TRULICITY 1.5mg / 0.5ml soluție injectabilă prospect medicament

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 0,75 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 1,5 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 3 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine 4,5 mg dulaglutid* în 0,5 ml soluție

*produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

Trulicity este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exerciții fizice

* ca monoterapie când utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată, din cauza absenţei tolerabilităţii sau a prezenţei contraindicaţiilor

* ca terapie adăugată la alte medicamente hipoglicemiante.

Pentru rezultatele studiilor referitoare la combinaţii, efecte asupra controlului glicemic și evenimentelor cardiovasculare, precum și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

Doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână.

Doza recomandată este de 1,5 mg, administrată o dată pe săptămână.

Dacă este necesar,

* doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la 3 mg o dată pe săptămână

* doza de 3 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la 4,5 mg o dată pe săptămână

Doza maximă este de 4,5 mg o dată pe săptămână.

Doza inițială pentru copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste este de 0,75 mg o dată pe săptămână.

Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 1,5 mg o dată pe săptămână după minimum 4 săptămâni.

Doza maximă este de 1,5 mg o dată pe săptămână.

Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazonă, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazonă. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau SGLT2i. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină, în vederea reducerii riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Utilizarea Trulicity nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu Trulicity și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină.

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil dacă au mai rămas cel puţin 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată. Dacă sunt mai puţin de 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii pot ulterior relua schema de administrare uzuală o dată pe săptămână.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată <90 și ≥15 ml/minut/1,73 m2).

Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea Trulicity la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea dulaglutid la copii cu vârsta sub 10 de ani nu au fost stabilite și nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Trulicity se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului.

Este interzisă administrarea intravenoasă sau intramusculară.

Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Dacă este necesar, ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, cu condiţia să fi trecut minimum 3 zile (72 de ore) de la ultima doză administrată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Dulaglutidul nu este un înlocuitor al insulinei.

După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2).

Dulaglutid nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi. Au fost raportate evenimente legate de afectarea golirii gastrice, inclusiv gastropareză severă. Monitorizați și luați în considerare modificarea dozei sau întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă simptome gastrointestinale severe în timpul tratamentului.

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.

Deshidratarea, care duce uneori la insuficienţă renală acută sau agravarea disfuncţiei renale, a fost raportată la pacienţii trataţi cu dulaglutid, în special la inițierea tratamentului. Multe din evenimentele adverse renale raportate care au apărut la pacienţi s-au manifestat sub formă de greaţă, vărsături, diaree sau deshidratare. Pacienţii trataţi cu dulaglutid trebuie avertizaţi de potenţialul risc de deshidratare, în mod particular în relaţie cu reacțiile adverse gastrointestinale şi să îşi ia precauţii pentru a evita depleţia volemică.

Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute.

În studiile clinice, s-au raportat cazuri de pancreatită acută asociate tratamentului cu dulaglutid (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutid. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia (vezi pct. 4.8).

Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Dulaglutid întârzie evacuarea gastrică şi are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. În studiile de farmacologie clinică descrise mai jos, dulaglutida în doză de până la 1,5 mg nu a avut efect asupra absorbției medicamentelor testate, administrate oral, nu a fost relevant clinic. În mod similar, absența interacțiunilor cu semnificație clinică a fost prezisă și pentru concentrația de 4,5 mg, pe baza simulărilor care au utilizat modele farmacocinetice fiziologice (PBPK).

La pacienții trataţi cu dulaglutid în asociere cu medicamente administrate oral care necesită o absorbţie gastrointestinală rapidă sau cu forme farmaceutice cu eliberare prelungită, există posibilitatea ca expunerea la medicament să fie modificată, în special la momentul iniţierii tratamentului cu dulaglutid.

Nu au existat modificări ale expunerii la sitagliptin în cazul administrării concomitente cu o doză unică de dulaglutid 1,5 mg. După administrarea concomitentă cu 2 doze consecutive de dulaglutid 1,5 mg, ASC(0-τ) şi valoarea Cmax ale sitagliptin au scăzut cu aproximativ 7,4% şi respectiv 23,1%.

Durata tmax al sitagliptin a crescut cu aproximativ 0,5 ore după administrarea concomitentă cu dulaglutid, comparativ cu administrarea de sitagliptin în monoterapie.

Sitagliptin poate determina inhibarea în proporţie de până la 80% a DPP-4 pe durata unui interval de 24 de ore. Administrarea concomitentă a dulaglutid 1,5 mg cu sitagliptin a dus la creşterea expunerii la dulaglutid şi a Cmax a acestuia cu aproximativ 38% şi respectiv 27%, iar tmax median a crescut cu aproximativ 24 de ore. Prin urmare, dulaglutid deţine un nivel înalt de protecţie împotriva inactivării de către DPP-4 (vezi pct. 5.1, Mecanism de acțiune). Expunerea crescută poate potenţa efectele dulaglutid asupra valorilor glicemiei.

După administrarea unor doze iniţiale de dulaglutid 1 şi 3 mg, s-a observat reducerea cu 36% şi respectiv 50% a Cmax corespunzătoare ale paracetamolului, iar tmax median a fost atins mai târziu (la 3 şi respectiv 4 ore). După administrarea concomitentă cu până la o doză de dulaglutid de 3 mg la starea de echilibru, nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte ASC(0-12), Cmax sau tmax corespunzătoare paracetamolului. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

Administrarea concomitentă a dulaglutid 1,5 mg cu atorvastatină a redus valoarea Cmax şi ASC(0-∞) până la 70% şi respectiv 21% pentru atorvastatină şi metabolitul său major o-hidroxiatorvastatină.

Durata medie a t1/2 corespunzător atorvastatinei şi o-hidroxiatorvastatinei a fost crescută cu 17% şi respectiv, 41%, după administrarea dulaglutid. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

După administrarea concomitentă a digoxinei cu 2 doze consecutive de dulaglutid 1,5 mg, la starea de echilibru, nu s-au modificat nici expunerea globală (ASCτ) şi nici tmax corespunzătoare digoxinei, iar Cmax a scăzut cu până la 22%. Nu se aşteaptă ca această modificare să aibă consecinţe clinice. Nu este necesară ajustarea dozei de digoxină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

Administrarea concomitentă a mai multor doze de dulaglutid 1,5 mg cu lisinopril, la starea de echilibru, nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax corespunzătoare lisinopril. În zilele 3 şi 24 ale studiului au fost observate întârzieri semnificative statistic ale atingerii tmax al lisinopril, de aproximativ 1 oră. În cazul administrării concomitente a unei doze unice de dulaglutid 1,5 mg cu metoprolol, ASC şi Cmax corespunzătoare metoprololului au crescut cu 19% şi respectiv 32%. Deşi tmax al metoprolol a fost atins cu 1 oră mai târziu, această modificare nu a fost semnificativă statistic. Aceste modificări nu au fost semnificative din punct de vedere clinic; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril sau de metoprolol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

După administrarea concomitentă cu dulaglutid (1,5 mg), expunerea la S- şi R-warfarină şi valoarea

Cmax corespunzătoare R-warfarinei nu au fost modificate, iar valoarea Cmax a S-warfarinei a scăzut cu 22%. A existat o creştere cu 2% a ASCINR, aspect care este puţin probabil să aibă semnificaţie din punct de vedere clinic, neexistând niciun efect asupra răspunsului maxim al raportului internaţional normalizat (international normalised ratio) (INRmax). Intervalul de timp necesar pentru răspunsul

INR (tINRmax) a fost prelungit cu 6 ore, observaţie concordantă cu întârzieri de aproximativ 4 şi 6 ore ale atingerii tmax corespunzătoare S- şi respectiv R-warfarinei. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

Administrarea concomitentă a dulaglutid (1,5 mg) cu un contraceptiv oral (norgestimat 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) nu a influenţat expunerea globală la norelgestromin şi etinilestradiol. S-au observat reduceri semnificative statistic de 26% şi de 13% ale Cmax şi întârzierea cu 2 şi 0,30 ore a atingerii tmax pentru norelgestromin şi, respectiv, etinilestradiol. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

După administrarea concomitentă a mai multe doze de dulaglutid 1,5 mg cu metformin, la starea de echilibru, (forme farmaceutice cu eliberare imediată [IR]), ASCτ corespunzătoare metformin a crescut până la 15% şi Cmax s-a redus până la 12%, fără a exista modificări ale tmax. Aceste modificări sunt concordante cu efectul de prelungire a duratei evacuării gastrice al dulaglutid şi în limitele variabilităţii farmacocinetice ale metformin şi nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de metformin IR în cazul administrării concomitente cu dulaglutid.

Datele provenite din utilizarea dulaglutid la gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, dulaglutid nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă dulaglutid se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Dulaglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu se cunoaşte efectul dulaglutid asupra fertilităţii la om. La şobolan, nu au existat efecte directe asupra împerecherii sau fertilităţii după tratamentul cu dulaglutid (vezi pct. 5.3).

Trulicity nu are nicio influenţă sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

În studiile de fază 2 şi de fază 3 finalizate, pentru susţinerea înregistrării iniţiale a tratamentului în doză de 0,75 mg şi 1,5 mg, 4006 pacienţi au fost expuşi la dulaglutid administrat în monoterapie sau ca terapie adăugată la tratamentul cu alte medicamente hipoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost gastrointestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree. În general, aceste reacţii au fost de la uşoare la moderate ca severitate şi tranzitorii. Rezultatele din studiul cu obiectiv cardiovascular pe termen lung ce a inclus 4949 de pacienți randomizați pe brațul cu dulaglutid, care au fost urmăriți timp de 5,4 ani, au fost conforme cu aceste observații.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate pe baza evaluării duratei totale a studiilor clinice de fază 2 şi de fază 3, a studiului ce a urmărit efectele cardiovasculare pe termen lung și a studiilor ulterioare introducerii pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 1 prin intermediul termenilor preferaţi MedDRA în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare: < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Frecvența reacțiilor adverse a fost calculată pe baza incidenței lor în cadrul studiilor clinice de înregistrare, de fază 2 şi de fază 3.

Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse observate cu dulaglutid

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu sisteme şi frecvente frecvente frecvenţă organe necunoscută

Tulburări Hipersensibilitate Reacții ale anafilactice# sistemului imunitar

Tulburări Hipoglicemie* Hipoglicemie* Deshidratare metabolice şi (în cazul (în cazul de nutriţie utilizării în utilizării în asociere cu monoterapie insulină, sau în asociere glimepiridă, cu metformin metformin† plus sau cu pioglitazonă) metformin plus glimepiridă)

Tulburări Greaţă, diaree, Scădere a Pancreatită Obstrucție gastro- vărsături†, apetitului acută, intestinală de intestinale dureri alimentar, golire altă cauză abdominale† dispepsie, gastrică decât cea constipaţie, întârziată mecanică flatulenţă, distensie abdominală, boală de reflux gastroesofagian, eructaţii

Tulburări Colelitiază, hepato- colecistită biliare

Afecţiuni Angioedem# cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări Fatigabilitate Reacţii la nivelul generale şi la locului de nivelul administrare a locului de injecției$ administrare

Investigaţii Tahicardie diagnostice sinusală, bloc atrioventricular (BAV) de grad # În urma raportărilor primite după introducerea pe piață.

* Hipoglicemie simptomatică, confirmată, cu glicemie ≤ 3,9 mmol/l † Pentru doza de dulaglutid 0,75 mg, reacţiile adverse au avut frecvenţa următoarei categorii inferioare de incidenţă. $ Frecvența observată într-un studiu efectuat la copii și adolescenți a fost comună; 3,9 % (2 pacienți) în grupul cu dulaglutidă 0,75 mg, 3,8 % (2 pacienți) în grupul cu dulaglutidă 1,5 mg și 2 % (1 pacient) în grupul cu placebo. Toate evenimentele adverse au fost ușoare până la moderate ca severitate.

Când dulaglutid în doze de 0,75 mg şi 1,5 mg a fost utilizat în monoterapie sau în asociere numai cu metformin sau cu metformin şi pioglitazonă, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost între 5,9% şi 10,9%, iar ratele au fost între 0,14 şi 0,62 evenimente/pacient-an, fără a se raporta episoade de hipoglicemie severă.

În cazul administrării dulaglutid în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în asociere cu o sulfoniluree și metformin, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost de 39,0% şi 40,3%, iar ratele au fost de 1,67 şi 1,67 evenimente/pacient-an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 0% şi de 0,7%, iar ratele au fost de 0,00 şi 0,01 evenimente/pacient-an pentru fiecare doză.

Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg administrat împreună cu sulfoniluree a fost de 11,3%, iar ratele au fost de 0,90 evenimente/pacient-an, și nu au existat episoade severe de hipoglicemie.

Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg administrat împreună cu insulina glargin a fost de 35,3%, iar ratele au fost de 3,38 evenimente/pacient-an. Evenimentele reprezentând hipoglicemii severe au avut o incidență de 0,7% și o rată de 0,01 evenimente/pacient/an.

În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în asociere cu insulină prandială, incidenţa a fost de 85,3% şi de 80,0%, iar ratele au fost de 35,66 şi 31,06 evenimente/pacient-an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 2,4% şi de 3,4%, iar ratele au fost de 0,05 şi 0,06 evenimente/pacient-an.

În cadrul unui studiu de fază 3 cu durata de 52 de săptămâni, în care s-a administrat dulaglutid în doză de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg în asociere cu metformin, incidenţele episoadelor de hipoglicemie simptomatică documentată au fost de 3,1 %, 2,4 % şi, respectiv, 3,1 %, iar ratele au fost de 0,07, 0,05 şi 0,07 evenimente/pacient/an; a fost raportat câte un episod de hipoglicemie severă cu doza de 1,5 mg şi, respectiv, 4,5 mg.

Raportarea cumulativă a evenimentelor gastrointestinale care au survenit într-un interval de până la 104 săptămâni de tratament cu dulaglutid în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg a inclus greaţă (12,9% şi 21,2%), diaree (10,7% şi 13,7%) şi vărsături (6,9% şi 11,5%). Acestea au fost de obicei de severitate de la uşoară la moderată, raportându-se o incidenţă maximă în primele 2 săptămâni de tratament şi o scădere rapidă în următoarele 4 săptămâni, ulterior rata fiind relativ constantă.

Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, evenimentele gastro-intestinale raportate cumulativ de-a lungul celor 52 de săptămâni au inclus greaţa (14,2 %, 16,1 % şi, respectiv, 17,3 %), diareea (7,7 %, 12,0 % şi 11,6 %) şi vărsăturile (6,4 %, 9,1 % şi 10,1 %). În studiile clinice de evaluare a farmacologiei efectuate la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu o durată de până la 6 săptămâni, majoritatea evenimentelor gastrointestinale au fost raportate în primele 2-3 zile după doza iniţială, reducându-se ulterior pe durata tratamentului.

Incidenţa pancreatitei acute în studiile de înregistrare de fază 2 şi 3 a fost de 0,07% pentru dulaglutid, comparativ cu 0,14% pentru placebo şi cu 0,19% pentru braţele cu comparator, cu sau fără terapie antidiabetică de fond suplimentară. Pancreatita acută și pancreatita au fost raportate și după punerea pe piață.

Dulaglutid este asociat cu creşteri medii între 11% şi 21% ale valorilor enzimelor pancreatice (lipaza şi/sau amilaza pancreatică), comparativ cu valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). În absenţa altor semne şi simptome sugestive pentru pancreatită acută, numai creşterea valorilor enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru pancreatita acută.

Au fost observate cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore ale frecvenţei cardiace de 2 - 4 bătăi pe minut (bpm) şi o incidenţă de 1,3% şi de 1,4% a tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial ≥ 15 bpm.

Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial de ≥ 15 bpm a fost de 2,6 %, 1,9 % şi, respectiv, 2,6 %. Au fost observate creşteri medii ale frecvenţei cardiace de 1 - 4 bătăi pe minut (bpm).

Au fost observate cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore faţă de iniţial ale intervalului PR de 2 - 3 msec şi o incidenţă de 1,5% şi de 2,4% a blocului

AV de grad I.

Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa blocului AV de grad 1 a fost de 1,2 %, 3,8 % şi, respectiv, 1,7 %. S-au constatat creşteri medii faţă de iniţial ale intervalului PR de 3 - 5 msec.

În studiile de înregistrare, tratamentul cu dulaglutid a fost asociat cu o incidenţă de 1,6% a anticorpilor anti-dulaglutid, indicând faptul că modificările structurale la nivelul GLP-1 şi părţilor

IgG4 modificate ale moleculei de dulaglutid, împreună cu nivelul înalt de similaritate cu GLP-1 nativ şi IgG4 nativ, minimizează riscul de apariție a răspunsului imun împotriva dulaglutid. În general, în cazurile în care au fost depistaţi, anticorpii anti-dulaglutid au avut titru scăzut şi, deşi numărul de pacienţi care au prezentat anticorpi anti-dulaglutid a fost mic, examinarea datelor provenite din studiile de fază 3 nu a evidenţiat niciun impact clar al anticorpilor anti-dulaglutid asupra modificărilor HbA1c. Nici unul dintre pacienții cu hipersesnibilitate sistemică nu au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid.

În studiile de înregistrare de fază 2 şi 3, evenimentele de tip hipersensibilitate sistemică (de exemplu, urticarie, edem) au fost raportate la 0,5% din pacienţii trataţi cu dulaglutid. Au fost raportate cazuri rare de reactii anafilactice ulterior introducerii dulaglutidului pe piață.

Evenimentele adverse la locul administrării injectabile au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu dulaglutid. Evenimentele adverse la locul administrării injectabile, posibil mediate imun (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, eritem) au fost raportate la 0,7% dintre pacienţi şi au fost în general de severitate uşoară.

În studiile cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,6% (0,75 mg) şi de 6,1% (1,5 mg) pentru dulaglutid, comparativ cu 3,7% pentru placebo. Pe toată durata studiului (până la 104 săptămâni), incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,1% (0,75 mg) şi de 8,4% (1,5 mg) pentru dulaglutid. Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu dulaglutid administrat în doze de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg au fost greaţă (1,0%, 1,9%), diaree (0,5%, 0,6%) şi vărsături (0,4%, 0,6%) şi au fost raportate în general în primele 4-6 săptămâni.

Într-un studiu de fază 3 cu dulaglutid în doze de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg, incidenţa întreruperilor din cauza evenimentelor adverse pe parcursul celor 52 de săptămâni a fost de 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) şi 8,5 % (4,5 mg). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu dulaglutid în doza de 1,5 mg, 3 mg şi, respectiv, 4,5 mg au fost greaţa (1,3 %, 1,3 % şi 1,5 %), diareea (0,2 %, 1,0 % şi 1,0 %) şi vărsăturile (0,0 %, 0,8 % şi 1,3 %).

Profilul de siguranţă la pacienţii cărora li s-a administrat dulaglutid în dozele de 3 mg şi 4,5 mg o dată pe săptămână este în concordanță cu cel descris anterior pentru dozele de 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână.

Profilul de siguranţă la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste cărora li s-a administrat dulaglutid în doze de 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână este comparabil cu cel descris mai sus pentru pacienții adulți.

Profilul de imunogenitate la copii și adolescenți tratați cu dulaglutidă este în concordanță cu cel descris mai sus pentru pacienții adulți. În studiul la copii și adolescenți, 2,1 % și 4,0 % dintre pacienții tratați cu placebo și, respectiv, dulaglutidă au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid în urma tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice, efectele supradozajului cu dulaglutid au inclus tulburări gastrointestinale şi hipoglicemie. În cazul în care survine un supradozaj, se va iniţia tratamentul suportiv adecvat, în funcţie de semnele clinice şi de simptomele individuale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente administrate în diabetul zaharat, medicamente ce reduc glicemia, excluzând insulinele, codul ATC: A10BJ05

Dulaglutid este un agonist al receptorilor pentru peptidul 1 glucagon-like (GLP-1). Molecula este alcătuită din 2 lanţuri identice cu legătură disulfidică, fiecare conţinând o secvenţă modificată analogă GLP-1 uman care are o legătură covalentă printr-un element de legătură de tip peptidă mică cu un fragment (Fc) de lanţ greu de imunoglobulină G4 (IgG4) umană modificată. Porţiunea analogă

GLP-1 a dulaglutid are caracter omolog în proporţie de aproximativ 90% cu GLP-1 nativ uman (7-37). GLP-1 nativ are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,5-2 minute din cauza degradării de către

DPP-4 şi a eliminării renale. Spre deosebire de GLP-1 nativ, dulaglutid este rezistent la degradarea de către DPP-4 şi are o dimensiune mare care încetineşte absorbţia şi reduce eliminarea pe cale renală. Aceste caracteristici de proiectare duc la o formă farmaceutică solubilă şi un timp crescut de înjumătăţire plasmatică de 4,7 zile, care îl fac adecvat pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. În plus, molecula de dulaglutid a fost concepută astfel încât să se prevină răspunsul imun dependent de receptorul Fcγ şi să i se reducă potenţialul imunogen.

Dulaglutid prezintă o serie de acţiuni antihiperglicemice ale GLP-1. În prezenţa unor concentraţii crescute ale glucozei, dulaglutid determină creşterea valorilor intracelulare ale AMP ciclic (AMPc) în celulele beta-pancreatice, ducând la eliberarea de insulină. Dulaglutid suprimă secreţia de glucagon, fiind ştiut faptul că la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 acesta prezintă valori inadecvat crescute.

Concentraţiile mai mici de glucagon duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. De asemenea, dulaglutid încetineşte evacuarea gastrică.

Dulaglutid îmbunătăţeşte controlul glicemic prin efecte susţinute de scădere a concentraţiilor de glucoză à jeun, preprandiale şi postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, începând după prima doză de dulaglutid administrată şi persistă pe durata intervalului de administrare o dată pe săptămână.

La pacienţi cu diabet zaharat tip 2, un studiu de evaluare a proprietăţilor farmacodinamice efectuat cu dulaglutid a demonstrat restabilirea primei faze a secreţiei insulinice la un nivel care le depăşeşte pe cele observate la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat placebo şi a îmbunătăţit a doua fază a secreţiei insulinice ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză. În acelaşi studiu, comparativ cu placebo, o doză unică de 1,5 mg dulaglutid a crescut secreţia insulinică maximă la nivelul celulelor β şi a stimulat funcţia β-celulară la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

În concordanţă cu profilul farmacocinetic, dulaglutid are un profil farmacodinamic adecvat pentru administrarea o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost evaluate în zece studii de fază 3 randomizate, controlate, care au înrolat 8035 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Dintre aceştia, 1644 au avut vârsta ≥ 65 de ani, iar 174 dintre ei ≥ 75 de ani. Aceste studii au înrolat 5650 pacienţi trataţi cu dulaglutid, dintre care 1558 au utilizat Trulicity 0,75 mg o dată pe săptămână, 2862 au administrat

Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână, 616 au administrat doza de Trulicity de 3 mg săptămânal şi 614, doza de Trulicity de 4,5 mg săptămânal. În toate studiile, dulaglutid a determinat îmbunătăţirea semnificativă din punct de vedere clinic a controlului glicemic determinat prin intermediul hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c).

Dulaglutid a fost studiat într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, care a evaluat monoterapia comparativ cu metformin. Trulicity administrat în doze de 1,5 mg şi 0,75 mg a fost superior faţă de metformin (1500-2000 mg/zi) în ceea ce priveşte reducerea HbA1c şi, la 26 de săptămâni, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au atins valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% cu Trulicity 1,5 mg şi Trulicity 0,75 mg, comparativ cu metformin.

Tabelul 2. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia cu două doze de dulaglutid comparativ cu metformin Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificar Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă ea a greutăţii

HbA1c HbA1c a HbA1c glicemiei à corporale (%) (%) <7,0% ≤6,5% jeun (kg) (%)a (%)b (GAJ) (mmol/l) 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29 o dată pe săptămână (n=269)

Dulaglutid 0,75 mg 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36# o dată pe săptămână (n=270)

Metformin 1500- 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 2000 mg/zi (n=268) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93 o dată pe săptămână (n=269)

Dulaglutid 0,75 mg 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,0 -1,09# o dată pe săptămână (n=270)

Metformin 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 1500-2000 mg/zi (n=268) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate; †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de metformin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu metformin a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

GAJ = glicemie à jeun; DCCT = Controlul diabetului și studiul complicațiilor; IFCC = Federația

Internațională de Chimie Clinică și Medicină de Laborator

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu metformin au fost de 0,62, 0,15 şi respectiv de 0,09 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost investigate într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (sitagliptin 100 mg zilnic) şi cu durata de 104 săptămâni, toate administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a dus la reducerea superioară a valorilor HbA1c, comparativ cu sitagliptin, la 52 de săptămâni, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare pacienţi care au obţinut valorile-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5%.

Aceste efecte s-au menţinut până la finalul studiului (104 săptămâni).

Tabelul 3. Rezultatele unui studiu cu durata de 104 săptămâni, controlat cu placebo şi cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu sitagliptin Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale (%) (%) HbA1c (GAJ) (kg) <7,0%(% ≤6,5%(% (mmol/l) ) a ) b 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,## o dată pe săptămână (n=304)

Dulaglutid 0,75 mg 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,## o dată pe săptămână (n=302)

Placebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47

Sitagliptin 100 mg 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 o dată pe zi (n=315) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03## o dată pe săptămână (n=304)

Dulaglutid 0,75 mg 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60## o dată pe săptămână (n=302)

Sitagliptin 100 mg 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,9 -1,53 o dată pe zi (n=315) 104 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88## o dată pe săptămână (n=304)

Dulaglutid 0,75 mg 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39 o dată pe săptămână (n=302)

Sitagliptin 100 mg 8,09 -0,32 31,4,1 -0,47 -1,75 o dată pe zi (n=315) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu sitagliptin, evaluată numai pentru HbA1c la 52 şi 104 săptămâni ‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c

** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu sitagliptin a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu sitagliptin au fost de 0,19, 0,18 şi respectiv 0,17 episoade/pacient-an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid.

Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului au fost, de asemenea, investigate într-un studiu cu control activ (liraglutid 1,8 mg zilnic) cu durata de 26 de săptămâni, ambele administrate în asociere cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg a determinat scăderea similară a HbA1c şi obţinerea valorilor-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la un număr similar de pacienţi, comparativ cu liraglutid.

Tabelul 4. Rezultatele unui studiu cu durata de 26 de săptămâni şi cu control activ efectuat cu o doză de dulaglutid, comparativ cu liraglutid Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale (%) (%) HbA1c (mmol/l) (kg) <7,0%(% ≤6,5%(%) a )b 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90# o dată pe săptămână (n=299)

Liraglutid+ 1,8 mg 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,9 -3,61 zilnic (n=300) ‡ Valoarea p unidirecţională < 0,001, pentru noninferioritatea dulaglutid comparativ cu liraglutid, evaluată numai pentru HbA1c.

# p < 0,05 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu liraglutid. + Pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu liraglutid au primit o doză iniţială de 0,6 mg/zi.

După săptămâna 1, doza a fost crescută la 1,2 mg/zi şi apoi în săptămâna 2 la 1,8 mg/zi. a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Rata hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg a fost de 0,12 episoade/pacient-an şi de 0,29 episoade/pacient-an pentru cel cu liraglutid. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă.

Într-un studiu cu control activ, cu durata de 78 de săptămâni, dulaglutid a fost comparat cu insulina glargin, ambele administrate împreună cu terapie de fond cu metformin şi o sulfoniluree. La 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a demonstrat scăderea superioară a valorii HbA1c faţă de insulina glargin, care s-a menţinut la 78 de săptămâni, iar scăderea HbA1c cu Trulicity 0,75 mg a fost non-inferioară insulinei glargin. Sub tratament cu Trulicity 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 52 şi 78 de săptămâni comparativ cu insulina glargin.

Tabelul 5. Rezultatele unui studiu cu durata de 78 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale (%) (%) HbA1c (mmol/l) (kg) <7,0% ≤6,5% (%)a (%)b 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87## o dată pe săptămână (n=273)

Dulaglutid 0,75 mg 8,13 -0,76† 37,2,5# -0,87## -1,33## o dată pe săptămână (n=272)

Insulină glargin+ o 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 dată pe zi (n=262) 78 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96## o dată pe săptămână (n=273)

Dulaglutid 0,75 mg 8,13 -0,62† 34,2,1 -0,58## -1,54## o dată pe săptămână (n=272)

Insulină glargin+ o 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 dată pe zi (n=262) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate; †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei plasmatice în condiții de repaus alimentar< 5,6 mmol/l a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 1,67, 1,67 şi respectiv 3,02 episoade/pacient-an. S-au observat două cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg şi două cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin.

Siguranta si eficacitatea dulaglutidului în asociere cu sulfoniluree au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, pe o durată de 24 săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 1,5mg în asociere cu glimepiridă a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, în comparație cu placebo plus glimepiridă, la 24 de săptămâni. După administrarea de Trulicity 1,5mg, un procent semnificativ mai mare de pacienți au obținut valoarea țintă pentru HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.

Tabelul 6. Rezultatele unui studiu placebo controlat, de 24 săptămâni, privind terapia cu dulaglutid în asociere cu glimepiridă Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificariniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei ea

HbA1c HbA1c a à jeun greutăţii

HbA1c corporale (%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg) (%)a (%)b 24 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg o dată pe 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91 săptămână (n=239)

Placebo (n=60) 8,39 -0,18,9 9,4 0,16 -0,24 ‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg și administrarea de placebo au fost de 0,90, respectiv de 0,04 episoade/pacient-an. Nu au fost observate cazuri de hipoglicemie severă în cazul tratamentului cu dulaglutid sau administrării placebo.

Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului în asociere cu inhibitorul cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) (96% în asociere cu metformin şi 4% fără metformin) au fost investigate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 0,75 mg sau cu

Trulicity 1,5 mg în asociere cu terapia cu SGLT2i a determinat o reducere semnificativă statistic a

HbA1c, comparativ cu placebo asociat la terapia cu SGLT2i la 24 de săptămâni. După administrarea

Trulicity atât în doza de 0,75 mg, cât şi în cea de 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea ţintă pentru HbA1c < 7,0% şi ≤ 6,5% la 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.

Tabelul 7. Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid în asociere cu SGLT2i Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificariniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei ea

HbA1c HbA1c a à jeun greutăţii

HbA1c corporale (%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg) (%)a (%)b 24 săptămâni

Dulaglutid 0,75 mg o dată pe 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6 săptămână (n=141)

Dulaglutid 1,5 mg o dată pe 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1 săptămână (n=142)

Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3 ‡‡ p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0,001 pentru grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ^ Pacienții care s-au retras din tratamentul randomizat înainte de săptămâna 24 au fost considerați ca fiind pacienți care nu au atins ținta a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg şi administrarea de placebo au fost de 0,15, 0,16 şi, respectiv, 0,12 episoade/pacient-an.

Hipoglicemia severă a fost raportată de un pacient din grupul tratat cu dulaglutid 0,75 mg în asociere cu SGLT2i şi de niciunul din grupul tratat cu dulaglutid 1,5 mg sau cu administrare de placebo.

Într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (exenatid de două ori pe zi), ambele administrate în asociere cu metformin şi pioglitazonă, Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a demonstrat superioritate în ceea ce priveşte scăderea HbA1c, comparativ cu placebo şi exenatid, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5%.

Tabelul 8. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu exenatid Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale (%) (%) HbA1c (mmol/l) (kg) <7,0% ≤6,5% (%)a (%)b 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30** o dată pe săptămână (n=279)

Dulaglutid 0,75 mg 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */## o dată pe săptămână (n=280)

Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24

Exenatid+ 10 mcg 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 de două ori pe zi (n=276) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10 o dată pe săptămână (n=279)

Dulaglutid 0,75 mg 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44# o dată pe săptămână (n=280)

Exenatid+ 10 mcg 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 de două ori pe zi (n=276) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de exenatid, evaluată numai pentru HbA1c ‡‡ Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c

* p < 0,05, ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu exenatid + Doza de exenatid a fost de 5 mcg de două ori pe zi în primele 4 săptămâni şi de 10 mcg de două ori pe zi ulterior a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu exenatid de două ori pe zi au fost de 0,19, 0,14 şi respectiv de 0,75 episoade/pacient-an.

Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid şi s-au observat două cazuri de hipoglicemie severă pentru tratamentul cu exenatid de două ori pe zi.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 28 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a fost comparat cu placebo ca terapia adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată (88% cu și 12% fără metformin) pentru a evalua efectele asupra controlului glicemiei și siguranței. Pentru a optimiza doza de insulină glargin, ambelor grupuri li s-a titrat tratamentul pentru o valoare țintă a glucozei serice à jeun <5,6 mmol/l. Doza inițiala medie de insulină glargin a fost de 37 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra placebo și de 41unități/zi pentru pacienții cărora li se administra Trulicity 1,5 mg. Dozele inițiale de insulină glargină la pacienții cu HbA1c <8,0% au fost fost reduse cu 20%. La finalul celor 28 de săptămâni de tratament doza a fost de 65 unități/zi și 51 unități/zi, pentru pacienții cărora li se administra placebo, respectiv Trulicity 1,5 mg. La 28 de săptămâni, tratamentul cu

Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu placebo și o creștere semnificativă a procentului de pacienți care au obținut valori țintă ale HbA1c < 7,0 % și ≤ 6,5 % (Tabel 9).

Tabel 9. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid, comparativ cu placebo, ca terapie adăugată la tratamentul cu insulină bazală titrată Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificariniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei ea

HbA1c HbA1c a à jeun greutăţii

HbA1c corporale (%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg) (%)a (%)b 28 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână și 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡ insulină glargin (n=150)

Placebo o dată pe săptămână și 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 insulină glargin (n=150) ‡‡ p < 0.001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I

** p < 0.001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg și insulină glargin au fost de 3,38 episoade/pacient-an comparativ cu tratamentul cu insulină glargin și placebo unde ratele au fost de 4,38 episoade/pacient-an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă în timpul tratamentului cu dulaglutid 1,5 mg în asociere cu insulina glargin și niciun eveniment hipoglicemic sever în timpul administrării de placebo.

În acest studiu, pacienţii trataţi cu 1 sau 2 injecţii cu insulină pe zi înainte de înrolarea în studiu au întrerupt insulinoterapia anterioară studiului şi au fost randomizaţi pentru a li se administra dulaglutid o dată pe săptămână sau insulină glargin o dată pe zi, ambele în asociere cu insulină prandială lispro de trei ori pe zi, cu sau fără metformin. La 26 de săptămâni, ambele doze de Trulicity de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare insulinei glargin în privinţa reducerii HbA1c şi acest efect a fost susţinut la 52 de săptămâni. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valori-ţintă ale HbA1c < 7,0% sau ≤ 6,5% la 26 de săptămâni şi < 7,0% la 52 de săptămâni comparativ cu insulina glargin.

Tabelul 10. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu control activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulină glargin Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale (%) (%) HbA1c (mmol/l) (kg) <7,0% ≤6,5% (%)a (%)b 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87## o dată pe săptămână (n=295)

Dulaglutid 0,75 mg 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18## o dată pe săptămână (n=293)

Insulină glargin+ o 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 dată pe zi (n=296) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35## o dată pe săptămână (n=295)

Dulaglutid 0,75 mg 8,4 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86## o dată pe săptămână (n=293)

Insulină glargin+ o 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,0,89 dată pe zi (n=296) †† Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei în condiții de repaus alimentar de < 5,6 mmol/l a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 31,06, 35,66 şi respectiv 40,95 episoade/pacient-an. Zece pacienţi trataţi cu dulaglutid 1,5 mg, şapte trataţi cu dulaglutid 0,75 mg şi 15 dintre cei trataţi cu insulină glargin au raportat hipoglicemie severă.

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative faţă de iniţial ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. Cea mai mare parte a efectului asupra valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar a survenit înainte de 2 săptămâni. Scăderea glicemiei în condiții de repaus alimentar a fost menţinută pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni.

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei postprandiale faţă de iniţial (modificări la reperul temporal principal între -1,95 mmol/l şi -4,23 mmol/l faţă de iniţial).

Studiile clinice efectuate cu dulaglutid au indicat stimularea funcţiei beta-celulare determinată conform modelului de evaluare a homeostaziei (HOMA2-%B). Efectul durabil asupra funcţiei beta-celulare s-a menţinut pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni.

Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg s-a asociat cu scăderea susţinută în greutate pe durata studiilor (între -0,35 kg şi -2,90 kg la reperul temporal final faţă de iniţial). Modificarea greutăţii corporale cu

Trulicity 0,75 mg a variat între 0,86 kg şi -2,63 kg. Scăderea în greutate a fost observată la pacienţii trataţi cu dulaglutid indiferent de prezenţa senzaţiei de greaţă, însă reducerea a fost mai mare numeric în grupul care a prezentat greaţă.

Tratamentul cu dulaglutid a îmbunătăţit semnificativ nivelul total de satisfacţie asociată tratamentului comparativ cu cel cu exenatid de două ori pe zi. În plus, frecvenţa percepută a hiperglicemiei şi hipoglicemiei a fost semnificativ mai redusă comparativ cu exenatid de două ori pe zi.

Efectul dulaglutid asupra tensiunii arteriale evaluată conform Monitorizării tensiunii arteriale în ambulatoriu a fost evaluat într-un studiu care au înrolat 755 pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) (diferenţă comparativ cu placebo -2,8 mmHg) la 16 săptămâni. Nu a existat nicio diferenţă asupra tensiunii arteriale diastolice (TAD). Rezultate similare pentru TAS şi TAD au fost demonstrate la săptămâna 26, reperul temporal final al studiului.

Într-o meta-analiză a studiilor de înregistrare, de fază 2 şi 3, un număr total de 51 de pacienţi (dulaglutid: 26 [N = 3885]; toate braţele comparator: 25 [N = 2125]) au prezentat cel puţin un eveniment cardiovascular (CV) (deces de cauză CV, IM fără rezultat fatal, accident vascular-cerebral fără rezultat fatal sau spitalizare pentru angină instabilă). Rezultatele au demonstrat că nu a existat nicio creştere a riscului CV cu dulaglutid comparativ cu terapiile control (RR [rata de risc]: 0,57; IÎ [interval de încredere]: [0,30, 1,10]).

Studiul Trulicity cu obiectiv cardiovacular pe termen lung a fost un studiu clinic controlat cu placebo, dublu orb. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 au fost alocați aleator fie pe Trulicity 1,5 mg (4949), fie pe placebo (4952), ambele în asociere cu terapia standard pentru diabetul zaharat tip 2 (doza de 0,75 mg nu a fost administrată în acest studiu). Mediana perioadei de urmărire în studiu a fost de 5,4 ani.

Vârsta medie a fost de 66,2 ani, IMC mediu a fost de 32,3 kg/m² și 46,3% dintre pacienți au fost femei. Au fost 3114 (31.5%) pacienți cu boală CV stabilită. Valoarea medianei HbA1c de referință a fost de 7,2%. Brațul de tratament cu Trulicity a inclus pacienți ≥ 65 ani (n = 2619) și ≥ 75 ani (n = 484) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n = 2435), moderată (n = 1031) sau severă (n = 50).

Criteriul de evaluare primar a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricăror evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE): deces de cauză CV, infarct miocardic non- letal sau accident vascular cerebral non-letal. Trulicity a fost superior în prevenirea MACE în comparație cu placebo (Figura 1). Fiecare componentă MACE a contribuit la reducerea MACE, așa cum se arată în figura 2.

Figura 1. Curba Kaplan-Meier a timpului până la prima apariție a obiectivului urmărit: deces de cauză CV, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal, în studiul pe termen lung cu obiectiv cardiovascular, efectuat cu dulaglutid

Figura 2: Graficul tip forest plot al analizelor privind tipurile de evenimente cardiovasculare individuale, decesul de orice cauză și consistența efectului în subgrupuri, pentru obiectivul principal

O reducere semnificativă și susținută a nivelului HbA1c din momentul de referință până la luna 60 a fost observată cu Trulicity versus placebo, în asociere cu terapia standard (-0,29% versus 0,22%; diferența estimată de tratament -0,51% [-0,57; -0,45]; p <0,001 ). Au fost semnificativ mai puțini pacienți în grupul Trulicity care au primit un tratament antihiperglicemic suplimentar în comparație cu placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p <0,001).

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid în doză de 3 mg şi 4,5 mg o dată pe săptămână comparativ cu dulaglutid în doză de 1,5 mg o dată pe săptămână asociat la metformin a fost investigat în cadrul unui studiu cu durata de 52 de săptămâni. La 36 de săptămâni, ambele doze de

Trulicity, de 3 mg şi 4,5 mg, au fost superioare dozei de Trulicity de 1,5 mg în reducerea valorilor

HbA1c şi a greutăţii corporale. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valorile ţintă ale HbA1c de < 7,0 % sau ≤ 6,5 % la 36 de săptămâni cu dozele de Trulicity de 3 mg şi 4,5 mg. Proporțiile pacienților care au obținut reduceri cu ≥ 5 % ale greutății corporale față de inițial au fost de 31 %, 40 % și 49 % pentru Trulicity în doza de 1,5 mg, 3 mg şi, respectiv, 4,5 mg. Efectele tratamentului s-au menţinut pe parcursul celor 52 de săptămâni.

Tabelul 11. Rezultatele unui studiu cu control activ care a comparat trei doze de dulaglutid Valoarea Modificare Pacienţi care au Modificare Modificareiniţială a a medie a obţinut valoarea-ţintă a glicemiei a greutăţii

HbA1c HbA1c a à jeun corporale

HbA1c (%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg) (%)a (%)b 36 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg o dată pe 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1 săptămână (n=612)

Dulaglutid 3 mg o dată pe săptămână 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0# (n=616)

Dulaglutid 4,5 mg o dată pe 8,64 -1,87## 71,5## 51,7‡‡ -2,90## -4,7## săptămână (n=614) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg o dată pe 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5 săptămână (n=612)

Dulaglutid 3 mg o dată pe săptămână 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡ (n=616)

Dulaglutid 4,5 mg o dată pe 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡ săptămână (n=614) # p <0,05, ## p< 0, 001 pentru superioritate comparativ cu dulaglutid 1,5 mg, valori p ajustate cu controlarea erorii de tip 1 generale ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 comparativ cu dulaglutid 1,5 mg a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l)

Rezultatele vizează efectul sub tratament (analiza se bazează pe modele mixte pentru măsurători repetate sau regresie logistică longitudinală).

Figura 3. Modificarea medie a valorilor HbA1c (%) şi a greutăţii corporale (kg) între momentul iniţial şi săptămâna 52

Ratele de incidenţă ale episoadelor documentate de hipoglicemie simptomatică cu dulaglutid în dozele de 1,5 mg, 3 mg şi 4,5 mg au fost de 0,07, 0,05 şi, respectiv, 0,07 episoade/pacient/an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă cu doza de dulaglutid de 1,5 mg, niciun pacient nu a raportat vreun episod cu doza de dulaglutid 3 mg şi un pacient a raportat un episod cu doza de dulaglutid 4,5 mg.

Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, Trulicity administrat în doze de 1,5 mg și 0,75 mg a fost comparat cu insulina glargin titrată, ca terapie adăugată la insulina prandială lispro, pentru a evalua efectul asupra controlului glicemic și siguranței la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease

Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m2). La randomizare, pacienților li s-a oprit tratamentul anterior cu insulină. În momentul de referinţă, media eRFG era de 38 ml/minut/1,73 m2, 30% dintre pacienți aveau eRFG < 30 ml/minut/1,73 m2.

În săptămâna 26, ambele doze de Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg au fost non-inferioare insulinei glargin în reducerea HbA1c, iar acest efect s-a menţinut la 52 de săptămâni. O proporție similară de pacienți au atins valoarea țintă a HbA1c < 8,0 % la 26 și 52 de săptămâni cu ambele doze de dulaglutid, precum şi cu insulina glargin.

Tabelul 12. Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, cu comparator activ, efectuat cu două doze de dulaglutid, comparativ cu insulina glargin (la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă) Valoarea Modificare Pacienţi care au atins Modificare Modificarede a medie a valoarea ţintă a a glicemiei a greutăţii referinţă a HbA1c HbA1c à jeun corporale

HbA1c (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg) (%) 26 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81## o dată pe săptămână (n=192)

Dulaglutid 0,75 mg 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02## o dată pe săptămână (n=190)

Insulină glargin+ o 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 dată pe zi (n=194) 52 săptămâni

Dulaglutid 1,5 mg 8,60 -1,10† 69,,57## -2,66## o dată pe săptămână (n=192)

Dulaglutid 0,75 mg 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71## o dată pe săptămână (n=190)

Insulină glargin+ o 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 dată pe zi (n=194) † Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru non-inferioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare ţintă a glicemiei à jeun de ≤ 8,3 mmol/l a valoare a HbA1c de 8,0 % (DCCT) corespunde la 63,9 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 10,1 mmol/l)

Ratele hipoglicemiei simptomatice documentate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg şi dulaglutid 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 4,44, 4,34 şi respectiv 9,62 episoade/pacient-an.

Nu s-au raportat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 1,5 mg, s-au raportat șase cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid 0,75 mg şi șaptesprezece cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Profilul de siguranţă al dulaglutid la pacienții cu insuficiență renală a fost similar celui observat în alte studii cu dulaglutid.

Siguranța și eficacitatea dulaglutidei 0,75 mg și 1,5 mg o dată pe săptămână la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparate cu placebo adăugat doar la dietă și exerciții fizice, cu sau fără metformină și/sau insulină bazală. Perioada dublu-orb controlată cu placebo a durat 26 de săptămâni, după care pacienții alocați la placebo au început 26 de săptămâni de tratament deschis cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână, iar pacienții cărora li s-a administrat dulaglutidă au continuat cu dulaglutidă în doza atribuită, studiu cu braț deschis. La 26 de săptămâni, dulaglutida a fost superioară tratamentului cu placebo în scăderea HbA1c.

Tabelul 13. Rezultate glicemice la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, cu control glicemic inadecvat în ciuda dietei și a exercițiilor fizice (cu sau fără metformină și/sau insulină bazală) Valoarea Modifica Pacienți care au atins Modificar Modificare de rea valoarea țintă a e a a greutății referință medie a HbA1c glicemiei corporale

HbA1c HbA1c à jeun (%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/L) (kg/m2) (%)a (%)b 26 săptămâni

Dulaglutidă 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1 combinatăc (n = 103)

Dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2 (n = 51)

Dulaglutidă 1,5 mg o dată pe săptămână 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1 (n = 52)

Placebo o dată pe 8,,6 13,7 9,8 1,0 0,0 săptămână (n = 51) 52 săptămânid

Dulaglutidă 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1 combinatăc (n = 103)

Dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,2,0 (n = 51)

Dulaglutidă 1,5 mg o dată pe săptămână 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 (n = 52)

Placebo/dulaglutidă 0,75 mg o dată pe 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 săptămânăe (n = 51) # p < 0,05, ## p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo, valorile p ajustate cu eroarea generală de tip I controlată. ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 pentru superioritate în comparație cu placebo. a valoare a HbA1c de 7,0 % (DCCT) corespunde la 53,0 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 8,6 mmol/l) b Valoarea HbA1c de 6,5 % (DCCT) corespunde cu 47,5 mmol/mol (IFCC) (glicemia medie: 7,8 mmol/l) c Rezultate combinate pentru Trulicity 0,75 mg și 1,5 mg. Compararea celor două doze împreună și individual cu placebo a fost prespecificată cu eroarea generală de tip I controlată. d Estimările eficacității la obiectivul principal (26 de săptămâni) se bazează pe estimarea schemei de tratament, în timp ce estimările la sfârșitul extensiei deschise (52 de săptămâni) se bazează pe estimarea eficacității. e Pacienții alocați la placebo pentru perioada inițială dublu-orb de 26 de săptămâni au început tratamentul cu dulaglutidă 0,75 mg o dată pe săptămână pentru perioada de continuare, braț deschis, de 26 de săptămâni.

După administrarea subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, dulaglutid atinge concentraţii plasmatice maxime în interval de 48 de ore. Valoarea medie a concentraţiei maxime (Cmax) şi expunerile totale (ASC) au fost de aproximativ 114 ng/ml şi respectiv 14 000 ng·oră/ml, după doze repetate de dulaglutid 1,5 mg, administrate subcutanat, la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obţinute în interval de 2 - 4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână a dulaglutid (1,5 mg). Expunerile după administrarea subcutanată a unor doze unice de dulaglutid (1,5 mg) la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului au fost comparabile. Biodisponibilitatea medie absolută a dulaglutid după administrarea subcutanată a unor doze unice de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost de 47% şi respectiv 65%.

Biodisponibilitatea absolută după administrarea dozelor de 3 mg şi 4,5 mg a fost estimată a fi similară cu cea a dozei de 1,5 mg, deşi aceste doze nu au fost evaluate în studii specifice. Creşterea concentraţiei plasmatice de dulaglutid la doze cuprinse între 0,75 mg şi 4,5 mg este aproximativ proporţională cu doza administrată.

Media la nivelul populaţiei a volumului aparent de distribuţie în compartimentul central a fost de 3,09 l, şi cea a volumului aparent de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 5,98 l.

Se presupune că dulaglutid este degradat în aminoacizii componenţi prin intermediul căilor generale de catabolizare a proteinelor.

Clearance-ul mediu aparent al delaglutid la nivelul populaţiei a fost de 0,142 l/oră şi timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 5 zile.

Vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale dulaglutid.

Sex şi rasă

Sexul şi rasa nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale dulaglutid.

Analizele farmacocinetice au demonstrat o relaţie inversă semnificativă statistic între greutatea corporală sau indicele masă corporală (IMC) şi expunerea la dulaglutid, deşi nu a existat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic al greutăţii corporale sau IMC asupra controlului glicemic.

Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu de farmacologie clinică şi au fost în general similare între voluntarii sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă renală de la uşoară la severă (Cl Cr< 30 ml/minut), inclusiv boală renală în stadiu terminal (care necesita dializă).

Suplimentar, într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și insuficienţă renală moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI,

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și ≥15 ml/minut/1,73 m2), profilul farmacocinetic al Trulicity 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână a fost similar celui demonstrat în studiile clinice anterioare. Acest studiu clinic nu a înrolat pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.

Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu clinic de evaluare a farmacologiei, în care subiecţi cu insuficienţă hepatică au avut reduceri semnificative statistic ale expunerii la dulaglutid de până la 30% - 33% pentru valoarea medie a Cmax şi, respectiv, pentru ASC, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o creştere generală a tmax corespunzător dulaglutid în cazul gradelor mai avansate de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio tendinţă asociată expunerii la dulaglutid corelată cu gradul de insuficienţă hepatică. Aceste efecte nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru dulaglutidă 0,75 mg și 1,5 mg utilizând date de la 128 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani) cu diabet zaharat de tip 2. ASC la copii și adolescenți a fost cu aproximativ 37 % mai mică decât la pacienții adulți. Cu toate acestea, această diferență nu a fost determinată a fi semnificativă din punct de vedere clinic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei sau toxicitatea după doze repetate.

Într-un studiu cu durata de 6 luni de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şoareci transgenici, nu a existat niciun răspuns tumorigen. Într-un studiu cu durata de 2 ani de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şobolani, la valori de expunere care depăşeau ≥ 3 ori expunerea clinică la om după administrarea dozei de dulaglutid 4,5 mg o dată pe săptămână, dulaglutid a provocat creşteri semnificative statistic, dependente de doză, ale incidenţei tumorilor tiroidiene cu celule C (cumulat adenoame şi carcinoame). În prezent nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii.

În timpul studiilor de evaluare a fertilităţii, s-au observat reducerea numărului de corpi luteali şi prelungirea estrului la doze care au fost asociate cu reducerea aportului alimentar şi creştere în greutate la femelele gestante; cu toate acestea, nu s-au observat efecte asupra indicilor caracteristici fertilităţii şi concepţiei sau dezvoltării embrionare. În studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate efecte la nivelul scheletului şi dezvoltare fetală lentă la şobolani şi iepuri, la valori de expunere la dulaglutid de 5 până la 18 ori mai mari decât cele propuse în context clinic, însă nu s-au observat malformaţii ale fetusului. Administrarea la şobolani pe durata gestaţiei şi lactaţiei a provocat probleme de memorie la puii femele la valori de expunere de 7 ori mai mari decât cele propuse în context clinic. Administrarea dulaglutidului la șobolani tineri masculi și femele nu a determinat deficiențe de memorie la doze de 38 de ori mai mari decât cele mai mari doze administrate la om.

Citrat de sodiu

Acid citric

Manitol

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Trulicity poate fi păstrat fără a fi introdus la frigider timp de până la 14 zile, la temperaturi care nu depăşesc 30ºC.

Seringă din sticlă (tip I) încorporată într-un pen.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 0,5 ml soluție.

Ambalaje de 2 şi 4 pen-uri preumplute şi ambalaj multiplu a 12 (3 cutii a câte 4) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Penul preumplut este pentru utilizare unică.

Instrucţiunile referitoare la utilizarea penului, inclusiv prospectul, trebuie respectate cu atenţie.

Trulicity nu trebuie utilizat în cazul în care sunt vizibile particule sau dacă soluţia are un aspect tulbure şi/sau dacă prezintă modificări de culoare.

Trulicity care a fost congelat nu trebuie utilizat.

Eli Lilly Nederland B.V.,

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

EU/1/14/956/001

EU/1/14/956/002

EU/1/14/956/003

EU/1/14/956/006

EU/1/14/956/007

EU/1/14/956/008

EU/1/14/956/011

EU/1/14/956/012

EU/1/14/956/013

EU/1/14/956/014

EU/1/14/956/015

EU/1/14/956/016

Data primei autorizări: 21 Noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu