UROFLOW 1 1mg comprimate filmate prospect medicament

UROFLOW 1 comprimate filmate 1 mg

UROFLOW 2 comprimate filmate 2 mg

UROFLOW 1Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 1 mg.

UROFLOW 2Fiecare comprimat filmat conţine hidrogenotartrat de tolterodină 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

UROFLOW 1: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.

UROFLOW 2: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.

Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare cu senzaţie de micţiune imperioasă şi/sau al frecvenţei urinare crescute cu senzaţie de micţiune imperioasă care pot să apară la pacienţii cu sindrom de vezică hiperactivă.

Doza recomandată este de 2 mg de două ori pe zi, cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau cu o insuficienţă renală severă (RFG ≤ 30 ml/min), la care doza recomandată este de 1 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). În cazul unor reacţii adverse neplăcute, doza poate fi redusă de la 2 mg la 1 mg, de două ori pe zi.

Efectul tratamentului trebuie reevaluat după 2-3 luni de tratament (vezi pct. 5.1).

Nu a fost demonstrată eficacitatea tolterodinei la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1). Ca urmare, nu se recomandă utilizarea tolterodinei la copii şi adolescenţi.

Tolterodina este contraindicată la pacienţii cu:

* Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1

* Retenţie urinară

* Glaucom cu unghi închis necontrolat terapeutic

* Miastenia gravis

* Colită ulcerativă severă

* Megacolon toxic.

Tolterodina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu:

* Obstrucţie subvezicală semnificativă cu risc de retenţie urinară

* Tulburări obstructive gastrointestinale, de exemplu stenoză pilorică

* Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

* Boală hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

* Neuropatie vegetativă

* Hernie hiatală

* Risc de motilitate gastrointestinală redusă.

S-a demonstrat că administrarea repetată de tolterodină cu eliberare imediată în doze totale de 4 mg (doză terapeutică) şi 8 mg (supradozaj terapeutic) prelungeşte intervalului QT (vezi pct. 5.1).

Relevanţa clinică a acestor observaţii este neclară şi va depinde de factorii de risc individuali şi sensibilitatea fiecărui pacient. Tolterodina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, incluzând:

- Prelungire dobândită sau congenitală, diagnosticată, a intervalului QT

- Tulburări electolitice precum hipokaliemie, hipomagneziemie şi hipocalcemie

- Bradicardie

- Afecţiuni cardiace relevante preexistente (adică cardiomiopatie, ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă)

- Administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) şi clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).

Acest lucru este valabil în special când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Similar tuturor tratamentelor pentru simptomele de incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune imperioasă, înaintea iniţierii tratamentului trebuie excluse cauzele organice ale micţiunilor frecvente şi imperioase.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica, practic 'nu conţine sodiu”.

Nu se recomandă administrarea sistemică concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 precum antibiotice macrolidice (de exemplu eritromicină şi claritromicină), medicamente antifungice (de exemplu ketoconazol şi intraconazol) şi inhibitorii de protează, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de tolterodină la persoanele cu metabolizare redusă pe calea CYP2D6 şi a riscului consecutiv de supradozaj (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de medicamente având proprietăţi antimuscarinice poate determina un efect terapeutic şi reacţii adverse mai intense. Invers, efectul terapeutic al tolterodinei poate fi redus prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor colinergici muscarinici.

Efectele prokineticelor cum este metoclopramida şi cisaprida, pot fi reduse de către tolterodină.

Tratamentul concomitent cu fluoxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) nu determină interacţiuni semnificative clinic, deoarece tolterodina şi metabolitul său dependent de CYP2D6, 5-hidroximetil tolterodina, sunt echipotenţi.

Studiile privind interacţiunile medicamentoase nu au evidenţiat intercaţiuni cu warfarina sau contraceptivele orale combinate (etinilestradiol/levonorgestrel).

Un studiu clinic a evidenţiat faptul că tolterodina nu este un inhibitor al metabolizării prin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 sau 1A2. Ca urmare, nu se aşteaptă o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate de către acest sistem de izoenzime în cazul administrării concomitente a acestora cu tolterodină.

Nu există date adecvate privind utilizarea tolterodinei la gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.

Ca urmare, tolterodina nu este recomandată în timpul sarcinii.

Nu sunt disponibile date privind eliminarea de tolterodină în laptele uman. Tolterodina trebuie evitată în timpul alăptării.

Având în vedere faptul că acest medicament poate provoca tulburări de acomodare şi poate influenţa timpul de reacţie, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Prin efectul său farmacologic, tolterodina poate induce efecte antimuscarinice uşoare până la moderate, precum xerostomie, dispepsie şi uscăciune oculară.

Tabelul de mai jos prezintă datele obţinute din studii clinice cu tolterodină şi cele obţinute după punerea pe piaţă. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost xerostomia care a apărut la 35% dintre pacienţii trataţi cu tolterodină comprimate şi la 10% dintre cei pacienţii la care s-a administrat placebo. Cefaleea a fost, de asemenea, raportată foarte frecvent şi a apărut la 10,1% dintre pacienţii trataţi cu tolterodină comprimate şi la 7,4% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Cu

Foarte Mai puţin frecvente

MedDRA pe Frecvente frecvenţă frecvente aparate, sisteme necunoscută şi organe

Infecţii şi Bronşită infestări

Tulburări ale Hipersensibilitate

Reacţii sistemului nespecificată în altă anafilactoide imunitar parte Confuzie,

Tulburări psihice Nervozitate halucinaţii, dezorientare

Cefalee Ameţeli,

Tulburări ale somnolenţă, Afectarea memoriei sistemului nervos parestezii Uscăciune oculară, tulburări de vedere

Tulburări oculare incluzând tulburări de acomodare

Tulburări acustice

Vertij şi vestibulare Tahicardie,

Tulburări

Palpitaţii insuficienţă cardiacă, cardiace aritmie

Tulburări Eritem facial vasculare tranzitor

Xerostomie Dispepsie, constipaţie, durere

Tulburări Reflux abdominală, gastrointestinale gastroesofagian flatulenţă, vărsături, diaree

Afecţiuni cutanate şi ale

Xerodermie Angioedem ţesutului subcutanat

Tulburări renale

Disurie, retenţie şi ale căilor urinară urinare

Tulburări

Fatigabilitate, generale şi la durere toracică, nivelul locului de edeme periferice administrare

Investigaţii

Creştere ponderală diagnostice

Au fost raportate cazuri de agravare a simptomelor de demenţă (de exemplu confuzie, dezorientare, halucinaţii) după iniţierea tratamentului cu tolteronidă la pacienţii care utilizează inhibitori de colinesterază pentru tratamentul demenţei.

În două studii pediatrice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de peste 12 săptămâni, în care au fost incluşi în total 710 pacienţi copii şi adolescenţi, proporţia pacienţilor cu infecţii ale tractului urinar, diaree şi tulnurări de comportament a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu tolterodină comparative cu cei la care s-a administrat placebo (infecţia tractului urinar:

tolterodină 6,8%, placebo 3,6%; diaree: tolterodină 3,3%, placebo 0,9%; tulburări de comportament:

tolterodină 1,6%, placebo 0,4%). (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Cea mai mare doză unică de hidrogenotartrat de tolterodină administrată la voluntari a fost de 12,8 mg.

Cele mai severe evenimente adverse observate au fost tulburările de acomodare şi dificultăţile la urinare.

În caz de supradozaj cu tolterodină se efectuează lavaj gastric şi se administrează cărbune activat.

Tratamentul simptomelor include următoarele:

- Efecte anticolinergice centrale severe (de exemplu halucinaţii, excitaţie severă): se tratează cu fizostigmină.

- Convulsii şi excitaţie pronunţată: se tratează cu benzodiazepine.

- Insuficienţă respiratorie: se tratează prin ventilaţie asistată

- Tahicardie: se tratează cu beta-blocante

- Retenţie urinară: se tratează prin sondaj vezical

- Midriază: se tratează cu picături oftalmice cu pilocarpină şi/sau mutarea pacientului într-o cameră întunecoasă.

La o doză zilnică de 8 mg tolterodină cu eliberare imediată (dublul dozei zilnice recomandate din forma cu eliberare imediată şi triplul expunerii maxime la forma farmaceutică de capsule cu eliberare prelungită) administrată timp de 4 zile s-a observat prelungirea intervalului QT. În caz de supradozaj la tolterodină, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere pentru abordarea terapeutică a prelungirii intervalului QT.

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate urologice (incl. antispastice);

Codul ATC: G04BD07.

In vivo, tolterodina este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici cu selectivitate mai mare pentru vezica urinară decât pentru receptorii de la nivelul glandelor salivare. Unul dintre metaboliţii tolterodinei (derivatul 5-hidroximetil) prezintă un profil farmacologic similar cu cel al compusului nemodificate. La metabolizatorii extensivi acest metabolit contribuie semnificativ la efectul terapeutic (vezi pct. 5.2).

Este de aşteptat ca efectul tratamentului să apară în decurs de 4 săptămâni.

Efectul tratamentului cu tolterodină 2 mg de două ori pe zi, comparative cu placebo, după 4, respectiv 12 săptămâni (date cumulate). Modificarea absolută şi modificarea procentuală, faţă de valorile iniţiale.

Parametri Studiu cu durata de 4 săptămâni Studiu cu durata de 12 săptămâni

Semnificaţia

Tolterodină Semnificaţia Tolterodină statistică 2 mg de Placebo statistică faţă 2 mg de Placebo faţă de 2 ori pe zi de placebo 2 ori pe zi placebo

Numărul de -1,6 - 0,9 -2,2 -1,4 micţiuni în (-14%) (-8%) * (-20%) (-12%) ** 24 ore Nr=392 Nr=189 Nr=354 Nr=176

Numărul de episoade de - 1,3 -1,0 -1,6 -1,1 incontinenţă (-38%) (-26%) Nespecificat (-47%) (-32%) * urinară în Nr=288 Nr=151 Nr=299 Nr=145 24 ore

Volumul +25 +12 +35 +10 mediu pe (+17%) (+8%) *** (+22%) (+6%) *** 1 micţiune

Nr=385 Nr=185 Nr=354 Nr=176 (ml)

Numărul de 16% 7% ** 19% 15% Nesemnificat pacienţi Nr=394 Nr=190 Nr=356 Nr=177 iv fără/cu tulburări minime legate de vezica urinară apărute după tratament (%)

* = p  0,05; ** = p  0,01; *** = p  0,001

Efectul clinic al tolterodinei a fost studiat la pacienţi evaluaţi din punct de vedere urodinamic la iniţierea tratamentului şi, în funcţie de rezultatele hemodinamice, pacineţii au fost repartizaţi în grupul urodinamic pozitiv (urgenţă motorie) sau urodinamic negativ (urgenţă senzorială). În cadrul fiecărui grup, pacienţii au fost repartizaţi randomizat să li se administreze fie tolterodina, fie placebo. Studiul nu a putut furniza dovezi convingătoare privind faptul că tolterodina are efecte superioare placebo la pacienţii cu urgenţă senzorială.

Efectele clinice ale tolteronidei asupra intervalului QT au fost studiate pe trasee ECG obţinute de la mai mult de 600 pacienţi trataţi, incluzând vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare preexistente. Modificările intervalului QT nu au diferit în mod semnificativ între grupul placebo şi grupul de tratament.

Efectul tolteronidei asupra prelungirii intervalului QT a fost investigat într-ul alt studio la 48 voluntari sănătoşi de sex feminine şi masculine cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani. Subiecţilor li s-au administrat 2 mg şi 4 mg tolteronidă, de două ori pe zi, formulare cu eliberare imediată. Rezultatele (corectat prin metoda Fridericia) la concentraţia plasmatică maximă (la 1 oră de la administrare) de tolteronidă au evidenţiat creşteri ale intervalului QT în medie cu 5,0 şi 11,8 msec pentru doze de tolteronidă de 2 mg de două ori pe zi şi 4 mg de două ori pe zi, şi de 19,3 msec pentru moxifloxacină (400 mg) care a fost utilizată ca şi comparator intern activ. Un model farmacocinetic/farmacodinamic a estimat faptul că creşterile intervalului QT la persoanele cu metabolizare redusă (cu deficit al activităţii CYP2D6) trataţi cu tolterodină în doză de 2 mg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele observate la metabolizatorii extensive la care s-au administrat doze de 4 mg de două ori pe zi. Pentru ambele doze de tolteronidă, niciun subiect, indiferent de profilul metabolic, nu a depăşit durata de 500 msec pentru intervalul QTcF absolut sau 60 msec pentru modificarea faţă de valorea iniţială, care sunt considerate praguri de îngrijorare deosebită. Doza de 4 mg de două ori pe zi corespunde unei expuneri maxime (Cmax) de trei ori mai mare decât cea rezultată în urma administrării celei mai mari doze terapeutice de tolterodină comprimate.

Nu a fost demonstrată eficacitatea la copii şi adolescenţi. Au fost efectuate două studii pediatrice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni, în care s-a utilizat tolterodină sub formă de capsule cu eliberare prelungită. Au fost incluşi în studiaţi 710 pacienţi copii (486 trataţi cu tolterodină şi 224 pacienţi la care s-a administrat placebo) cu vârsta cuprinsă între 5 şi 10 ani, cu urinări frecvente şi incontinenţă urinară cu senzaţie de micţiune imperioasă. În niciunul dintre studii nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial al numărului total de episoade de incontinenţă/săptămână (vezi pct. 4.8).

Proprietăţi farmacocinetice specifice pentru această formă farmaceutică

Tolterodina se absoarbe rapid. Atât tolterodina, cât şi metabolitul său 5-hidroximetil, ating concentraţiile plasmatice maxime la 1-3 ore după administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al tolterodinei administrată sub formă de comprimate este de 2-3 ore la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă, şi de aproximativ 10 ore la cei cu activitate enzimatică redusă (cu deficit de

CYP2D6). Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 2 zile după administrarea comprimatelor.

Alimentele nu influenţează expunerea la tolterodina liberă şi la metabolitul său activ 5-hidroximetil la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă, deşi concentraţiile de tolterodină cresc atunci când medicamentul este administrat cu alimente. Nu este de aşteptat apariţia unor modificări semnificative din punct de vedere clinic în cazul persoanelor cu cu activitate enzimatică redusă.

După administrare orală, tolterodina este catalizată de către izoenzima CYP2D6 în timpul metabolizării de prim pasaj hepatic, rezultând derivatul 5-hidroximetil, un metabolit important, echipotent din punct de vedere farmacologic.

Biodisponibilitatea absolută a tolterodinei este de 17% la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă (majoritatea pacienţilor), respectiv 65% la persoanele cu activitate enzimatică redusă (cu deficit de CYP2D6).

Tolterodina şi metabolitul său 5-hidroximetil se leagă în principal de orosomucoid. Fracţiunile nelegate însumnează 3,7%, respectiv 36%. Volumul de distribuţie al tolterodinei este de 113 litri.

După administrare orală, tolterodina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Calea metabolică principală este mediată de către izoenzima CYP2D6 şi rezultă metabolitul 5-hidroximetil.

Metabolizarea ulterioară duce la formarea de metaboliţi 5-acid carboxilici şi metaboliţi N-dezalchilaţi ai acidului 5-carboxilic, care reprezintă 51%, respectiv 29% din metaboliţii eliminaţi în urină. Un subgrup din populaţie (aproximativ 7%) este lipsită de activitate CYP2D6. Dezalchilarea cu ajutorul izoenzimei CYP3A4 la tolterodină N-dezalchilată, care nu participă la efectul clinic, reprezintă calea de metabolizare în cazul acestor persoane (cu cu activitate enzimatică redusă). Restul populaţiei reprezintă metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. Clearance-ul sistemic al tolterodinei la cei cu cu activitate enzimatică extensivă este de aproximativ 30 l/oră. La persoanele cu cu activitate enzimatică redusă, clearance-ul redus determină creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de tolterodină (de aproximativ 7 ori) şi se observă concentraţii neglijabile ale metabolitului 5-hidroximetil.

Metabolitul 5-hidroximetil este activ din punct de vedere farmacologic şi este echipotent cu tolterodina. Din cauza diferenţelor dintre tolterodină şi metabolitul 5-hidroximetil în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice, în cazul aceluiaşi regim de doze, expunerea (ASC) la tolterodina nelegată la persoanele cu cu activitate enzimatică redusă este similară cu expunerea combinată la tolterodină nelegată şi metabolitul 5-hidroximetil de la pacienţii cu activitate a CYP2D6. Siguranţa, tolerabilitatea şi răspunsul clinic sunt similare, indiferent de fenotip.

Eliminarea radioactivităţii după administrarea de tolterodină marcată cu [14C] este de aproximativ 77% în urină şi 17% în materiile fecale. Mai puţin de 1% dintr-o doză este recuperată sub formă de substanţă nemodificată şi aproximativ 4% este eliminată sub formă de metabolit 5-hidroximetil.

Metabolitul carboxilat reprezintă 51%, iar metabolitul dezalchilat reprezintă 29% din cantitatea de medicament recuperată în urină.

Pentru dozele cuprinse în intervalul terapeutic, farmacocinetica este liniară.

La pacienţii cu ciroză hepatică s-a observat o expunere de 2 ori mai mare la tolterodina nelegată şi metabolitul 5-hidroximetil (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Expunerea medie la tolterodina nelegată şi metabolitul său 5-hidroximetil este de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul inulinei RFG ≤ 30 ml/min). La aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice ale altor metaboliţi au fost marcat crescute (de până la de 12 ori). Relevanţa clinică a expunerii crescute la aceşti metaboliţi este necunoscută. Nu există date privind insuficienţa renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Expunerea la componenta activă per mg doză este similară la adulţi şi adolescenţi. Expunerea medie la componenta activă pe mg doză este de aproximativ două ori mai mare la copii cu vârsta cuprinsă între 5-10 ani comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

În cadrul studiilor de farmacologie privind evaluarea toxicităţii, genotoxicităţii, carcinogenităţii şi siguranţei, nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic, cu excepţia celor legate de efectul farmacologic al medicamentului.

Au fost efectuate studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi iepuri.

Tolterodina nu a prezentat niciun efect asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şoareci. La concentraţii plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 7 ori mai mari decât cele observate la pacienţii trataţi, tolterodina a provocat embrioletalitate şi malformaţii.

La iepuri nu s-au observat malformaţii, însă studiile au fost efectuate utilizând expuneri plasmatice (Cmax sau ASC) de 20 ori sau de 3 ori mai mari decât cele care erau aşteptate la pacienţii trataţi.

Tolterodina, ca şi metaboliţii săi activi la om, prelungeşte durata potenţialului de acţiune (repolarizare 90%) la nivelul fibrelor Purkinje la câini (la concentraţii de 14-75 ori mai mari decât cele terapeutice) şi blochează fluxul de K+ la nivelul canalelor genelor hERG umane clonate (la concentraţii de 0,5 - 26,1 ori cele terapeutice). La câini, prelungirea intervalului QT a fost observată după aplicarea tolterodinei şi a metaboliţilor săi de la om (la concentraţii de 3,1-61,0 ori mai mari decât cele terapeutice). Relevanţa clinică a acestor date este necunoscută (vezi pct. 5.1).

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearilfumarat de sodiu

UROFLOW 1

Hipromeloză 2910/5

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Talc

UROFLOW 2

Hipromeloză 2910/5

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister transparent din PVC-PVdC/Aluminiu

Mărimi de ambalaj: 28, 56 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

3858/2011/01-02 3859/2011/01-02

Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2011

Octombrie 2023