TRITACE PLUS 5mg / 25mg comprimate prospect medicament

Tritace Plus 5 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimat oblong, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 10 x 5,6 mm, cu linie mediană, inscripţionat pe ambele feţe cu HNW şi sigla companiei. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu ramipril sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.

Este recomandat ca Tritace Plus să fie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră din zi, de obicei dimineaţa.

Tritace Plus poate fi luat înainte, în timpul sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

Tritace Plus trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii arteriale. Administrarea acestei asocieri în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă este, de obicei, recomandată după stabilirea treptată a dozei uneia dintre componente.

Tratamentul cu Tritace Plus trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă. Dacă este necesar, doza poate fi crescută progresiv pentru a atinge valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă zilnică permisă este de ramipril 10 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi simultan cu diuretice, deoarece poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau întreruperea tratamentului cu acesta înainte de începerea tratamentului cu Tritace Plus.

Dacă întreruperea tratamentului nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat cu cea mai mică doză posibilă de ramipril (1,25 mg pe zi), adăugat separat. Se recomandă ca, ulterior, să se treacă la o doză zilnică iniţială care să nu depăşească 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroclorotiazidă.

Tritace Plus este contraindicat în insuficienţa renală severă, datorită prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu afectare a funcţiei renale pot necesita doze scăzute de Tritace Plus. Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 şi 60 ml/min trebuie trataţi numai cu cea mai mică asociere în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă după administrarea de ramipril în monoterapie. Doza maximă permisă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul cu Tritace Plus trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi dozele maxime zilnice sunt de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Tritace Plus este contraindicat în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară treptată a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.

Utilizarea Tritace Plus nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei), la hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)).

- Utilizarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.

4.5).

- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

- Afectare severă a funcţiei renale cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienţi care nu efectuează şedinţe de dializă.

- Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava în urma tratamentului cu

Tritace Plus (vezi pct. 4.4).

- Afectare severă a funcţiei hepatice

- Encefalopatie hepatică

- Administrarea concomitentă a Tritace Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

* Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.

Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

* Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

* Hiperaldosteronism primar

Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu hiperaldosteronism primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

* Vârstnici

Vezi pct. 4.2.

* Pacienţi cu afecţiune hepatică

Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau la cei cu boală renovasculară, inclusiv la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală relevantă hemodinamic.

La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele pot precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului, luând în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).

Dezechilibre electrolitice

Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Cu toate că poate să apară hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul simultan cu ramipril poate reduce hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau

ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice scăzute ale potasiului, este necesară corectarea lor.

Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să fie mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică. S-a arătat că diureticele tiazidice cresc eliminarea urinară a magneziului, care poate determina hipomagneziemie.

Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie

A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus.

Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au fost observate la anumiți pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al sodiului la vârstnici și la alţi pacienți cu risc de hiponatremie.

Dezechilibrele electrolitice determinate de tratamentul diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţii cu afectare hepatică. În caz de encefalopatie hepatică, tratamentul trebuie imediat întrerupt.

Hipercalcemie

Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Riscul de angioedem - poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu medicamente care pot cauza angioedem cum sunt inhibitorii selectivi ai ţintei rapamicinei la mamifere - inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin sau inhibitori ai neprilisinului (cum este racecadotril). Asocierea ramiprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În caz de angioedem, tratamentul cu Tritace Plus trebuie întrerupt. Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după remiterea completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături). Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după oprirea tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea recţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu Tritace Plus înainte de desensibilizare.

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ADRS, trebuie retras Tritace Plus și trebuie administrat tratament adecvat.

Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ADRS anterior administrării de hidroclorotiazidă.

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată.

Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție idiosincrazică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis.

Simptomele includ debutul acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi apar, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării hidroclorotiazidei cât mai curând posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne necontrolată, poate fi necesar să se ia în considerare tratamentul prompt medical sau chirurgical.

Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei negre comparativ cu celelalte rase.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.

Atleţi

Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici este necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată guta.

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul naţional de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un posibil mecanism pentru NMSC.

Pacienții trataţi cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să îşi examineze în mod regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de apariție a cancerului cutanat, pacienţilor trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigaţii histologice şi biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticaţi anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece aceasta creşte riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie să fie început decât după 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie să înceapă decât după 36 ore de la ultima doză de Tritace Plus.

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim şi trimetoprim în combinaţie în doză fixă cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale. Mai mult, efectul medicamentelor simpatomimetice vasopresoare poate fi atenuat de hidroclorotiazidă.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la inhibitori ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit de atentă a glicemiei, în faza iniţială a coadministrării.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al Tritace Plus. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a hidroclorotiazidei.

Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în cazul utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a potasiului: risc crescut de hipopotasemie.

Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice:

toxicitatea lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa dezechilibrelor electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).

Metildopa: posibil hemoliză.

Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.

Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare musculară.

Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei; prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.

Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.

Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, inclusiv hidroclorotiazidă, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt utilizate doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.

Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi reduce excreţia penicilinei.

Chinină: hidroclorotiazida reduce eliminarea de chinină.

Heparină: posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cum sunt inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai neprilisinului (NEP): la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ECA şi cu inhibitor de endopeptidază neutră (NEP), cum este racecadotril, a fost raportat un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece aceasta crește riscul de angioedem.

Utilizarea Tritace Plus nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai

ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină

II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi şi pct. 5.3 'Date preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi şi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

În cazul expunerii prelungite în al treilea trimestru de sarcină, hidroclorotiazida poate determina ischemie feto-placentară şi risc de retard de creştere. În plus, în cazul expunerii aproape de termen, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi. Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic, precum şi debitul sanguin utero-placentar.

Tritace Plus este contraindicat în timpul alăptării.

Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin laptele matern într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia efectelor la sugar în condiţiile în care femeilor care alăptează le sunt administrate doze terapeutice de ramipril şi hidroclorotiazidă. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării şi sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special când este alăptat un nou-născut prematur sau la termen. Hidroclorotiazida este eliminată prin laptele matern.

Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării a fost asociată cu scăderea sau chiar oprirea secreţiei lactate la mamele care alăptează. Pot să apară hipersensibilitate la substanţele active derivate din sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear. Datorită potenţialului ambelor substanţe active de a da reacţii adverse grave la copiii alăptaţi la sân, decizia privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament la mamă.

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Tritace Plus. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera metabolismul acidului uric, lipidelor şi glucozei. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ angioedem sau reacţie anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin Foarte rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Tumori Cancer cutanat de benigne, tip non-melanom maligne şi *(carcinom cu nespecificate celule bazale și (incluzând carcinom cu celule chisturi şi scuamoase) polipi)

*Cancer cutanat de tip non-melanom:

pe baza datelor disponibile din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Tulburări Scăderea Insuficienţa hematologice numărului de măduvei osoase, şi limfatice leucocite, scăderea neutropenie numărului de inclusiv hematii, scăderea agranulocitoză, hemoglobinei, pancitopenie, anemie hemolitică, eozinofilie scăderea numărului Hemoconcentraţie de trombocite în contextul depleţiei de volum

Tulburări ale Reacţii de tip sistemului anafilactic sau imunitar anafilactoid din cauza ramiprilului sau reacţie anafilactică din cauza hidroclorotiazidei, creşterea anticorpilor antinucleari

Tulburări Sindromul endocrine secreției inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH)

Tulburări Diabet zaharat Anorexie, scăderea Hiperpotasemie Hiponatremie metabolice şi inadecvat controlat apetitului alimentar din cauza de nutriţie terapeutic, ramiprilului Glicozurie, toleranţă scăzută la Hipopotasemie, alcaloză glucoză, sete din cauza metabolică, hiperglicemie, acid hidroclorotiazidei hipocloremie, uric seric crescut, hipomagneziemie, agravarea gutei, hipercalcemie, colesterol şi/sau deshidratare din trigliceride serice cauza crescute din cauza hidroclorotiazidei hidroclorotiazidei

Tulburări Dispoziţie Confuzie, psihice depresivă, apatie, nelinişte, tulburări anxietate, de atenţie nervozitate, tulburări de somn, inclusiv somnolenţă

Tulburări ale Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii, Ischemie sistemului tremor, tulburări de cerebrală, inclusiv nervos echilibru, senzaţie accident vascular de arsură, cerebral ischemic disgeuzie, ageuzie şi accident vascular cerebral ischemic tranzitor, deteriorarea abilităţilor psihomotorii, parosmie

Tulburări Tulburări vizuale, Xantopsie, secreţie oculare inclusiv vedere lacrimală redusă înceţoşată, din cauza conjunctivită hidroclorotiazidei; efuziune coroidiană, glaucom secundar acut cu unghi închis şi/sau miopie acută din cauza hidroclorotiazidei

Tulburări Tinitus Tulburări de auz acustice şi vestibulare

Tulburări Ischemie Infarct miocardic cardiace miocardică, inclusiv angină pectorală, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic

Tulburări Hipotensiune Tromboză în vasculare arterială, contextul depleţiei hipotensiune severe de volum, arterială stenoză vasculară, ortostatică, hipoperfuzie, sincopă, hiperemie fenomen Raynaud, facială vasculită

Tulburări Tuse neproductivă Sinuzită, dispnee, Sindrom de Bronhospasm, respiratorii, iritativă, bronşită congestie nazală detresă inclusiv astm toracice şi respiratorie bronşic agravat mediastinale acută (ADRS)(vezi Alveolită alergică, pct. 4.4) edem pulmonar necardiogen din cauza hidroclorotiazidei

Tulburări Inflamaţie gastro- Vărsături, Pancreatită (foarte gastro- intestinală, stomatită rar au fost intestinale tulburări digestive, aftoasă, glosită, raportate cazuri cu disconfort diaree, durere evoluţie letală la abdominal, abdominală inhibitorii ECA), dispepsie, gastrită, superioară, creşterea greaţă, constipaţie gură uscată enzimelor pancreatice,

Gingivită din cauza angioedem la hidroclorotiazidei nivelul intestinului subţire

Sialoadenită din cauza hidroclorotiazidei

Tulburări Hepatită colestatică Insuficienţă hepatobiliare sau citolitică hepatică acută, (evoluţia letală a icter colestatic, fost foarte rară), afectare creşterea enzimelor hepatocelulară hepatice şi/sau bilirubinei conjugate

Colecistită litiazică din cauza hidroclorotiazidei

Afecţiuni Angioedem: în Necroliză toxică cutanate şi cazuri epidermică, ale ţesutului excepţionale, sindrom Stevens-subcutanat obstrucţia căilor Johnson, eritem aeriene determinată polimorf, de angioedem şi pemfigus, care poate avea psoriazis agravat, evoluţie letală; dermatită dermatită exfoliativă, reacţii psoriaziformă, de hiperhidroză, fotosensibilitate, erupţii cutanate, în onicoliză, exantem special, maculo- sau enantem papulare, prurit, pemfigoid sau alopecie lichenoid, urticarie

Lupus eritematos sistemic din cauza hidroclorotiazidei

Tulburări Mialgii Artralgii, spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului Oboseală conjunctiv musculară, rigiditate musculo-scheletică, tetanie din cauza hidroclorotiazidei

Tulburări Afectare renală Agravarea renale şi ale inclusiv proteinuriei căilor insuficienţă renală preexistente urinare acută, diureză crescută, creşterea Nefrită interstiţială uricemiei, creşterea din cauza creatininemiei hidroclorotiazidei

Tulburări ale Impotenţă erectilă Scăderea aparatului tranzitorie libidoului, genital şi ginecomastie sânului

Tulburări Fatigabilitate, Durere toracică, generale şi astenie pirexie la nivelul locului de administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală, aritmii cardiace, afectarea stării de conştienţă, inclusiv comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic.

La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă poate determina retenţie acută de urină.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Ea inhibă reabsorbţia de sodiu şi clor la nivelul tubului distal.

Excreţia renală crescută a acestor ioni este însoţită de diureză crescută (datorită legării osmotice a apei). Excreţia magneziului şi a potasiului este crescută, excreţia acidului uric este scăzută.

Mecanismele posibile ale activităţii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru modificat al sodiului, scăderea apei extracelulare şi a volumului plasmatic, o modificare a rezistenţei vasculare renale, precum şi un răspuns redus la noradrenalină şi angiotensină II.

Ramipril

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut de tratament de lungă durată pe parcursul a 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Hidroclorotiazidă

În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore şi efectul maxim este la 4 ore, în timp ce acţiunea are o durată de 6 până la 12 ore.

Debutul efectului antihipertensiv are loc după 3 până la 4 zile şi poate dura până la o săptămână după întreruperea tratamentului.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de creşterea uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă

În studiile clinice, asocierea a determinat o scădere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare dintre componente administrată în monoterapie. Coadministrarea ramipril cu hidroclorotiazidă tinde să anuleze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic are un efect sinergic şi, de asemenea, micşorează riscul de hipopotasemie determinat de diuretic în monoterapie.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor disponibile obţinute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71533 de cazuri de BCC și de 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populaţii de control de 1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un

RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare a din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR 2.1 (IC 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9), pentru doze mari (~ 25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5), pentru doza cumulativă cea mai mare (~ 100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Ramipril

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:

concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Hidroclorotiazidă

După administrare pe cale orală, aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia plasmatică maximă a hidroclorotiazidei este atinsă în decurs de 1,5 până la 5 ore.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazidă.

Hidroclorotiazida este metabolizată într-o proporţie neglijabilă la nivel hepatic.

Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminată prin rinichi sub formă neschimbată; 50 până la 70% dintr-o doză unică administrată pe cale orală este eliminată în decurs de 24 de ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 5 până la 6 ore.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a hidroclorotiazidei este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de hidroclorotiazidă, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu ciroză hepatică, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificată.

Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.

Ramipril şi hidroclorotiazidă

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea lor.

Această asociere medicamentoasă poate fi considerată ca fiind bioechivalentă cu medicamentele conţinând componentele individual.

Asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă nu a determinat toxicitate acută la şobolani şi şoareci până la 10 000 mg/kg. Studiile efectuate la şobolan şi maimuţă cu administrarea de doze repetate au arătat numai tulburări ale echilibrului electrolitic.

Nu au fost efectuate studii cu această asociere privind mutagenitatea şi carcinogenitatea, deoarece studiile efectuate cu fiecare componentă individual nu au arătat niciun risc.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri au arătat că această asociere este întrucâtva mai toxică decât fiecare dintre componente în parte, dar niciunul dintre studii nu a arătat un efect teratogen al acestei asocieri.

Hipromeloză

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Stearilfumarat de sodiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 comprimate în blistere din PVC/Al

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Romania SRL

Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9

Sector 2, Bucureşti

România

9229/2016/01-14

Reînnoire - August 2016

Februarie 2023