TWYNSTA 80mg / 5mg comprimate prospect medicament

Twynsta 80 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Fiecare comprimat conține sorbitol (E420) 337,28 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate de formă ovală, cu două straturi, albastru și alb, cu lungimea de aproximativ 16 mm, marcate cu A3 și cu sigla companiei pe stratul alb.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți:

Terapie în asociere

Administrarea Twynsta 80 mg/5 mg este indicată la pacienții adulți a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/5 mg.

Terapie de substituție

La pacienții adulți care sunt tratați cu telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate se poate administra Twynsta comprimate care conține în compoziție aceleași doze.

Doza recomandată din acest medicament este de un comprimat pe zi.

Doza maximă recomandată este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipină 10 mg pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lungă durată.

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece poate fi crescută biodisponibilitatea acesteia, la unii pacienți având ca efect intensificarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).

Terapie în asociere

Twynsta 80 mg/5 mg poate fi administrată la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/5 mg.

Pentru fiecare pacient în parte, înainte de a se lua în considerare schimbarea cu combinația în doză fixă se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare dintre substanțele componente (adică amlodipină și telmisartan). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinația în doză fixă.

Pacienților cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg și care au manifestat orice tip de reacții adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta 40 mg/5 mg administrat o dată pe zi, reducând doza de amlodipină fără scăderea răspunsului antihipertensiv așteptat.

Terapie de substituție

Pacienților cărora li se administrează telmisartan și amlodipină sub formă de comprimate separate li se poate administra Twynsta, comprimate care conțin aceste substanțe active în aceleași doze într-un singur comprimat, care se administrează o dată pe zi.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La pacienții foarte vârstnici sunt disponibile puține date.

La vârstnici sunt recomandate schemele normale de dozaj ale amlodipinei, însă creșterea dozei trebuie să se realizeze cu atenție (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală severă sau care efectuează ședințe de hemodializă, experiența disponibilă este limitată. Se recomandă prudență la administrarea telmisartan/amlodipină acestui tip de pacienți deoarece amlodipina nu este dializabilă, iar telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil (vezi și pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Twynsta este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Telmisartan/amlodipină trebuie administrat cu prudență pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Pentru telmisartan doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea administrării de telmisartan/amlodipină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Twynsta poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Twynsta cu o cantitate suficientă de lichid.

Twynsta trebuie păstrat în blisterul sigilat, din cauza proprietăților higroscopice ale comprimatelor.

Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

* Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Trimestrele doi și trei de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6)

* Afecțiuni biliare obstructive și insuficiență hepatică severă

* Șoc (incluzând șoc cardiogen)

* Obstrucție a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare)

* Insuficiență cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

Administrarea concomitentă a telmisartan/amlodipină cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină.

Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Telmisartanul este eliminat în principal în bilă. Se așteaptă ca la pacienții cu afecțiuni biliare obstructive sau insuficiență hepatică clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

Timpul de înjumătățire plasmatică al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu disfuncție hepatică; nu au fost stabilite recomandări de doze. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat cu valorile cele mai scăzute din intervalul de dozare și necesită atenție, atât la instituirea tratamentului, cât și la creșterea dozei.

Telmisartan/amlodipină trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcțional, tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Insuficiență renală și transplant renal

Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și creatininei serice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Nu există experiență în ceea ce privește administrarea telmisartan/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent.

Amlodipina nu este dializabilă, iar telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Pacienți cu depleție volemică și/sau de sodiu

La pacienții cu hipovolemie și/sau depleție de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restricției de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situații trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartan. Dacă în cazul administrării telmisartan/amlodipină apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze intravenos perfuzie cu soluție salină izotonă. Tratamentul poate fi continuat de îndată ce tensiunea arterială a fost stabilizată.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte situații care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauție specială la pacienții diagnosticați cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut

Nu există date care să susțină administrarea telmisartan/amlodipină în cazul anginei pectorale instabile și în timpul sau în decurs de o lună de la producerea unui infarct miocardic.

Pacienți cu insuficiență cardiacă

Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat cu amlodipină la pacienți cu insuficiență cardiacă severă (clasa NYHA III și IV), incidența raportată a edemului pulmonar a fost mai crescută în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 5.1). Prin urmare, pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie să fie tratați cu precauție.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie să fie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece acestea pot determina creșterea riscului de evenimente cardiovasculare viitoare și de mortalitate.

Pacienți cu diabet zaharat tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice

La această grupă de pacienți, în cursul tratamentului cu telmisartan poate să apară hipoglicemie. De aceea, la acești pacienți trebuie avută în vedere monitorizarea corespunzătoare a concentrației de glucoză din sânge; atunci când este cazul, poate fi necesară o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu diabet zaharat, la pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente care pot crește concentrația plasmatică a potasiului și/sau la pacienții cu evenimente recurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

- Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (> 70 de ani)

- Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron și/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenții de sare care conțin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) și trimetoprim.

- Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, agravare a disfuncției renale, agravare bruscă a statusului renal (de exemplu boli infecțioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rabdomioliză, traumă extinsă).

La acești pacienți trebuie monitorizată strict concentrația plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Creșterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu atenție la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Acest medicament conține 337,28 mg sorbitol per fiecare comprimat.

Sorbitolul este o sursă de fructoză. Twynsta nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Boală cardiacă ischemică

Ca și în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

În studiile clinice nu au fost observate interacțiuni între cele două substanțe active ale acestei combinații în doză fixă.

Interacțiuni legate de combinație

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu alte medicamente.

În cazul administrării concomitente trebuie luate în considerare

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipină poate fi sporit de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale

Pe baza proprietăților farmacologice se așteaptă ca următoarele medicamente să potențeze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzând acest medicament, de exemplu baclofen, amifostină, medicamente neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcoolul etilic.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Interacțiuni legate de telmisartan

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu

Blocanți ai receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de medicamentele diuretice.

Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele cu potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot produce o creștere semnificativă a concentrației plasmatice a potasiului. În cazul în care administrarea concomitentă este recomandată ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență și trebuie monitorizată frecvent concentrația plasmatică a potasiului.

În cazul administrării concomitente de litiu și inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca și în cazul utilizării concomitente cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II (incluzând telmisartan), s-au raportat creșteri reversible ale concentrațiilor plasmatice de litiu și ale toxicității acestuia. Dacă această administrare concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrației plasmatice a litiului.

Alte medicamente antihipertensive care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (adică acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al blocanților receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcție renală compromisă (de exemplu pacienți deshidratați sau pacienți vârstnici cu funcția renală compromisă), administrarea concomitentă de blocanți ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentară a funcției renale, incluzând posibilă insuficiență renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, este necesară precauție în cazul utilizării concomitente, în special la vârstnici. După inițierea terapiei concomitente și în continuare periodic, pacienții trebuie hidratați corespunzător și se va lua în considerare monitorizarea funcției renale.

Ramipril

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a dus la creșterea de până la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 și Cmax ale ramiprilului și ramiprilatului. Relevanța clinică a acestei observații este necunoscută.

Administrare concomitentă care trebuie avută în vedere

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, a fost observată creșterea valorii mediane a concentrației plasmatice maxime a digoxinei (49%) și a concentrației minime (20%). La inițierea, modificarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentrațiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menține concentrațiile plasmatice în limita terapeutică.

Interacțiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă care necesită prudență

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creștere semnificativă a expunerii la amlodipină, ducând la un risc crescut de hipotensiune arterială. Translația clinică a acestor variații FC poate fi mai pronunțată la vârstnici. Astfel, este posibil să fie necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozei.

Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în cazul administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Prin urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și trebuie avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, Hypericum perforatum).

Dantrolen (perfuzabil)

La animale, fibrilația ventriculară letală și colapsul cardiovascular sunt observate în asociere cu hiperkaliemia după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă ca administrarea concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne.

Grepfrut și suc de grepfrut

Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate crește la anumiți pacienți și acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.

Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri ale concentrațiilor plasmatice minime variabile (medie 0%-40%) de ciclosporină. Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, iar reducerile dozelor de ciclosporină se vor face în funcție de necesități.

Inhibitorii factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR)

Inhibitorii mTOR, ca sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitori ai mTOR.

Administrarea concomitentă a mai multor doze de 10 mg de amlodipină cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere a expunerii la simvastatină cu până la 77% prin comparație cu simvastatina administrată în monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatină la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

Datele provenite din utilizarea telmisartan/amlodipină la femeile gravide sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipină cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale.

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Studiile efectuate cu telmisartan la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente.

Cu excepția cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi și trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcției renale, oligohidramnios, întârzierea procesului de osificare a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la blocanți ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcției renale și a craniului.

Nou-născuții ale căror mame au utilizat blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie ținuți sub atentă observație din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Siguranța amlodipinei nu a fost stabilită în sarcină la om.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarilor.

Deoarece nu sunt disponibile informații în legătură cu utilizarea telmisartan în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină și sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinația de doze fixe sau cu componentele individuale.

Nu au fost efectuate studii separate privind toxicitatea asupra funcției de reproducere cu combinația de telmisartan și amlodipină.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilității masculine și feminine.

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente pentru evidențierea posibilelor efecte ale amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu la șobolan au fost observate reacții adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3).

Twynsta are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie reținut faptul că, ocazional, poate apărea sincopă, somnolență, amețeli sau vertij în timpul administrării unui tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.8). Dacă pacienții manifestă aceste reacții adverse, ei trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Cele mai frecvente reacții adverse includ amețelile și edemul periferic. Rar (la mai puțin de 1 caz din 1000 pacienți) pot apărea sincope grave.

Reacțiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipină) pot fi de asemenea posibile reacții adverse la Twynsta, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în timpul perioadei de după punerea pe piață.

Siguranța și tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice controlate în care au fost înrolați peste 3500 pacienți, dintre care peste 2500 au fost tratați cu telmisartan în combinație cu amlodipină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea pe Twynsta Telmisartan Amlodipină aparate, sisteme și organe

Mai puțin frecvente infecție la nivelul căilor respiratorii superioare, incluzând faringită și sinuzită, infecție de tract urinar, incluzând cistită

Rare cistită sepsis, inclusiv cu final letal1

Mai puțin frecvente anemie

Rare trombocitopenie, eozinofilie

Foarte rare leucocitopenie, trombocitopenie

Rare hipersensibilitate, reacție anafilactică

Foarte rare hipersensibilitate

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente hiperkaliemie

Rare hipoglicemie (la pacienții cu diabet zaharat), hiponatremie

Foarte rare hiperglicemie

Mai puțin frecvente modificări ale dispoziției

Rare depresie, confuzie anxietate, insomnie

Frecvente amețeli

Mai puțin frecvente somnolență, migrenă, cefalee, parestezie

Rare sincopă, neuropatie periferică, hipoestezie, disgeuzie, tremor

Foarte rare sindrom extrapiramidal, hipertonie

Frecvente tulburări de vedere (incluzând diplopie)

Mai puțin frecvente scăderea acuității vizuale

Rare tulburări de vedere

Mai puțin frecvente vertij tinitus

Mai puțin frecvente bradicardie, palpitații

Rare tahicardie

Foarte rare infarct miocardic, aritmie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială

Mai puțin frecvente hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, eritem facial tranzitoriu

Foarte rare vasculită

Mai puțin frecvente tuse dispnee dispnee, rinită

Foarte rare boală pulmonară interstițială3

Frecvente modificarea obiceiurilor legate de tranzitul intestinal (incluzând diaree și constipație)

Mai puțin frecvente durere abdominală, flatulență diaree, greață

Rare vărsături, disconfort gastric hipertrofie gingivală, dispepsie, xerostomie

Foarte rare pancreatită, gastrită

Rare valori anormale ale testelor funcției hepatice, tulburări hepatice2

Foarte rare hepatită, icter, creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (cel mai frecvent în concordanță cu colestaza)

Mai puțin frecvente prurit hiperhidroză alopecie, purpură, depigmentări ale pielii, hiperhidroză

Rare eczemă, eritem, angioedem (inclusiv cu erupție cutanată evoluție letală), tranzitorie erupție cutanată provocată de medicament, erupție cutanată toxică, urticarie

Foarte rare angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-

Johnson, fotosensibilitate

Cu frecvență necroliză epidermică necunoscută toxică

Frecvente umflarea gleznelor

Mai puțin frecvente artralgie, spasme musculare (crampe la nivelul membrelor inferioare), mialgie

Rare durere de spate, durere la nivelul durere la nivelul tendoanelor (simptome extremităților (durere la asemănătoare nivelul membrelor tendinitei) inferioare)

Mai puțin frecvente insuficiență renală, tulburări de micțiune, inclusiv insuficiență polakiurie renală acută

Rare nicturie

Mai puțin frecvente disfuncție erectilă ginecomastie

Frecvente edem periferic

Mai puțin frecvente astenie, durere durere în piept, oboseală, edem

Rare stare de rău afecțiune asemănătoare gripei

Mai puțin frecvente creșterea valorilor serice creșterea creatininei creștere în greutate, ale enzimelor hepatice serice scădere în greutate

Rare creșterea concentrației creșterea valorilor serice de acid uric concentrației creatin-fosfokinazei sanguine, scăderea concentrației de hemoglobină 1: evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut în prezent. 2: cele mai frecvente cazuri de funcție hepatică anormală/tulburări hepatice din experiența după punerea pe piață cu telmisartan au apărut la pacienți japonezi. Aceștia sunt mai predispuși la manifestarea acestor reacții adverse. 3: cazuri de boală pulmonară interstițială (predominant pneumonie interstițială și pneumonie eozinofilică) au fost raportate din experiența după punerea pe piață cu telmisartan.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Semnele și simptomele de supradozaj se așteaptă să fie în linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan se așteaptă a fi hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeli, creșteri ale concentrației creatininei serice și insuficiență renală acută.

Supradozajul cu amlodipină poate produce vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă.

Au mai fost raportate hipotensiune arterială sistemică semnificativă și probabil prelungită care poate evolua până la șoc inclusiv cu final letal.

Edemul pulmonar necardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină care se poate manifesta cu debut întârziat (la 24-48 ore după ingerare) și necesită susținere prin ventilație mecanică. Măsurile precoce de resuscitare (inclusiv supraîncărcarea lichidiană) pentru menținerea perfuziei și a debitului cardiac pot constitui factori de precipitare.

Pacienții trebuie să fie monitorizați strict, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare și de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric. Poate fi utilă administrarea cărbunelui activat în tratamentul supradozajului, atât cu telmisartan, cât și cu amlodipină.

Concentrațiile plasmatice ale electroliților și creatininei trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în clinostatism cu membrele inferioare ridicate și se vor administra rapid soluții saline izotone și soluții hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale.

Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate da rezultate în unele cazuri. La voluntari sănătoși s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui într-un interval maxim de 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg reduce rata de absorbție a amlodipinei. Amlodipina nu este dializabilă, iar telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale receptorilor angiotensinei II (BRA) și blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB04.

Twynsta conține două substanțe active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control al tensiunii arteriale complementare la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: un blocant al receptorilor angiotensinei II, telmisartanul, și un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, amlodipina.

Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare substanță activă în parte.

Administrat o dată pe zi, Twynsta determină scăderi eficace și stabile ale tensiunii arteriale în cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore.

Telmisartanul este un blocant specific al receptorilor angiotensinei II (tip AT1), activ după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor subtipul AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II.

Telmisartanul nu are activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alți receptori, incluzând receptorii AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Nu este cunoscut rolul funcțional al acestor receptori și nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentrație plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentrația plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de așteptat potențarea reacțiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menține peste 24 ore și este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului și se menține pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare și include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, așa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulatoriu.

Aceasta se confirmă prin raporturile dintre concentrațiile plasmatice minime și maxime care se mențin constant peste 80% pentru doze de 40 și 80 mg telmisartan în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă de a crea o relație între doza administrată și timpul de revenire la valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice. În legătură cu aceasta, datele care privesc tensiunea arterială diastolică sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât tensiunea arterială sistolică, cât și pe cea diastolică, fără a influența frecvența pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic al medicamentului la acțiunea hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparținând altor clase de antihipertensive (așa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile de dinainte de tratament, fără evidențierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidența manifestărilor de tuse seacă a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, așa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului cardiac și musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul activității antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, ducând la reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidențiază faptul că amlodipina se leagă la nivelul ambelor situri de legare, dihidropiridinice și non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectivă, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din pereții vaselor de sânge comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.

La pacienții hipertensivi, administrarea în doză unică zilnică determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât și în ortostatism, pe parcursul întregului interval de 24 de ore.

Datorită mecanismului lent de acțiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariția hipotensiunii arteriale acute.

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, administrarea amlodipinei în doză terapeutică a dus la o scădere a rezistenței vasculare la nivel renal și la o creștere a ratei filtrării glomerulare și a fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracțiilor filtrate sau proteinurie.

Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacție adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și administrarea sa este recomandată la pacienți cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Administrare la pacienții cu insuficiență cardiacă

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate, bazate pe exercițiu fizic, care au inclus pacienți diagnosticați cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au evidențiat faptul că amlodipina nu a dus la deteriorarea stării clinice, așa cum a fost evaluată prin testul de toleranță la efortul fizic, fracția de ejecție a ventriculului stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu controlat cu placebo (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienți cu insuficiență cardiacă clasele III-IV NYHA, cărora li s-au administrat digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA, a evidențiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau în ceea ce privește criteriul care asociază mortalitatea și morbiditatea legate de insuficiența cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienților cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidențieze prezența afecțiunilor ischemice, tratați cu inhibitori ai

ECA, digitalice și diuretice în doze stabile, amlodipina nu a avut efect asupra mortalității cardiovasculare totale. La acest grup de pacienți, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare.

Telmisartan/Amlodipină

Într-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 săptămâni, la care au participat 1461 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă (tensiunea arterială diastolică medie în poziție așezat situată în principal la valori de ≥95 și ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinație de doze, a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.

În cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidențiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate între -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) și -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).

Reducerea tensiunii arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsă la 71,6%, 74,8%, 82,1%, respectiv 85,3% dintre pacienți. Valorile sunt raportate la nivelurile inițiale și la nivel de țară.

Maximul de efect antihipertensiv a fost atins în decurs de 2 săptămâni după inițierea tratamentului.

În cadrul unui subgrup de 1050 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (TAD ≥100 mmHg) 32,7-51,8% au răspuns satisfăcător la monoterapia cu telmisartan sau amlodipină.

Modificările valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate în cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipină 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg cu 80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decât cele observate la administrarea de amlodipină 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) și asociate cu frecvențe de apariție ale edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5% cu 80 mg/5 mg; 17,6% cu amlodipină 10 mg).

Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale (ABPM), efectuată la un subgrup de 562 pacienți, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe parcursul întregii perioade de administrare a dozelor de 24 de ore.

În următorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (5 mg sau 10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi, din punct de vedere statistic, semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-13,6/-9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg cu 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg cu amlodipină 5 mg și -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipină 10 mg) și s-au obținut rate superioare de control al tensiunii arteriale diastolice comparativ cu dozele respective administrate în monoterapie (56,7% cu 40 mg/5 mg, 63,8% cu 80 mg/5 mg comparativ cu 42% cu amlodipină 5 mg și 56,7% cu amlodipină 10 mg). Incidența de apariție a edemelor a fost semnificativ mai scăzută în cazul administrării combinațiilor de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipină 10 mg (4,4% comparativ cu 24,9%, respectiv).

Într-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă, care nu a fost controlată adecvat cu amlodipină 10 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipină în monoterapie (10 mg). După 8 săptămâni de tratament, fiecare dintre cele 2 combinații de doze s-a dovedit a fi, din punct de vedere statistic, semnificativ superioară ambelor doze de amlodipină administrată în monoterapie, în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice (-11,1/-9,2 mmHg cu 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg cu 80 mg/10 mg comparativ cu -7,4/-6,5 mmHg cu amlodipină 10 mg), cu incidențe de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mai ridicate decât în cazul monoterapiei (63,7% cu 40 mg/10 mg, 66,5% cu 80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipină 10 mg).

În două studii deschise, de urmărire pe termen lung, efectuate în decursul altor 6 luni, a fost evidențiat faptul că efectul Twynsta a fost menținut pe toată perioada de studiu. Mai mult, unor pacienți a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg le-a fost redusă suplimentar tensiunea arterială după creșterea dozei de Twynsta la 80 mg/10 mg.

În studiile clinice, incidența totală a apariției reacțiilor adverse la Twynsta a fost scăzută, numai 12,7% dintre pacienții tratați prezentând reacții adverse. Cele mai frecvente reacții adverse au fost edemul periferic și amețelile, vezi și pct. 4.8. Reacțiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate în profilurile de siguranță ale componentelor telmisartan și amlodipină. Nu au fost observate reacții adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de apariția edemelor (edemul periferic, edemul generalizat și edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacienții cărora li s-a administrat Twynsta comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat amlodipină 10 mg. În cadrul studiului factorial, incidența de apariție a edemelor a fost de 1,3% în cazul Twynsta 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg, 8,8 % în cazul Twynsta 40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg și 18,4% în cazul amlodipinei 10 mg. În cazul pacienților a căror tensiune arterială nu a fost controlată cu amlodipină 5 mg, frecvența de apariție a edemelor a fost de 4,4% pentru combinațiile de doze de 40 mg/5 mg și 80 mg/5 mg și de 24,9% pentru amlodipină 10 mg.

Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost condiționat de vârstă sau sex și a fost similar atât la pacienții cu diabet zaharat, cât și la cei fără diabet zaharat.

Twynsta nu a fost studiat decât în cadrul grupelor de pacienți hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat în cadrul unui studiu mare, în care au fost înrolați 25620 de pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiată la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă, angină pectorală vasospastică și boală coronariană documentată angiografic.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica combinației în doză fixă

Gradul și intensitatea absorbției Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului și amlodipinei, atunci când sunt administrate sub formă de comprimate separate.

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%. Atunci când telmisartanul este administrat cu alimente, reducerea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) variază de la aproximativ 6% pentru un comprimat de 40 mg la aproximativ 19% la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente.

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând valori maxime ale concentrațiilor plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influențată de ingestia de alimente.

Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99,5%), în principal de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distribuție (Vds) este de aproximativ 500 l.

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că, la pacienții hipertensivi, aproximativ 97,5% din amlodipina aflată în circulație este legată de proteinele plasmatice.

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidențiată activitate farmacologică pentru componenta conjugată.

Amlodipina este metabolizată extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului până la metaboliți inactivi.

Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetică biexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare >20 de ore. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) și, într-o măsură mai mică, valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) cresc disproporțional cu doza. Nu a fost evidențiată o acumulare relevantă din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat în dozele recomandate. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără a avea o influență relevantă asupra eficacității.

După administrare orală (și administrare intravenoasă) telmisartanul a fost eliminat aproape exclusiv în materiile fecale, cea mai mare parte din doza administrată sub formă nemodificată. Cantitatea cumulată la excreția pe cale urinară reprezintă <1% din doza administrată. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/min).

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore, în cazul administrării unei doze unice zilnice. Starea de echilibru a concentrațiilor plasmatice a fost atinsă după administrarea continuă timp de 7-8 zile. Zece procente din amlodipina nemetabolizată și 60% din metaboliții amlodipinei sunt excretate prin urină.

Nu este de așteptat ca mica reducere a ASC a telmisartanului să determine o scădere a eficacității terapeutice. Nu există o relație liniară între doze și concentrațiile plasmatice. Cmax și într-o măsură mai mică ASC cresc disproporțional în cazul administrării dozelor mai mari de 40 mg.

Amlodipina prezintă farmacocinetică liniară.

Copii și adolescenți (vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la această grupă de pacienți.

Au fost observate diferențe ale concentrațiilor plasmatice ale telmisartanului, Cmax fiind de aproximativ 3 ori mai mare, iar ASC fiind de 2 ori mai mare la femei, comparativ cu bărbați.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la pacienții tineri sau vârstnici.

La pacienții vârstnici, intervalul de timp necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar cu cel observat la pacienții mai tineri. În cazul pacienților vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să descrească determinând creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică.

La pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice de telmisartan. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală care efectuau ședințe de dializă au fost observate concentrații plasmatice mai mici. Telmisartanul este legat în proporție mare de proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală.

Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală.

Studiile de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică au evidențiat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al telmisartanului nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creștere de aproximativ 40-60% a ASC.

Deoarece profilurile non-clinice de toxicitate ale telmisartanului și amlodipinei nu se suprapun, nu se așteaptă nicio exacerbare a toxicității pentru această combinație. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu toxicologic subcronic (cu durata de 13 săptămâni), efectuat la șobolani, în care au fost testate combinațiile de doze de telmisartan și amlodipină de 3,2/0,8, 10/2,5 și 40/10 mg/kg.

Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt raportate mai jos.

În cadrul studiilor de siguranță preclinice, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic au determinat reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșteri ale uremiei și creatininemiei), precum și creșterea concentrației plasmatice a potasiului la animalele normotensive. La câine, s-au observat dilatare și atrofie tubulară renală. De asemenea, la câini și șobolani au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcere sau inflamații). Aceste reacții adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice efectuate atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât și cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de soluții saline pe cale orală. La ambele specii au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect al clasei de inhibitori ai enzimelor de conversie a angiotensinei și ai altor blocanți ai receptorilor angiotensinei II, nu par a avea o semnificație clinică.

Nu a fost evidențiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentrații toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum sunt greutate corporală mai mică și deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidențiat efecte mutagene și activitate clastogenă relevantă, iar la șobolani și șoareci nu s-au evidențiat efecte carcinogene.

În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan și șoarece au fost observate naștere întârziată, travaliu prelungit și supraviețuire neonatală scăzută la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om în mg/kg.

După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg și zi (aproximativ de 8 ori* mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2), nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi timp de 64 de zile și la femele timp de 14 zile înainte de împerechere).

În alt studiu la șobolani, în care masculii au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile, la o doză comparabilă cu doza la om în mg/kg, au fost observate valori plasmatice scăzute ale hormonului de stimulare foliculară și ale testosteronului, precum și scăderea densității spermatozoizilor și a numărului de spermatide mature și de celule Sertoli.

Carcinogeneză, mutageneză

Șobolanii și șoarecii tratați cu amlodipină în alimentație timp de doi ani, la concentrații calculate astfel încât să asigure doze zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai mare (în cazul șoarecilor, similară, iar în cazul șobolanilor, de două* ori mai mare decât doza clinică maximă recomandată de 10 mg calculată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la șoarece, dar nu la șobolan.

Studiile de mutagenitate nu au indicat efecte asociate cu medicamentul nici la nivelul genelor, nici la nivelul cromozomilor.

*Pe baza unei greutăți a pacientului de 50 kg

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Albastru briliant FCF (E133)

Oxid negru de fier (E172)

Oxid galben de fier (E172)

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Meglumină

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Amidon pregelatinizat (obținut din amidon de porumb)

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Cutie cu blistere din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 14, 28, 56, 98 comprimate sau cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din aluminiu/aluminiu (PA-Al/PVC-Al) conținând 30 x 1, 90 x 1 comprimate sau ambalaje multiple conținând 360 (4 ambalaje de 90 x 1) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Telmisartanul trebuie păstrat în blisterul sigilat, din cauza proprietăților higroscopice ale comprimatelor.

Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/10/648/015 (14 comprimate)

EU/1/10/648/016 (28 comprimate)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/018 (56 comprimate)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 comprimate)

EU/1/10/648/020 (98 comprimate)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) comprimate)

Data primei autorizări: 07 octombrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 august 2015

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.