TROZEL 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Trozel 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: conţine galben amurg FCF (E 110).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene, marcate cu '2,5' pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

* Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză.

* Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv dependent hormonal, în stadiu incipient, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.

* Tratamentul de prima intenţie al neoplasmului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femeile aflate în perioada de postmenopauză.

* Neoplasm mamar în stadiu avansat la femeile aflate în perioada de postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recidiva sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

* Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali, HER-2 negativ, la femeile aflate la menopauză, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu neoplasm mamar fără receptori hormonali.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de Trozel 2,5 mg comprimate filmate este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie continuat până în momentul în care progresia tumorii devine evidentă.

În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă continuarea tratamentului timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi..

În schema de tratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeutică secvenţială (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Trozel 2,5 mg poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu

Trozel 2,5 mg trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte opţiuni de tratament.

Trozel nu este recomandată pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea Trozel la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile provenite de la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min nu sunt suficiente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Trozel trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

Doza uitată trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Status endocrin de premenopauză

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

* Alăptare (vezi pct. 4.6)

Menopauză

La pacientele al căror status de postmenopauză nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului înainte de iniţierea tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate. Numai femeilor aflate în postmenopauză trebuie să li se administreze Trozel.

Trozel 2,5 mg comprimate filmate nu a fost studiat la un număr suficient de paciente cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. Înainte de administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate, raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie la astfel de paciente.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogen. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi, sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie să se evalueze prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată a osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct.

4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a Trozel 2,5 mg comprimate fimate cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Galben amurg FCF poate determina reacții alergice.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevanţa clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoină, clopidogrel), trebuie efectuată cu precauţie.

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopauză bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate, în ciuda statusului bine stabilit de postmenopauză de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.

Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue), Trozel 2,5 mg comprimate filmate determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producerea de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH).

Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi pot induce ovulaţia.

Trozel 2,5 mg comprimate filmate are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Trozel 2,5 mg comprimate filmate, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientele din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate sunt: evenimente la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară

Frecvenţa reacţiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥/10%), frecvente ≥1% până la <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% până la<1%, rare ≥0,01% până la <0,1%, foarte rare <0,01%, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Mai puţin Infecţii ale tractului urinar frecvente:

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin Durere tumorală1 frecvente:

Mai puţin Leucopenie frecvente:

Cu frecvenţă Reacţie anafilactică necunoscută

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Anorexie, creştere a apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin Anxietate( inclusiv nervozitate), iritabilitate frecvente:

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin Somnolenţă, insomnie, tulburări ale memoriei, disestezie (inclusiv parestezie, frecvente: hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian

Mai puţin Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată frecvente:

Mai puţin Tahicardie, evenimente cardiace ischemice(inclusiv debut de angină pectorală frecvente: sau agravare a anginei pectorale, angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)

Frecvente: Palpitaţii1

Foarte frecvente Bufeuri

Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboflebită (inclusiv tromboflebită venoasă superficială şi profundă) frecvente:

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

Mai puţin Dispnee, tuse frecvente:

Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin Xerostomie, stomatită1 frecvente:

Mai puţin Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter frecvente:

Cu frecvenţă Hepatită necunoscută

Foarte frecvente Hipersudoraţie

Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie

Mai puţin Prurit, urticarie frecvente:

Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf necunoscută:

Foarte frecvente : Artralgii

Frecvente: Mialgii, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită

Cu frecvenţă Deget în resort necunoscută:

Mai puţin Creştere a frecvenţei micţiunilor frecvente:

Frecvente: Sângerare vaginală

Mai puţin Secreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie frecvente:

Foarte frecvente : Fatigabilitate (inclusiv astenie)

Frecvente: Edeme periferice, durere toracică

Mai puţin Edeme generalizate, uscăciune a mucoaselor, sete, febră frecvente:

Frecvente: Creştere în greutate

Mai puţin Scădere în greutate frecvente:

1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre Trozel 2,5 mg comprimate filmate comparativ cu tamoxifen, administrate în monoterapie şi tratamentul succesiv cu

Trozel 2,5 mg comprimate filmate - tamoxifen.

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Trozel 2,5 mg, incidenţă Tamoxifen, incidenţă N=2448 N=2447 În orice În orice moment În timpul moment

În timpul după tratamentului după tratamentului randomizare (Mediană 5 randomizare (Mediană 5 ani) (Mediană 8 ani) (Mediană 8 ani) ani) Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Evenimente tromboembolice 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazie endometrială/0,2% 0,4% 2,3% 2,9% neoplasm endometrial

Notă: 'În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. 'În orice moment” include perioada de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.

Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% .

Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Trozel 2,5 mg în Trozel 2,5 mg -> Tamoxifen -> monoterapie tamoxifen Trozel 2,5 mg N=1535 N=1527 N=1541 5 ani 2 ani-> 3 ani 2ani-> 3 ani

Fracturi osoase 10% 7,7%* 9,7%

Tulburări endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%** proliferative

Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*

Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**

Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**

* Semnificativ mai puţine decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie

** Semnificativ mai multe decât la administrarea Trozel 2,5 mg în monoterapie

Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului

În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse la Trozel, respectiv tamoxifen ( la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind Trozel (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic

* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse la nivelul scheletului

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să luaţi în considerare Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu Trozel au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru Trozel comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonişti ai hormonilor şi substanţe înrudite: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi se utilizează terapia endocrină. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol.

Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent.

Administrarea la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% respectiv 78%, comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

Administrarea la pacientele aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg până la 5 mg letrozol, a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă au fost sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a atins o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

Letrozol inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.

La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg, nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză tratate cu doze zilnice letrozol între 0,1 mg şi 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifică nici concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, evaluată prin testul de captare a

TSH, T4 şi T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 - 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat în care peste 8000 paciente aflate în perioada de postmenopauză cu rezecţie a neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi în stadiu incipient în unul dintre următoarele grupuri de tratament:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani

B. letrozol administrat timp de 5 ani

C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară Durată mediană de urmărire Durată mediană de urmărire de 26 luni d e 60 luni Letrozol Tamoxifen Risc Letrozol Tamoxifen Risc

N=4003 N=4007 relativ N=4003 N=4007 relativ (95% IÎ) (95% IÎ) p p

Supravieţuirea fără 351 428 0,81 585 664 0,86 boală (criteriu (0,70, (0,77, principal) - 0,93) 0,96) evenimente (definiţia 0,003 0,008 din protocol2)

Supravieţuirea 166 192 0,86 330 374 0.87 globală (criteriu (0,70, (0,75, secundar) 1,06) 1,01)

Numărul deceselor (total)

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament) Letrozol Tamoxifen Risc relativ Valoarea

N=2463 N=2459 (95% IÎ) p

Supravieţuirea fără boală (criteriu 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 principal)2

Timpul până la metastaze la distanţă 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 (criteriu secundar)

Supravieţuirea globală (criteriu secundar) 393 436 0,89 (0,77,, 1,02) 0,08

- numărul deceselor

Analiza monitorizată a supravieţuirii fără 3 626 649 0,83 (0,74, 0,92) boală

Analiza monizorizată a ST3 393 419 0,81 (0,70, 0.93) 1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu) 2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

3Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ceea ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA) (interval de Model Cox

Număr de Risc

N încredere - Valoarea evenimente1 relativ2 97,5%) p [Letrozol→] Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,472

Letrozol 1464 249 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R) Letrozol→ Letrozol

Tamoxifen

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 330 319

Risc relativ1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85, 1,27) Letrozol→ Tamoxifen2

Tamoxifen

Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din protocol) 330 353

Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75, 1,12)

Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2 - L4) arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai la 1 pacientă care avea iniţial diagnostic de osteoporoză (scor T de -1,9) osteoporoza s-a agravat în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA -17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), care a inclus peste 5100 paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după finalizarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale,a metastazelor la distanţă sau a neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primară realizată pe o durată mediană de urmărire de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 de luni) a indicat că letrozolul a redus riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu placebo (RR 0,58, IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).

Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;

RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Pentru criteriul final secundar al studiului, supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au existat diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (risc relativ 0,82, p=0,29).

Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb, într-un mod deschis şi pacientele din cadrul braţului cu administrare de placebo au putut trece la administrarea de letrozol, pe o perioadă de până la 5 ani..Peste 60% dintre pacientele eligibile, din cadrul braţului cu administrare de placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru a trece la tratamentul cu letrozol (adică populaţia adjuvantă adăugată tardiv). Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letroyzol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament) Mediană de urmărire 28 luni1 Mediană de urmărire 62 luni Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (lÎ N=2582 N=2586 (lÎ 95%)2 95%)2 valoarea valoarea p p

Supravieţuirea fără boală

Evenimente 92 155 0,58 209 286 0,75 (3,6%) (6,0%) (0,45; (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,76) 0,89) 0,00003

Rată supravieţuire 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% fără boală la 4 ani

Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; (0,77; (13,3%) (15,5%) 0,78) 1,03)

Rată supravieţuire 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% fără boală la 5 ani

Metastaze la distanţă

Evenimente 57 93 0,642 169 0,88 (2,2%) (3,6%) (0,44; (0,70; (5,5%) (6,5%) 0,84) 1,10)

Supravieţuire globală

Decese 1,13 51 62 232 0,82 236 (9,1%) (2,0%) (2,4%) (9,0%) (0.95, 1.36) (0,56; 1,19)

Decese4

- - -- -- 2365 1706 0,78 (0,64; (9,1%) (6,6%) 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament. 2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo. 5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile iniţiale au apărut la administrarea letrozol, comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducere mediană în braţul de tratament cu letrozol cu 3,8%, comparativ cu reducerea mediană în braţul la care s-a administrat placebo cu 2,0%).

În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nicio diferenţă semnificativă între grupul tratat cu letrozol şi grupul la care s-a administrat placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo, au prezentat disconfort (în general, în primul an de tratament) ca urmare a simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar aflate în perioada de postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c,

N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35 %, comparativ cu tamoxifen 25 %, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34%, comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament care a implicat conservarea mamară. În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeile aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabile Parametri statistici Letrozol Tamoxifen n=453 n=454

Timpul până la Mediană 9,4 luni 6,0 luni progresia bolii (IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni) Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95% pentru RR)) (0,62, 0,83) p <0,0001

Frecvenţa CR+PR 145 (32%) 95 (21%) răspunsului obiectiv (RRO) (IÎ 95% pentru frecvenţă) (28; 36%) (17; 25%) Risc relativ 1,78 (IÎ 95% pentru risc (1,32; 2,40) relativ)

Variabile Parametri statistici Letrozol Tamoxifen n=453 n=454 p 0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare la pacientele, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă..

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni în cazul administrării letrozol şi de 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozol, respectiv 4,6 luni în cazul administrării tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni în cazul utilizării letrozol, comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării de letrozol asupra supravieţuirii totale poate fi explicată prin protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării letrozol în două doze (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol respectiv, aminoglutetimidei la femei aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24%, comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: o oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat.

Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid şi proporţie mare în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit.

Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C la voluntare sănătoase aflate în perioada de în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită unui metabolit carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică realizată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de 1,5 până la de 2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Vârstnice

Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei pe 24 ore între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg.

Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).

Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale

ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare orală a unei doze unice la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la aceşti pacienţi, doar după evaluarea individuală a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câine semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.

Principalele observaţii din studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei studiate. Doza la care nu s-au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.

Atât studiile efectuate in vitro cât şi cele in vivo privind potenţialul mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori asociate tratamentului la şobolanii masculi. La femelele de şobolan, a fost observată o incidenţă mică a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scăderea nivelului de estrogen.

Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problemă de siguranţă la om rezultată din studiile la animale.

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu (Tip A)

Stearat de magneziu

Opadry II Yellow 85F38026 care conţine

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Galben amurg FCF (E 110)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din PVC-PVdC termosudat cu folie din aluminiu.

Cutii cu 10, 14, 28, 30, 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,

Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă

7981/2015/01-05

Autorizare - Septembrie 2009

Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2015

Mai 2019