TWICOR 20mg / 10mg comprimate filmate prospect medicament

TWICOR 10 mg/10 mg comprimate filmate

TWICOR 20 mg/10 mg comprimate filmate

TWICOR 10 mg/10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg.

TWICOR 20 mg/10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

TWICOR 10 mg/10 mg comprimate filmate: Comprimat filmat cu formă rotundă și culoare roz, având un diametru de 10,1 mm și marcate cu “AL” pe una dintre fețe.

TWICOR 20 mg/10 mg comprimate filmate: Comprimat filmat cu formă rotundă și culoare roz, având un diametru de 10,7 mm și neted pe ambele fețe.

Hipercolesterolemie

TWICOR este indicat ca adjuvant la regimul alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei primare, în calitate de terapie de substituție la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu substanțele active indi-viduale administrate concomitent în doze similare cu cele utilizate în combinația în doză fixă, însă ca medicamente separate.

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant corespunzător și trebuie să continue acest regim pe parcursul tratamentului cu TWICOR.

TWICOR poate fi administrat în doze care variază de la 10/10 mg la 20/10 mg. Doza recomandată este un comprimat filmat cu concentrația stabilită pe zi, cu sau fără alimente.

TWICOR nu este adecvat pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efec-tuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu valorile țintă ale lipidemiei, cu scopul reco-mandat al terapiei și cu răspunsul clinic al pacientului. În cazurile în care este necesar, poate fi efectu-ată o ajustare a dozei după 4 săptămâni.

TWICOR 10 mg/10 mg nu este adecvat pentru tratamentul pacienților care necesită rosuvastatină în doză de 20 mg.

TWICOR trebuie administrat fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Siguranța și eficacitatea TWICOR a copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recoman-dare privind dozele.

La pacienții cu vârsta >70 ani se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. In-ițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Doze la pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară.

Doza inițială recomandată de rosuvastatină este 5 mg la pacienți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul de creatinină <60 ml/min). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru admin-istrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată doar cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Utilizarea rosuvastatinei la pacienți cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Doze la pacienți cu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5-6).

Tratamentul cu TWICOR nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child

Pugh 7-9) sau severă (scor Child Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și 5.2.).

TWICOR este contraindicat la pacienți cu hepatopatie activă (vezi pct. 4.3).

La subiecți asiatici a fost observată o expunere sistemică accentuată/crescută la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienți de origine asiatică, doza inițială recomandată este de 5 mg rosuvastatină. Com-binația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de po-limorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică.

Doze la pacienți cu factori predispozanți pentru miopatie

La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este 5 mg rosuvas-tatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială.

Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al unor proteine transportoare variate (de exemplu OATP1B1 și BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care TWICOR este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot determina creșterea concentrației plasmatice a rosuvas-tatinei ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina și anumiți inhibitori de protează, inclusiv ritonavir în combinație cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și 4.5).

Ori de câte ori este posibil, trebuie avută în vedere administrarea unor medicamente slternative și, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu TWICOR. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu TWICOR este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenție beneficiile și riscurile tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Pentru administrare orală.

TWICOR trebuie administrat zilnic, o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Comprimatul filmat trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de apă.

TWICOR este contraindicat - la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare din-tre excipienții enumerați la pct. 6.1. - la pacienții cu hepatopatie activă, inclusiv la cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valori-lor plasmatice ale transaminazelor hepatice și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).

- în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

- la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 5.2). - la pacienții cu miopatie (vezi pct. 4.4). - la pacienți tratați concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Efecte la nivelul mușchilor scheletici

La pacienții tratați cu rosuvastatină în orice doză și în special cu doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra mușchilor scheletici, de exemplu mialgie, miopatie și rareori rabdomioliză au fost raportate.

Din experiența acumulată cu ezetimib după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în cazul în care ezetimib a fost administrat în monoterapie și foarte rar în cazul asocierii ezetimib la alți agenți despre care se cunoaște că prezintă un risc crescut de rabdomioliză. În cazul în care miopatia este suspectată pe baza simptomelor musculare sau este confirmată prin valorile creatinkinazei, trebuie întrerupt imediat tratamentul concomitent cu ezetimib, cu orice statină și cu oricare dintre aceste medicamente despre care se cunoaște că prezintă un risc crescut de rabdomioliză. Toți pacienții la care se inițiază tratamentul vor fi sfătuiți să anunțe imediat apariția oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilității sau asteniei musculare (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (de ≥3 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN]).

Se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice la 3 luni de la inițierea tratamentului cu rosuvastatină. Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau doza trebuie redusă dacă valorile transaminazelor serice depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale.

La pacienții cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu TWICOR.

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib în cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă, TWICOR nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Hepatopatie și consum de alcool etilic

TWICOR trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități excesive de alcool etilic și/sau prezintă hepatopatie în antecedente.

La pacienții tratați cu doze mai mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariția proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în ma-joritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria are valoare predictivă pentru nefropatia acută sau progresivă (vezi pct. 4.8).

Evaluarea creatinkinazei

Concentrația plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susținut sau în prezența unei cauze alternative plauzibile de creștere a CK, care ar putea influența interpretarea re-zultatelor.

Dacă valorile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (de >5 x LSVN) este necesară efectuarea unui test de confirmare în interval de 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă testul repetat confirmă o valoare inițială a CK >5 x LSVN.

Înainte de inițierea tratamentului

TWICOR, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficiență renală - hipotiroidism - antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare - antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reduc-tază sau fibrat - consum de alcool etilic în exces - vârsta >70 ani - situații în care poate surveni creșterea volemiei (vezi pct. 5.2) - administrare concomitentă de fibrați.

La acești pacienți trebuie analizat riscul legat de instituirea tratamentului, în funcție de beneficiile posibile și se recomandă monitorizarea clinică. Dacă valorile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (de > 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie inițiat.

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, astenie musculară sau crampe musculare, în special dacă aceste manifestări sunt asociate cu indispoziție sau febră. La acești pacienți trebuie determinate valorile plasmatice ale CK. Terapia trebuie întreruptă dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (de > 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe și determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt <5 x LSVN). Monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienții asimptomatici nu este justificată.

Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatii necrotice mediate imunologic (IMNM) pe parcursul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizată clinic prin astenie muscu-lară proximală și creșterea valorilor creatinkinazei serice, care persistă în ciuda întreruperii tratamen-tului cu statine.

În studiile clinice nu au existat dovezi referitoare la efecte crescute asupra mușchilor scheletici în cazul pacienților în număr mic cărora li s-a administrat rosuvastatină și tratament concomitent. Cu toate acestea, a fost observată o creștere a incidenței miozitei și miopatiei la pacienții cărora li s-au admin-istrat alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivați ai acidului fibric, incluzând gem-fibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de protează și antibiotice macro-lide. Gemfibrozil crește riscul de miopatie dacă este administrat concomitent cu unii inhibitori ai

HMG-CoA reductazei. Prin urmare, nu se recomandă administrarea TWICOR în combinație cu gem-fibrozil. Beneficiul altor modificări ale valorilor lipidemiei prin administrarea TWICOR în combinație cu fibrați trebuie să fie analizat cu atenție în raport cu riscurile potențiale ale unor astfel de combinații.

TWICOR nu trebuie administrat niciunui pacient cu afecțiuni acute, grave sugestive pentru miopatie sau predispozante pentru dezvoltarea insuficienței renale secundare rabdomiolizei (de exemplu septi-cemie, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endo-crine și electrolitice severe sau convulsii necontrolate).

Acid fusidic

TWICOR nu trebuie administrat concomitent cu formulări farmaceutice sistemice ale acidului fusidic sau în interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții în cazul cărora utilizarea acidului fusidic cu administrare sistemică este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat acid fusidic în combinație cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă astenie musculară, dureri musculare sau sensibilitate musculară.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în care este inevitabilă utilizarea prelungită a tratamentului cu acid fusidic ad-ministrat sistemic, de exemplu în infecții severe, necesitatea administrării concomitente de TWICOR și acid fusidic trebuie analizată în mod individualizat, de la caz la caz și sub supraveghere medicală strictă.

La subiecții cărora li s-a administrat rosuvastatină concomitent cu diverși inhibitori de protează în aso-ciere cu ritonavir s-a observant o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie analizate atât beneficiile scăderii lipidemiei prin utilizarea de TWICOR la pacienții cu infecție HIV care primesc tratament cu inhibitori de protează, cât și posibilitatea de a prezenta concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină la inițierea și creșterea progresivă a dozelor de rosuvastatină la acești pacienți. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiți inhibitori de protează decât în condițiile ajustării dozei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu fibrați nu au fost stabilite.

La un pacient aflat în tratament cu TWICOR și fenofibrat și în cazul căruia există suspiciunea de cole-litiază, este indicată efectuarea unor investigații care vizează vezicula biliară, iar această terapie trebuie întreruptă (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Dacă TWICOR este asociat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau cu fluindionă, valorile indicelui INR (International Normalised Ratio, raportul normalizat internațional) trebuie monitorizate în mod adecvat (vezi pct. 4.5).

Vezi pct. 4.3 și 4.5.

Studiile privind farmacocinetica rosuvastatinei arată o creștere a expunerii în cazul subiecților asiatici comparativ cu subiecți caucazieni (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pneumopatie interstițială

Au fost raportate cazuri excepționale de pneumopatie interstițială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă și deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală și febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă pneumopatie interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Există dovezi care sugerează că statinele, ca și clasă farmacoterapeutică, determină creșterea valorilor glicemiei și că, în cazul unor pacienți cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, este posibil să deter-mine apariția unor valori ale hiperglicemiei pentru care este adecvată aplicarea măsurilor standard de îngrijire a diabetului. Acest risc, totuși, este surclasat de reducerea riscului vascular prin administrarea statinelor și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienții cu risc (glicemie a jeun cu valori de la 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați clinic și pe baza testelor biochimice, în conformitate cu ghidurile naționale.

În studiul clinic JUPITER, frecvența generală raportată de apariție a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină și de 2,3% la placebo, în special la pacienții cu valori ale glicemiei a jeun între 5,6 și 6,9 mmol/l.

Siguranța și eficacitatea TWICOR la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare utilizarea nu este recomandată la această grupă de vârstă.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Contraindicații

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină și ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoși (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influențat concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei.

Administrarea concomitentă a TWICOR cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într-un studiu efectuat la opt pacienți în perioada post-transplant renal, prezentând valori ale clearance-ului creatininei > 50 ml/min și aflându-se în tratament cu o doză stabilă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg a determinat o creștere de 3,4 ori (de la 2,3 la 7,9 ori) a valorii medii a

ASC pentru ezetimib total, comparativ cu subiecți sănătoși din grupul martor, cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un studiu diferit, un pacient cu transplant renal și insuficiență renală severă, căruia i s-a administrat ciclosporină și numeroase alte medicamente, a demonstrat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimib total comparativ cu grupul martor concomitent cărora i s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu cu design încrucișat, desfășurat pe par-cursul a două perioade la doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile și a unei doze unice de 100 mg de ciclosporină în ziua 7 a determinat o creștere medie cu 15% a

ASC pentru ciclosporină (interval cuprins între o scădere de 10% și o creștere de 51 %) comparativ cu o singură doză de 100 mg ciclosporină în monoterapie. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină în cazul pacienților cu transplant renal.

Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact al interacțiunii medicamentoase nu este cu-noscut, este posibil ca administrarea concomitentă a inhibitorului de protează să determine creșterea puternică a expunerii la rosuvastatină (vezi tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într-un studiu farmaco-cinetic, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină cu un medicament formulat ca o combinație a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși a fost asociată cu o creștere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatină și respectiv de șapte ori pentru Cmax.

Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinații de inhibitori de protează poate fi avută în vedere după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină, bazată pe creșterea estimată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și tabelul de la pct. 4.5).

Administrarea concomitentă nu este adecvată ca terapie inițială.

Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată numai cu substanțele mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transpor-toare, incluzând transportorul de captare hepatocitar OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Este posibil ca administrarea concomitentă de TWICOR cu medicamente inhibitoare ale acestor proteine transportoare să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină, precum și creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și tabelul de la pct. 4.5).

Gemfibrozil și alte medicamente antihiperlipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a determinat o creștere de două ori a valorilor Cmax și ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de gemfibrozil a determinat creșterea modestă a concentrațiilor totale de ezetimib (de aproximativ 1,7 ori).

Pe baza datelor provenite din studii privind interacțiuni medicamentoase specifice, nu se preconizează nicio interacțiune farmacocinetică relevantă între rosuvastatină și fenofibrat, cu toate acestea este posi-bil să se manifeste o interacțiune farmacodinamică. Administrarea concomitentă de fenofibrat a de-terminat creșterea modestă a concentrațiilor totale de ezetimib (de aproximativ 1,5 ori).

Fenofibratul și alti fibrați determină creșterea riscului de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, probabil pentru că pot produce miopatie atunci când sunt ad-ministrate individual.

În cazul pacienților cărora li se administrează fenofibrat și ezetimib, medicii trebuie să fie conștienți de riscul posibil de colelitază și afecțiuni ale colecistului (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă se suspectează cole-litiază la un pacient care primește ezetimib și fenofibrat, este indicată efectuarea unor investigații la nivelul colecistului, iar această terapie trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de ezetimib cu alți fibrați nu a fost studiată. Este posibil ca fibrații să determine creșterea excreției de colesterol în secreția biliară, ceea ce duce la colelitiază. În studiile la animale, ezetimib a determinat uneori creșterea colesterolului în secreția biliară de la nivelul colecistului, însă nu la toate speciile de animale (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concom-itentă a acidului fusidic cu utilizare sistemică și a statinelor. Mecanismul acestei interacțiuni (fie far-macodinamică sau farmacocinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rab-domioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această asociere. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata administrării acidului fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Alte interacțiuni

Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu antiacide formulate ca suspensie care conține hidroxid de aluminiu și magneziu a determinat o scădere a concentrației plasmatice a rosuvas-tatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat în cazul administrării medicamentului antiacid la 2 ore după rosuvastatină. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă a unui antiacid a determinat scăderea ratei de absorbție a ezetimibului, însă nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această rată scăzută de absorbție nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Eritromicină: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC0-t și o scădere cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacțiune medicamentoasă poate fi determinată de creșterea motilității intestinale cauzată de eritromicină.

Enzime ale citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro și in vivo arată că rosuvastatina nu este nici un inhibitor și nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se preconizează apariția unor interacțiuni medicamentoase care rezultă din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate in-teracțiuni clinic relevante între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4).

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzime metabolizante ale citocromului

P450. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de către citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază.

Antagoniști ai vitaminei K: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inițierea tratamen-tului sau creșterea progresivă a dozei de rosuvastatină la pacienții tratați concomitent cu antagoniști ai vitaminei K (de exemplu warfarină sau un alt anticoagulant cumarinic) poate determina o creștere a indicelui INR. Întreruperea tratamentului sau scăderea progresivă a dozei de rosuvastatină poate de-termina diminuarea indicelui INR. În astfel de situații, este de dorit monitorizarea adecvată a indicelui

INR.

Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a exercitat niciun efect asupra biodis-ponibilității warfarinei și a timpului de protrombină în cadrul unui studiu efectuat la doisprezece adulți sănătoși de sex masculin. Cu toate acestea, au existat rapoarte elaborate după punerea pe piață a medicamentului privind creșterea indicelui INR la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib asociat cu warfarină sau fluindionă. Dacă se asociază TWICOR la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, indicele INR trebuie monitorizat în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).

Contraceptive orale/terapie de substituție hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a rosuvasta-tinei cu un contraceptiv oral a determinat o creștere a valorilor ASC pentru etinilestradiol și norgestrel cu 26% și respectiv 34%. Aceste concentrații plasmatice crescute trebuie avute în vedere la selectarea dozelor de contraceptive orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecții care iau con-comitent rosuvastatină și TSH și, prin urmare, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, combinația a fost utilizată pe scară largă la femei în cadrul studiilor clinice și a fost bine tolerată.

În studiile clinice privind interacțiuni medicamentoase, ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel).

Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei a determinat scăderea cu aproximativ 55% a valorilor ASC pentru ezetimib total (ezetimib + ezetimib glucuronid). Scăderea progresivă a valorilor colesterolului din lipoproteinele cu densitate scăzută (colesterol LDL) datorată asocierii ezetimibului la colestiramină poate fi minimalizată prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Statine: Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative în cazul administrării con-comitente a ezetimib cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvas-tatină.

Alte medicamente: Pe baza datelor provenite din studii privind interacțiuni medicamentoase specifice, nu se preconizează apariția niciunei interacțiuni clinic relevante între rosuvastatină și digoxină.

În studiile clinice privind interacțiunile medicamentoase, ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, pe parcursul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a exercitat niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului.

Interacțiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei de rosuvastină (vezi și tabelul de mai jos):

Dozele trebuie ajustate în cazul în care este necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute a determina creșterea expunerii la rosuvastatină. Administrarea se inițiază cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creșterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori mai mare sau peste. Doza zilnică maximă trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depășească ipotetic expunerea la o doză zilnică de 40 mg rosuvastatină administrată fără medicamente cu care să interacționeze, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori).

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC, în ordinea descrescătoare a importanței) din studiile clinice publicate

Doza medicamentului cu care Doza de rosuvastatină Modificarea ASC* pentru interacționează rosuvastatină

Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi pâ- 10 mg o dată pe zi, 10 ↑ de 7,1 ori nă la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o 10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori dată pe zi, 8 zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑de 2,8 ori

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, 7 ↑ de 2,1 ori două ori pe zi, 17 zile zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 2,7 ori

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori

Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg o 10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori dată pe zi, 11 zile

Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg 5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑de 2,2 ori o dată pe zi, 7 zile

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg, doză unică ↑de 2 ori urmată de 75 mg la 24 ore

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori zile

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, 7 ↑ de 1,5 ori două ori pe zi, 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori două ori pe zi, 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 10 mg, doză unică ↔ de două ori pe zi, 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔

Rifampicină 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 80 mg, doză unică ↔ zile

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 80 mg, doză unică ↓ cu 20% zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ cu 47%

Regorafenib 160 mg o dată pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori

*Datele prezentate sub formă de modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între administrarea concomitentă și administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate sub formă de modifi-care procentuală % reprezintă diferența % în raport cu rosuvastatina administrate în monoterapie.

Creșterea este indicată sub formă de “↑”, absența modificării ca “↔”, scăderea ca “↓”

**Au fost efectuate mai multe studii privind interacțiunile, cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul prezentând indicele cel mai semnificativ.

TWICOR este contraindicat în sarcină și alăptare.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.

Rosuvastatină:

Întrucât colesterolul și alte produse ale biosintezei colesterolului sunt esențiale pentru dezvoltarea fătului, riscul potențial de inhibare a HMG-CoA reductazei depășește avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale prezintă dovezi limitate privind efectele toxice asupra funcției de repro-ducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării TWICOR, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii.

Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Rosuvastatină:

Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de șobolan. Nu există date privind excreția rosuvastatinei în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Studiile la șobolan au evidențiat că ezetimib se excretă în lapte. Nu se cunoaște dacă ezetimib se ex-cretă în laptele uman.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele ezetimib asupra fertilității la om. Ezetimibul nu are niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

TWICOR nu are sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii care să determine efectul rosuvastatinei și/sau ezetimibului asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere faptul că este posibil să apară amețeli în timpul tratamen-tului.

Reacțiile adverse observate la administrarea rosuvastatinei sunt în general ușoare și tranzitorii. În studiile clinice controlate, sub 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat rosuvastatină au fost retrași din studiu ca urmare a reacțiilor adverse.

În studiile clinice cu durată de maximum 112 săptămâni, ezetimib 10 mg zilnic a fost administrat în monoterapie la 2396 pacienți sau în asociere cu o statină la 11308 pacienți sau cu fenofibrat la 185 de pacienți. Reacțiile adverse au fost, de regulă, ușoare și tranzitorii. Incidența totală a efectelor secunda-re a fost similară între ezetimib și placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului ca ur-mare a evenimentelor adverse a fost comparabilă între ezetimib și placebo.

Conform datelor disponibile, în cadrul studiilor clinice, un număr de 1200 de pacienți au utilizat rosu-vastatină în combinație cu ezetimib. După cum s-a raportat în literatura de specialitate publicată, cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratamentul cu rosuvastatină în combinație cu ezetimib la pacienți cu hipercolesterolemie sunt creșterea valorilor transaminazelor hepatice, tulburările gastroin-testinale și durerile musculare. Acestea sunt efecte nedorite cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib, din per-spectiva reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

MedDRA pe apa- frecvente necunoscută rate, sisteme și or-gane

Tulburări hemato- trombocitopenie2 trombocitopenie5 logice și limfatice

Tulburări ale sis- reacții de hiper- hipersensibilitate temului imunitar sensibilitate, (inclusiv erupție inclusiv angi- cutanată tranzito-oedem2 rie, urticarie, anafilaxie și an-gioedem)5

Tulburări endocrine diabet zaharat1,2

Tulburări metabol- apetit alimentar ice și de nutriție scăzut3

Tulburări psihice depresie2,5

Tulburări ale sis- cefalee2,4, parestezie4 polineuropatie2, neuropatie pe-temului nervos amețeli2 amnezie2 riferică2, tulburări de somn (inclusiv insomnie și coșmaruri)2 amețeli5; parestezie5

Tulburări vasculare acces de hiperemie însoțit de valuri de căldură3; hipertensiune arterială3

Tulburări respira- tuse3 tuse2, dispnee2,5 torii, toracice și mediastinale

Tulburări gastro- constipație2, dispepsie3; boală pancreatită2 diaree2 intestinale greață2, dureri de reflux gastro- pancreatită5; abdominale2,3 esofagian3; constipație5 diaree3, greață3 flatulență3 xerostomie4; gastrită

Tulburări hepato- valori crescute icter2, hepatită2 hepatită5, cole-biliare ale transami- litiază5, colecisti-nazelor hepatice2 tă5

Afecțiuni cutanate și prurit2,4, erupție sindrom Stevens-ale țesutului subcu- cutanată tranzito- Johnson2, tanat rie2,4, urticarie2,4 eritem multi-form5

Tulburări musculo- mialgie2,4 artralgie3; miopatie (inclu- artralgie2 miopatie scheletice și ale țesu- spasme muscula- siv miozită)2, necrozantă me-tului conjunctiv re3; cervicalgie3; rabdomioliză2, diată imunolog-dorsalgie4; sindrom asemă- ic2, astenie muscu- nător lupusului, tulburări la nive-lară4; dureri la ruptură muscula- lul tendoanelor, ră complicate une-nivelul extremi-ori prin rupturi2, tăților4 artralgie5, mial-

Clasificarea Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

MedDRA pe apa- frecvente necunoscută rate, sisteme și or-gane gie5; miopatie/ rabdomioliză5 (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale și hematurie2 urinare

Tulburări ale ginecomastie2 aparatului genital şi sânului

Tulburări generale astenie2, fatiga- durere toracică edem2, astenie5 și la nivelul locului bilitate3 localizată de administrare anterior3, du-rere3, astenie4; edem periferic4

Investigații diagnos- valori crescute valori crescute tice ale ALT și/sau ale ALT și/sau

AST4 AST3; valori crescute ale CPK sanguine3; valori crescute ale ga-ma-glutamil-transferazei3; teste funcționale hepatice cu val-ori anormale3 1 Frecvența va depinde de prezența sau absența factorilor de risc pentru rosuvastatină (glicemie ≥ 5,6 mmol/l,

IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială în antecedente). 2 Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină, pe baza datelor obținute din studiile clinice și a experienței ex-tinse acumulate după punerea pe piață. 3 Ezetimib în monoterapie. Reacțiile adverse au fost observate la pacienți cărora li s-a administrat tratament cu ezetimib (N=2396) și cu o incidență mai mare față de placebo (N=1159) 4 Ezetimib administrat concomitent cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate la pacienți cărora li s-a ad-ministrat ezetimib concomitent cu o statină (N=11308) și cu o incidență mai mare față de statina administrată în monoterapie (N=9361). 5 Reacții adverse suplimentare la administrarea ezetimibului, raportate în cadrul experienței acumulate după pu-nerea pe piață. Întrucât aceste experiențe adverse au fost identificate prin raportări spontane, frecvențele lor reale nu sunt cunoscute și nu pot fi estimate.

Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidența reacțiilor adverse are tendința de a fi dependentă de doza administrată.

Efecte renale: Proteinuria, depistată cu ajutorul testului rapid cu substrat impregnat (bandelete de testare) și având origine predominant tubulară, a fost observată la pacienții tratați cu rosuvastatină.

Migrări ale intensității proteinuriei, de la nicio urmă sau urme fine până la ++ sau mai mult au fost observate la <1% dintre pacienți la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 și 20 mg și la aprox-imativ 3% dintre pacienții tratați cu doze de 40 mg. S-a observat o creștere ușoară a migrării de la ni-cio urmă sau urme fine la + în cazul administrării dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare în mod spontan pe parcursul terapiei continuate. Revizuirea datelor provenite din studiile clinice și experiența acumulată după punerea pe piață până în prezent nu a identificat o aso-ciere cauzală între proteinurie și boala renală acută sau progresivă.

Hematuria a fost observată la pacienți tratați cu rosuvastatină, iar datele din studiile clinice arată că apariția este scăzută.

Efecte la nivelul mușchilor scheletici: La pacienți tratați cu rosuvastatină, toate dozele și în special cu doze> 20 mg au fost raportate efecte asupra mușchilor scheletici, de exemplu mialgie, miopatie (inclu-siv miozită) și, rareori, rabdomioliză însoțită sau neînsoțită de insuficiență renală acută.

La pacienții aflați în tratament cu rosuvastatină a fost observată o creștere a concentrațiilor CK aso-ciată cu doza administrată; majoritatea cazurilor au fost ușoare, asimptomatice și tranzitorii. Dacă valorile CK sunt ridicate (de > 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, s-a observat o creștere a trans-aminazelor în funcție de doză la un număr mic de pacienți cărora li s-a administrat rosuvastatină; ma-joritatea cazurilor au fost ușoare, asimptomatice și tranzitorii.

În cazul unor statine au fost raportate următoarele reacții adverse:

- Disfuncție sexuală

- Cazuri rare de pneumopatie interstițială, mai ales în cazul tratamentului administrat pe termen lung (vezi pct. 4.4)

Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave și evenimente hepatice grave (con-stând în principal din valori crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari în cazul dozei de 40 mg rosuvastatină.

Valori ale rezultatelor obținute la teste de laborator

În studiile clinice controlate privind monoterapia, incidența creșterilor clinic semnificative ale valori-lor transaminazelor serice (ALT și/sau ASTde ≥3 x LSVN, consecutiv) a fost similară pentru ezetimib (0,5%) și placebo (0,3%). În studiile privind administrarea concomitentă, incidența a fost 1,3% pentru pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu o statină și 0,4% pentru pacienții cărora li s-a administrat o statină în monoterapie. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu au fost aso-ciate cu colestază și au revenit la valoarea inițială după întreruperea tratamentului sau în cazul con-tinuării tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, valori ale CPK de > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienți căro-ra li s-a administrat ezetimib în monoterapie față de 1 din 786 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo și la 1 din 917 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat ezetimib și o statină față de 4 din 929 (0,4%) pacienți cărora li s-a administrat o statină în monoterapie. Nu s-a observat miopatie sau rabdomioliză asociate cu ezetimib în exces comparativ cu brațul de studiu relevant, controlat cu placebo sau cu statină în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea TWICOR la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1).

Rosuvastatină:

Creșterea valorilor creatinkinazei de > 10 x LSVN și a simptomele musculare după exercițiu fizic sau creșterea activității fizice au fost observate mai frecvent în cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți comparativ cu adulții. În alte privințe, profilul de siguranță a rosuvastatinei a fost similar la copii și adolescenți comparativ cu adulții.

Copii și adolescenți (cu vârsta 6 - 17 ani)

Într-un studiu care a implicat copii (vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n = 138) au fost observate creșteri ale valorilor ALT și/sau AST (de ≥ 3 x LSVN, consecutive) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții cărora li s-a administrat ezetimib, compar-ativ cu 0% în grupul placebo. Nu au fost observate creșteri ale CPK (de ≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

În cadrul unui studiu separat, care a inclus adolescenți (cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani) cu hiper-colesterolemie familială heterozigotă (n = 248) au fost observate creșteri ale valorilor ALT și/sau AST (de ≥3 x LSVN consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienții cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienți) în grupul cu simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 pacienți) și respectiv 0% pentru creșterea CPK (de ≥ 10 x LSVN). Nu au fost rapor-tate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse medicamentoase rare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din dome-niul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Nu există date publicate în literatură privind supradozajul cu rosuvastatină.

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu rosuvastatină.

În studiile clinice, administrarea ezetimib în doză de 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de maxi-mum 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de maximum 56 zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu s-au observat efecte toxice după doze orale unice de 5000 mg/kg de ezetimib la șobolan și șoareci și de 3000 mg/kg la câine.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib: majoritatea acestor cazuri nu au fost aso-ciate cu experiențe adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost grave.

În caz de supradozaj, trebuie luate măsuri simptomatice și de susținere. Trebuie monitorizate funcția hepatică și valorile CK. Hemodializa este puțin probabil să fie benefică.

Grupă farmacoterapeutică: agenți de normalizare a nivelului lipidelor; inhibitori ai HMG CoA reduc-tazei în combinație cu alți agenți de normalizare a nivelului lipidelor

Codul ATC: C10BA06

Rosuvastatină

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv și competitiv al HMG-CoA reductazei, enzimă limitantă a vi-tezei de metabolizare, ce transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal în care se exercită acțiunea rosuvastatinei este ficatul, organul țintă al scăderii valorilor colesterolului.

Rosuvastatina mărește numărul receptorilor LDL pe suprafața hepatocitelor, intensificând captarea și catabolizarea LDL și inhibă sinteza hepatică a VLDL, reducând astfel numărul total de particule

VLDL și LDL.

Rosuvastatina determină scăderea valorilor crescute ale LDL-colesterolului, colesterolului total și trigliceridelor și creșterea HDL-colesterolului. De asemenea, scade ApoB, colesterolul non-HDL, co-lesterolul VLDL, colesterolul VLDL-TG și crește ApoA-I (vezi tabelul 1). De asemenea, rosuvastatina micșorează indicii colesterol LDL/colesterol HDL, colesterol total/HDL-C și colesterol non-

HDL/colesterol HDL, precum și ApoB/ApoA-I.

Răspunsul la tratament în funcție de doza administrată la pacienți cu hipercolesterolemie primară (tip

IIa și IIb) (modificare procentuală medie ajustată față de valoarea inițială)

Doză N Colesterol Colesterol Coleste Triglice Colesterol ApoB ApoA-I

LDL total rol ride non-HDL

HDL

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 05 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 410 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 420 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 540 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

În decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului se obține un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obține 90% din răspunsul maxim la tratament. Răspunsul maxim este de obicei realizat în decurs de 4 săptămâni și se menține ulterior.

Ezetimibul aparține unei clase noi de compuși cu acțiune de normalizare a nivelului lipidelor, care in-hibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali aferenți. Ezetimibul este activ pe cale orală și prezintă un mecanism de acțiune care diferă de alte clase de compuși cu acțiune de normalizare a nivelului de colesterol (de exemplu statine, sechestranți ai acizilor biliari [rășini], derivați de acid fibric și stanoli din plante). La nivel molecular, ezetimibul vizează transportatorul sterolilor, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil pentru absorbția intestinală a co-lesterolului și a fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ceea ce duce la o scădere a eliberării colesterolului intestinal în ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și împreună aceste mecanisme distincte asigură scăderea complementară a colesterolului. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 2 săptămâni la 18 pacienți cu hipercolesterol-emie, ezetimib a inhibat absorbția colesterolului intestinal cu 54% comparativ cu placebo.

Au fost efectuate o serie de studii preclinice în scopul de a determina selectivitatea ezetimibului din perspectiva inhibării absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția [14C] -colesterolului, fără efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradio-lului sau vitaminelor A și D liposolubile.

Studiile epidemiologice au stabilit că mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară variază în corelație directă cu nivelul colesterolului total și colesterolului LDL și invers proportional cu nivelul colester-olului HDL. Administrarea ezetimibului cu o statină este eficientă din perspectiba scăderii riscului de evenimente cardiovasculare la pacienți cu coronaropatie și evenimente de tip sindrom coronarian acut în antecedente.

Administrare concomitentă a rosuvastatinei cu ezetimib

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament și durata de 6 săptămâni a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg) asociat la tratamentul cu doze stabile de rosuvas-tatină versus creșterea progresivă a dozelor de rosuvastatină de la 5 la 10 mg sau de la 10 la 20 mg (n = 440). Datele agregate au demonstrat că ezetimibul asociat la tratamentul cu doze stabile de rosuvas-tatină 5 mg sau 10 mg a determinat scăderea colesterolului LDL cu 21%. Dimpotrivă, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a determinat scăderea colesterolului LDL cu 5,7% (diferență între grupurile de tratament de 15,2%, p <0,001). În mod individual, ezetimib plus rosuvastatină 5 mg a de-terminat scăderea colesterolului LDL într-o măsură mai mare decât rosuvastatina 10 mg (diferență de 12,3%, p <0,001), iar ezetimib plus rosuvastatină 10 mg a redus colesterolul LDL într-o măsură mai mare decât rosuvastatina 20 mg (diferență de 17,5%, p <0,001) .

Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și sig-uranța administrării rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimibul 10 mg la pacienți cu risc crescut de boală coronariană (n = 469). Un număr semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat rosuvastatină/ezetimib comparativ cu rosuvastatină în monoterapie au atins obiectivul terapeutic de LDL colesterol potrivit Ghidului NCEP ATP-III (<100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficace din perspectiva ameliorării profilului lipidelor aterogene la acest grup de pacienți cu risc crescut.

Un studiu randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat amplitudinea scăderii colester-olului LDL în fiecare braț de tratament (rosuvastatină 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatină 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatină 40/ezetimib 10 mg, simvastatină 80 mg/ezetimib 10 mg). Scăderea față de valoarea inițială în cazul combinațiilor cu doze mici de rosuvastatină a fost de 59,7%, semnifi-cativ mai mare față de combinațiile cu doze mici de simvastatină, de 55,2% (p <0,05). Tratamentul în care s-a administrat combinația cu doze mari de rosuvastatină a determinat scăderea colesterolului

LDL cu 63,5% comparativ cu o scădere de 57,4% în cazul combinației cu doze mari de simvastatină (p <0,001).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TWICOR la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercoles-terolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Rosuvastatină și ezetimib ca terapie combinată

Administrarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creștere de 1,2 ori a valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecții cu hipercolesterolemie. Nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib, din perspectiva reacțiilor adverse.

Rosuvastatină

Absorbție: Concentrațiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse la aproximativ 5 ore după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuție: Rosuvastatina este preluată în mod extensiv de ficat, care este sediul principal al sintezei colesterolului și metabolizării colesterolului LDL. Volumul de distribuție a rosuvastatinei este de aproximativ 134 litri. Aproximativ 90% din rosuvastatină se fixează pe proteinele plasmatice, în special pe albumină.

Metabolizare: Rosuvastatina prezintă o metabolizare limitată (aproximativ 10%). Studiile metabolice in vitro care utilizează hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin citocromul P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată, cu 2C19, 3A4 și 2D6 implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliți identificați sunt metaboliții N-desmetil și lactonă. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puțin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina reprezintă mai mult de 90% din activitatea inhibitorului HMG-CoA reductazei circulante.

Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în scaun (constând din substanță activă absorbită și neabsorbită), iar restul se excretă în urină. Aproximativ 5% se excretă nemodificată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu crește în cazul administrării unor doze mai mari.

Valoarea medie geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variație 21,7%).

Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, absorbția hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină crește proporțional cu doza administrată. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.

Vârstă și sex: Nu s-a observat nici un efect clinic relevant al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulți. Aparent, expunerea la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau inferioară comparativ cu pacienții adulți cu dislipidemie (vezi paragraful 'Copii și adolescenți' de mai jos).

Rasă: Studiile farmacocinetice arată o creștere de aproximativ două ori a valorilor mediane ale ASC și

Cmax la subiecții asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi și coreeni) în comparație cu caucazieni; la indienii asiatici se observă o creștere de 1,3 ori a valorilor mediane ale ASC și Cmax.

Analiza farmacocinetică populațională nu a evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica între grupurile de pacienți de rasă caucaziană și neagră.

Insuficiență renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecți cu insuficiență renală în diferite stadii de evoluție, nefropatia ușoară până la moderată nu a exercitat nicio influență asupra concentrației plasmatice a rosuvastatinei sau a metabolitului N-desmetil. Subiecții cu insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/min) au prezentat o creștere de 3 ori a concentrației plasmatice și o creștere de 9 ori a concentrației metabolitului N-desmetil comparativ cu voluntarii sănătoși. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru farmacocinetic a rosuvastatinei în cazul subiecților aflați în tratament de hemodializă au fost cu 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoși.

Insuficiență hepatică: În cadrul unui studiu care a inclus subiecți cu insuficiență hepatică în diferite stadii de evoluție nu s-au evidențiat expuneri crescute la rosuvastatină în cazul subiecților cu scor

Child-Pugh 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi subiecți cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 au prezentat o creștere a expunerii sistemice de cel puțin două ori comparativ cu subiecții cu scoruri Child-Pugh mai mici.

Nu există experiență la subiecții cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Polimorfism genetic: Dispunerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 și BCRP. La pacienții cu polimorfisme genetice la nivelul

SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de creștere a expunerii la rosuvastatină.

Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această genotipare specifică nu este consacrată în practica clinică, însă pentru pacienții despre care se știe că prezintă aceste tipuri de polimorfisme, se recomandă administrarea unei doze zilnice mai mici de TWICOR.

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrat sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârste cuprinse între 10 și 17 ani, precum și vârste cuprinse între 6 și 17 ani (214 pacienți în total) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este aparent comparabilă sau mai mică decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă din perspectiva dozei și a duratei administrării pe parcursul unei perioade de 2 ani.

Absorbție: După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și este conjugat extensiv la un glu-curonid fenolic (glucuronid de ezetimib) farmacologic activ. Valorile medii ale concentrațiilor plas-matice maxime (Cmax) apar în interval de 1 până la 2 ore pentru ezetimib-glucuronid și în 4 până la 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece com-pusul este practic insolubil în mediul apos adecvat pentru administrarea injectabilă.

Administrarea concomitentă a alimentelor (mese hiperlipidice sau fără lipide) nu a exercitat niciun efect asupra biodisponibilității orale a ezetimibului. Ezetimibul poate fi administrat cu sau fără alimen-te.

Distribuție: Ezetimib și glucuronidul de ezetimib se fixează pe proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv 88 - 92% la om.

Metabolizare: Ezetimibul este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și ficatului prin glucuronoconjugare (o reacție de fază II) cu excreție biliară ulterioară. Metabolismul oxidativ minimal (o reacție de fază I) a fost observat la toate speciile evaluate. Ezetimibul și glucuronidul de ezetimib sunt principalii compuși derivați din medicamente depistați în plasmă, reprezentând aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80-90% din totalul medicamentului plasmatic. Atât ezetimibul, cât și glucu-ronidul de ezetimib sunt eliminați lent din plasmă, evidențiind o reprocesare enterohepatică semnifica-tivă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și glucuronid de ezetimib este de aproximativ 22 ore.

Eliminare: După administrarea pe cale orală a ezetimib marcat cu C14 (20 mg) la subiecți umani, ezetimibul total a reprezentat aproximativ 93% din totalul radioactivității plasmatice. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale și respectiv în urină, pe o perioadă de colectare a datelor cu durata de 10 zile. După 48 de ore, nu au existat niveluri decelabile de radioactivitate în plasmă.

Vârstă și sex: Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt de aproximativ două ori mai mari la vârstnici (≥65 ani) comparativ cu persoane tinere (cu vârsta între 18 și 45 ani). Scăderea colesterolului LDL și profilul de siguranță sunt comparabile între vârstnici și tinerii cărora li se admin-istrează ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%) la femei decât la bărbați.

Reducerea colesterolului LDL și profilul de siguranță sunt comparabile între bărbații și femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.

Insuficiență renală: După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib la pacienți cu afecțiuni renale severe (n = 8, valoare medie a Cl 2

Cr ≤30 ml/min/1,73 m ), valoarea medie a ASC pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ cu subiecții sănătoși (n = 9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală.

Un pacient suplimentar din acest studiu (cu transplant renal și căruia i s-au administrat mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.

Insuficiență hepatică: După administrarea unei singure doze de ezetimib 10 mg, valoarea medie a

ASC pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5 sau 6) comparativ cu subiecți sănătoși. Într-un studiu desfășurat pe o perioadă de 14 zile, pe parcursul căreia au fost administrate doze multiple (10 mg pe zi) la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh de la 7 la 9), valoarea medie a ASC pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 și ziua 14 comparativ cu subiecți sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Din cauza faptului că nu se cunosc efectele expunerii crescute la ezetimib în cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child

Pugh> 9), TWICOR nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii cu vârsta ≥ 6 ani și adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți cu vârsta <6 ani. Experiența clinică la copii și adolescenți include pacienți cu hipercolesterolemie familială formă homozigotă (HoFH), hipercolesterolemie familială formă heterozigotă (HeFH) sau sitosterolemie.

În studiile privind administrarea concomitentă a ezetimibului cu statine, efectele toxice observate au fost în esență cele asociate în mod tipic cu statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și farmacodinamice în cadrul terapiei cu administrare concom- itentă. Nu au apărut astfel de interacțiuni în studiile clinice. Miopatiile au apărut la șobolani numai după expunerea la doze care au fost de mai multe ori mai mari decât doza terapeutică la om (de aprox-imativ 20 de ori mai mari față de valoarea ASC pentru statine și de 500 până la 2000 de ori valoarea

ASC pentru metaboliții activi).

Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimib administrat în monoterapie sau concomitent cu statine, nu a prezentat un potențial genotoxic. Testele de carcinogenitate cu ezetimib desfășurate pe o perioadă îndelungată au fost negative.

Administrarea concomitentă a ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la șobolani. La iepuri gestanți au fost observate un număr mic de malformații scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus de vertebre caudale).

Rosuvastatină: Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor far-macologice convenționale privind siguranța, genotoxicitatea și potențialul de carcinogenitate. Nu au fost evaluate rezultatele unor teste specifice privind efectele asupra hERG (Human Ether-a-Go-go Re-lated Gene). Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate la an-imale cu niveluri de expunere similare cu cele ale expunerii clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate cu doze repetate s-au observat modificări histopatologice hepatice datorate acțiunii farmaco-logice a rosuvastatinei la șoarece, șobolan și într-o măsură mai mică, efecte asupra vezicii biliare la câini, nu însă și la maimuțe. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuțe și la câini în cazul administrării unor doze mai mari. Toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost evidențiată la șobolani, cu dimensiuni și greutate scăzută a puilor nou-născuți, precum și supraviețuire diminuată a puilor observate în cazul unor doze toxice pentru mamă, în care expunerile sistemice au fost de mai multe ori peste nivelul expunerii terapeutice.

Ezetimib: Studiile la animale privind toxicitatea cronică a ezetimibului nu au identificat organe țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg și zi), concentrația de colesterol din secreția biliară observată la nivelul canalului cistic a crescut cu un factor de 2,5 până la 3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an efectuat la câini, la care au fost administrate doze de până la 300 mg/kg/zi, nu au fost observate creșteri ale incidenței colelitiazei sau ale altor efecte hepatobiliare. Nu este cunoscută semnificația acestor date la om. Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.

Ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele și nici nu s-a dovedit a fi teratogen la șobolani sau iepuri, neinfluențând dezvoltarea prenatală sau postnatală.

Ezetimibul a traversat bariera placentară la șobolani și iepuri gestanți, cărora li s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg/zi. Administrarea concomitentă a ezetimib cu lovastatină a determinat efecte embrioletale.

Rosuvastatină - nucleul comprimatului

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină (E460)

Meglumină

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat (E341)

Crospovidonă (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearil fumarat de sodiu

Ezetimib - nucleul comprimatului

Manitol (E421)

Butilhidroxianisol (E320)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă (K-30) (E1201)

Oxid roșu de fer (E172)

Stearat de magneziu (E470 b)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani pentru TWICOR 10 mg/10 mg 3 ani pentru TWICOR 20 mg/10 mg

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

TWICOR 10 mg/10 mg și 20 mg/10 mg comprimate filmate

Ambalaje cu blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Ambalaje cu 10, 30, 60, 90 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda

11316/2018/01-04 11317/2018/01-04

Data primei autorizări: Decembrie 2018

Martie 2022