TRIXID 1000mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Trixid 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Trixid 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Trixid 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine pemetrexed 100, 500 sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Fiecare flacon a 100 mg conţine sodiu, aproximativ 11 mg (<1 mmol).

Fiecare flacon a 500 mg conţine sodiu, aproximativ 54 mg (2,35 mmoli).

Fiecare flacon a 1000 mg conţine sodiu, aproximativ 108 mg (4,70 mmoli).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben deschis.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Trixid este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Trixid este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Trixid trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea unui tratament chimioterapic anti-cancer.

Trixid în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Trixid este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 (aria suprafeței corporale) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la doze).

Trixid în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de Trixid este 500 mg/m2 (aria suprafeței corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze suplimentar şi vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare utilizării primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze intramuscular o doză de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară utilizării primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea utilizării fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubinemia totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline (FA), aspartat amino-transferazei (AST sau GOT) şi alanin amino-transferazei (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale sunt acceptabile, dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.

Tratamentul poate fi amânat, pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru Trixid utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru ≥ 50000/mm3 pemetrexed cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de 75% din doza anterioară (atât pentru valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de 50% din doza anterioară (atât pentru sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină) a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din

Tabelul 2.

Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară mucozitei

Orice diaree care necesită spitalizare 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau

Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

CTC a Grade Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste prezintă risc crescut de reacții adverse, în comparaţie cu pacienţii cu vârsta mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor, în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii.

Trixid nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm bronhopulmonar fără celule mici.

Insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei, în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Nu au fost identificate relaţii între valorile AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubinemiei totale şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubinemie > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau valori ale transaminazelor > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Trixid trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauții necesare în vederea manipulării sau administrării Trixid și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Trixid înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.

Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.

Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. După punerea pe piață au fost raportate cazuri de diabet insipid nefrogen și necroză a tubilor renali în urma tratamentului cu pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice. Majoritatea din aceste cazuri s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu pemetrexed. Pacienții trebuie atent monitorizați în ceea ce privește necroza acută a tubilor renali, scăderea funcției renale și apariția unor semne și simptome de diabet insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Trixid 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per fiecare flacon, adică practic “nu conține sodiu”.

Trixid 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine sodiu aproximativ 54 mg per fiecare flacon, echivalent cu 2,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trixid 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine sodiu aproximativ 108 mg per fiecare flacon, echivalent cu 5,4 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă.

Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum sunt ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse la pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, concomitent cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.

Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibarea clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2, semnificativă din punct de vedere clinic.

Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femei cu potențial fertil/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupție cutanată, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea reacţiilor adverse sub fomră de tabel

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse, indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH,

JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.

Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1 /10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad, indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu Docetaxel),

JMDB (pemetrexed și Cisplatină comparativ cu GEMZAR și Cisplatină, JMCH (pemetrexed plus Cisplatină comparativ cu Cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvente frecvente frecvență organe necunoscut(MedDRA) ă

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo- infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice și Leucopenie febrilă hemolitică limfatice Scădere a Scădere a autoimună valorii numărului de hemoglobinei trombocite

Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc sistemului anafilactic imunitar

Tulburări Deshidratare metabolice și de nutriție

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral periferică motorie Accident

Neuropatie vascular periferică ischemic senzitivă tranzitor

Amețeală Hemoragii intracraniene

Tulburări Conjunctivită oculare Xeroftalmie

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjunctivită uscată

Edem periorbital

Afectare a suprafeței oculare

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală

Artimie Infarct miocardic

Aritmie supraventriculară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diaree abdominală gastrointestinal

Greață ă

Perforație intestinală

Esofagită

Colităc

Tulburări Creștere a Hepatită hepatobiliare valorilor alaninaminotransferazei, creștere a valorilor aspartataminotransferazei

Afecțiuni Erupție cutanată Hiperpigmentare Eritem Sindrom cutanate și ale tranzitorie Prurit Stevens-țesutului Descuamare Eritem polimorf Johnsonb subcutanat Alopecie Necroliză

Urticarie epidermică toxicăb

Pemfigus

Dermatită buloasă

Epidermoliză buloasă dobândită

Edem eritematosf

Pseudocelulită

Dermatită

Eczema

Tulburări Clearance al Insuficiență Dibet insipid renale și ale creatininei renală nefrogen căilor urinare scăzut Scădere a ratei de Necroză

Creștere a filtrare tubulară creatininemieie glomerulară renală

Tulburări Fatigabilitate Febră generale și la Durere nivelul locului Edem de administrare Dureri toracice

Inflamație a mucoaselor

Investigații Creștere a gama- diagnostice glutamiltransferazei

Leziuni Esofagită de Reapariţie a intoxicații și iradiere leziunilor complicații Pneumonită de post-iradiere legate de iradiere procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în cazul administrării în asociere cu cisplatină f în principal la nivelul membrelor superioare

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresie a măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere, după cum este necesar. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale, folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei

GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.

Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.

Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2)

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină, efectuat la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în monoterapie.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament, cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Tabel 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă

Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină

Cisplatină (N = 222) Cisplatină (N = 163) (N = 226) (N = 168)

Supravieţuirea generală 12,1 9,3 13,3 10,0 mediană (luni) (IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Valoarea p a testului Log 0,020 0,051

Ranka

Timpul median până la 5,7 3,9 6,1 3,9 progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Valoarea p a testului Log 0,00,008

Ranka

Timpul până la eşecul 4,5 2,7 4,7 2,7 tratamentului (luni) (IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Valoarea p a testului Log 0,00,001

Ranka

Rata generală de răspunsb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)

Valoarea p a testului exact < 0,001 < 0,001

Fishera

Prescurtare: IÎ= interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167).

O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi), față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi), a fost demonstrată utilizând scala de

Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.

Pemetrexed în doză de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi, fără chimioterapie anterioară, cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1%.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, cu pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu

NSCLC (neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed, faţă de docetaxel, pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540).

Tabel 6. Eficacitatea pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (n = 283) (n = 288)

* Mediana (m) 8,3 7,9

* IÎ 95% al medianei (7,0-9,4) (6,3-9,2)

* RR 0,99

* IÎ 95% al RR (0,82-1,20)

* Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226

Supravieţuirea fără progresie (luni) (n = 283) (n = 288)

* Mediana 2,9 2,9

* RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82-1,16)

Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (N = 283) (N = 288) luni) 2,3 2,1

* Mediana 0,84 (0,71-0,997)

* RR (IÎ 95%)

Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea (n = 264) (n = 274) răspunsului)

* Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)

* Boală stabilă (%) 45,8 46,4

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenție de tratament; N = mărimea totală a populației.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, care a evaluat pemetrexed plus cisplatină versus gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară cu administrarea de gemcitabină plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05).

Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină, faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost de 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină, faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Tabel 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al neoplasmului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT şi Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ Superioritatea subgrupurile (IÎ 95%) ajustat (RR) valorii p histologice Pemetrexed + Gemcitabină + (IÎ 95%)

Cisplatină Cisplatină

Populaţia ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)

Celule 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 scuamoase (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51) (N = 473)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).

NSCLC, tratament de întreținere

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de fază 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a administrării de placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel.

Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării.

Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri sau placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. La un număr total de 213 pacienţi (48,3%) s-au administrat ≥ 6 cicluri de tratament şi la 103 pacienţi (23,4%) s-au administrat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed, faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în ceea ce privește eficacitatea, în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent), valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul de tratament cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul de tratament cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu administrare de placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul de tratament cu pemetrexed şi de 13,6 luni pentru pentru braţul cu administrare de placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are niciun avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV), de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase, care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni, atât în braţul de tratament pemetrexed cât şi în braţul cu administrare de placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1%) au finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul tratat cu pemetrexed, faţă de braţul cu administrare de placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002).

Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul de tratament cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).

Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au decedat în perioada de urmărire în brațul tratat cu pemetrexed, comparativ cu 21,7% în brațul cu administrare de placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie,

ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire la 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv 32%, comparativ cu 45% şi 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost de 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi de 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% în grupul de tratament cu pemetrexed şi de 71,7% în grupul la care s-a administrat placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii

Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare)

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii, cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/ 2,m perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se sub formă nemodificată în urină, în primele 24 ore după administrare.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este excretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/minut, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice repetate.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea cu acid folic administrat pe cale orală și cu vitamina B12 administrată intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi palatoschizis.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

Manitol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor descrise la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 100 mg: 3 ani 500 mg: 3 ani 1000 mg: 3 ani

Stabilitatea soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile

Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Trixid nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de păstrare la frigider (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile anterioare utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C - 8°C.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I de 10 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, acoperit cu un strat, de exemplu teflon), capac din aluminiu și capsă detașabilă de culoarea fildeșului, conţinând pemetrexed 100 mg.

Flacon din sticlă de tip I de 25 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, acoperit cu un strat, de exemplu teflon), capac din aluminiu și capsă detașabilă de culoare albastră, conţinând pemetrexed 500 mg.

Flacon din sticlă de tip I de 50 ml cu dop din cauciuc (elastomer brombutilic sau clorbutilic, acoperit cu un strat, de exemplu teflon), capac din aluminiu și capsă detașabilă de culoare verde, conţinând pemetrexed 1000 mg.

Cutie cu un flacon.

1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituirea şi diluarea ulterioară a pemetrexed.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Trixid. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed, pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Flacoane de 100 mg Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon, până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie ,fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.

În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluției reconstituite și a soluției diluate ulterior este între 280 și 500 miliosmoli/kg.

Flacoane de 500 mg Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon, până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.

În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluției reconstituite și a soluției diluate ulterior este între 280 și 500 miliosmoli/kg.

Flacoane de 1000 mg Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon, până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.

În funcție de suprafața corporală, dar până la o doză de 1700 mg, osmolalitatea soluției reconstituite și a soluției diluate în continuare este între 280 și 500 miliosmoli/kg.

4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare până la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

6. Înainte de administrare, medicamentele cu utilizare parenterală trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt pentru o singură administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările localepentru medicamentele citotoxice.

Precauţii pentru preparare şi administrare: similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific pentru extravazările de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

13746/2021/01 13747/2021/01 13748/2021/01

Data primei autorizări - Aprilie 2016

Reînnoirea autorizației - Februarie 2021

Februarie 2021