adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici și antitetanos, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienților tratați cu ustekinumab și la cei din grupul de control.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI-1 și UNITI-2) urmate de un studiu randomizat de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.

Studiile de inducție au inclus 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), fie o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.

Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNFα.

Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNFα, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNFα. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNFα.

Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNFα (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNFα (31,4%).

În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (Tabelul 4).

Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg și, de aceea, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 4 Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo Doza Placebo Doza

N = 247 recomandată N = 209 recomandată de de ustekinumab ustekinumab

N = 249 N = 209

Remisiune clinică, săptămâna 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

Răspuns clinic (100 puncte), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a săptămâna 6

Răspuns clinic (100 puncte), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a săptămâna 8

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte

* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα

** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a p < 0,001 b p < 0,01

Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de inducție a tratamentului cu ustekinumab în studiile

UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utilza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg de la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul Usymro soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută).

Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5 Menținerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* ustekinumab ustekinumab 90 mg la 90 mg la interval de interval de 8 săptămâni 12 săptămâni

N = 131† N = 128† N = 129†

Remisiune clinică 36% 53%a 49%b

Răspuns clinic 44% 59%b 58%b

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c

Remisiune clinică la pacienții:

în remisiune la începutul terapiei de 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) netratați anterior cu anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională, dar nu și la terapia cu anti-TNFα § Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominal semnificativ (p < 0,05)

În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au utilizat tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a utiliza ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza nerandomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.

Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au utilizat ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au utilizat prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.

În studiul IM-UNITI, pacienții care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre 567 pacienți care au intrat și au fost tratați cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică și răspunsul la tratament au fost, în general, menținute până în săptămâna 252 atât pentru pacienții la care terapiile cu TNF au eșuat, cât și pentru pacienții la care terapiile convenționale au eșuat.

Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranță în cazul pacienților cu boală

Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.

Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).

La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au utilizat placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul

UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.

Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menținută în timpul studiul de extensie până în săptămâna 252.

În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. La pacienții cu boala Crohn, formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată cu clearance crescut al ustekinumab. Nu s-a observat o scădere a eficacității. Nu există nicio corelație aparentă între prezența anticorpilor anti-ustekinumab și apariția reacțiilor la locul injectării.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în boala

Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 48 de pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, într-o analiză intermediară a unui studiu multicentric de fază 3 (UNITI-Jr) efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] > 30) până la 52 de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 44 de tratament de întreținere).

Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos, de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu utilizare subcutanată, cu doza de ustekinumab 90 mg administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 52,1% (25/48) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți.

Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o scădere față de momentul inițial al scorului PCDAI de > 12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 93,8% (45/48).

Tabelul 6 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.

Tabelul 6 Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratam entului de întreținere 90 mg 90 mg Număr total de ustekinumab la ustekinumab la pacienți interval de interval de N = 48 8 săptămâni 12 săptămâni

N = 23 N = 25

Remisiune clinică * 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48)

Remisiune clinică în absența 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) utilizării de corticosteroizi §

Remisiune clinică la pacienții care 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) au fost în remisiune clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție *

Răspuns clinic † 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48)

Răspuns endoscopic £ 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47)

* Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤ 10 puncte. § Remisiunea în absența utilizării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤ 10 puncte și fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere. † Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥ 12,5 puncte, cu un scor

PCDAI total de cel mult 30. £ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥ 50% sau un scor SES-CD ≤ 2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥ 3.

Ajustarea frecvenței schemei terapeutice

Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienți au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost obținută la 100% (2/2) dintre pacienți, la 8 săptămâni după ajustarea dozei.

Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8).

Biomarkeri inflamatori serici și fecali

Modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -11,17 mg/l (24,159), respectiv de -538,2 mg/kg (71,33).

Calitatea vieții legate de sănătate

Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni.