TRINOMIA 100mg / 40mg / 10mg capsule prospect medicament

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule

Trinomia 100 mg/40 mg/2,5 mg capsule

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg capsule

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg capsule

Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de 21,69 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 73,61 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de 21,69 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 73,61 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 20 mg (sub formă de 21,69 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 10 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 73,61 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/40 mg/ 2,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 40 mg (sub formă de 43.38 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 79,40 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/40 mg/5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 40 mg (sub formă de 43.38 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 79,40 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/40 mg/10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine acid acetilsalicilic 100 mg, atorvastatină 40 mg (sub formă de 43,38 mg atorvastatină calcică trihidrat) şi ramipril 10 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine lactoză monohidrat 79,40 mg şi lecitină din soia 0,48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trinomia 100 mg/20 mg/ 2,5 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac şi corp opac de culoare gri deschis, pe care este inscripţionat 'AAR 100/20/2,5”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripţionate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 10 mg de culoare brun-verzuie inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 2,5 mg de culoare galben deschis inscripţionat 'R2”.

Trinomia 100 mg/20 mg/ 5 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac opac de culoare roz pal opac şi corp opac de culoare gri deschis opac, pe care este inscripţionat 'AAR 100/20/5”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripţionate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 10 mg de culoare brun-verzuie inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 5 mg de culoare galben pal inscripţionat 'R5”.

Trinomia 100 mg/20 mg/ 10 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac şi corp opac de culoare roz pal opac, pe care este inscripţionat 'AAR 100/20/10”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripționate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 10 mg de culoare brun-verzuie inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 10 mg de culoare galben pal inscripţionat 'R1”.

Trinomia 100 mg/40 mg/ 2,5 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac şi corp opac de culoare alb opac, pe care este inscripţionat 'AAR 100/40/2,5”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripţionate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 20 mg de culoare roz inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 2,5 mg de culoare galben deschis inscripţionat 'R2”.

Trinomia 100 mg/40 mg/ 5 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac opac de culoare portocalie şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat 'AAR 100/40/5”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripţionate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 20 mg de culoare roz inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 5 mg de culoare galben deschis inscripţionat 'R5”.

Trinomia 100 mg/40 mg/ 10 mg capsule

Capsule de mărimea 0 (lungime aproximativă: 21,7 mm) cu capac şi corp opac de culoare portocalie, pe care este inscripţionat 'AAR 100/40/10”, care conţin două comprimate filmate de acid acetilsalicilic 50 mg de culoare albă sau aproape albă inscripționate 'AS”, două comprimate filmate de atorvastatină 20 mg de culoare roz inscripţionate 'AT” şi un comprimat filmat de ramipril 10 mg de culoare galben deschis inscripţionat 'R1”.

Trinomia este indicat pentru prevenţia secundară a accidentelor cardiovasculare ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi la care tratamentul cu monocomponente administrate concomitent în doze terapeutice echivalente oferă un control adecvat.

Pacienţii aflaţi în prezent sub control cu doze terapeutice echivalente de acid acetilsalicilic, atorvastatină şi ramipril pot fi trecuţi direct pe tratament cu Trinomia capsule.

Iniţierea tratamentului trebuie să aibă loc sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Pentru prevenţia cardiovasculară, doza ţintă de menţinere pentru Ramipril este de 10 mg o dată pe zi.

Trinomia este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3).

- Pacienţi cu insuficienţă renală: Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie stabilită în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de 5 mg;

La pacienţi care efectuează ședințe de dializă şi/sau cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), Trinomia este contraindicat (vezi pct. 4.3).

- Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Trinomia trebuie administrat cu prudenţă în caz de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului, şi la intervale regulate după aceea, este necesar să se efectueze teste ale funcţiei hepatice. În cazul pacienţilor care dezvoltă orice semne sau simptome care indică o leziune hepatică trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestora. În cazul în care persistă o valoare ridicată a transaminazelor, depăşind de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), este recomandată încetarea tratamentului cu

Trinomia (vezi pct. 4.8).

În plus, doza zilnică maximă de ramipril la aceşti pacienţi este de 2,5 mg, iar tratamentul trebuie inițiat numai sub atentă supraveghere medicală.

Trinomia este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau activă (vezi pct. 4.3).

- Pacienţi vârstnici

La pacienţii foarte vârstnici şi cu o condiţie fragilă, se recomandă iniţierea cu prudenţă a tratamentului, din cauza riscului crescut de reacţii adverse.

Trinomia capsule se administrează pe cale orală.

Se administrează o singură capsulă de Trinomia pe zi, pe cale orală, de preferat după masă.

Trinomia trebuie înghițit cu lichide. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite înainte de a fi înghiţite. Capsula nu trebuie deschisă. Sistemul de închidere garantează proprietăţile farmacologice ale substanţelor active.

A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu Trinomia.

- Hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1, la alţi salicilaţi, la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), la orice alţi inhibitori ECA (enzima de conversie a angiotensinei) sau la tartrazină.

- Hipersensibilitate la soia sau arahide.

- În caz de crize astmatice în antecedente sau alte reacţii alergice la acidul salicilic sau la alte analgezice/antiinflamatoare nesteroidiene.

- Ulcer peptic și/sau hemoragie gastrică/intestinală, active sau recurente în istoricul medical, sau alte tipuri de sângerări, cum ar fi hemoragiile cerebrale.

- Hemofilie şi alte tulburări hemoragice.

- Insuficiență renală şi hepatică severă (vezi pct. 4.2).

- Pacienţi care efectuează ședințe de hemodializă (vezi pct. 4.2).

- Insuficienţă cardiacă severă.

- Tratament concomitent cu metotrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă a Trinomia cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Pacienţi cu polipi nazali asociaţi cu astmul indus sau exacerbat de acidul acetilsalicilic.

- Boală hepatică activă sau creşteri susţinute inexplicabile ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

- Pe perioada sarcinii, alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

- Tratamentul concomitent cu tipranavir sau ritonavir, din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- Tratamentul concomitent cu ciclosporină, din cauza riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau datorat unui angioedem precedent în urma administrării de inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II).

- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză semnificativă a arterei renale bilateral sau stenoza arterei renale la un singur rinichi funcţional.

- Ramipril nu trebuie utilizat la pacienţi hipotensivi sau cu stări instabile hemodinamic.

- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Riscul de sindrom Reye există în cazul copiilor sub 16 ani cu febră, gripă sau varicelă.

Trinomia trebuie utilizat doar ca terapie de substituţie la pacienţii suficient controlaţi cu monocomponentele administrate concomitent în doze terapeutice echivalente.

Atenţionări pentru grupe speciale de pacienţi:

O supraveghere medicală deosebit de atentă se impune în următoarele situaţii:

- hipersensibilitate la alte analgezice/antiinflamatoare/antipiretice/antireumatice sau alţi alergeni (vezi pct. 4.3).

- alte alergii cunoscute (de exemplu, reacţii cutanate, prurit, urticarie), astm bronşic, febra fânului, inflamarea mucoaselor nazale (hiperplazie adenoidă) şi alte afecţiuni respiratorii cronice (vezi pct. 4.3).

- pacienţi cu antecedente de ulcere gastrice sau enterice, sau de hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.3).

- pacienţi cu diminuare a funcţiei hepatice şi/sau renale (vezi pct. 4.2).

- pacienţi care prezintă un risc deosebit de hipotensiune arterială: la pacienţii cu o puternică activare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, insuficienţă cardiacă tranzitorie sau susținută post-IM, pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală, în caz de hipotensiune arterială acută, este necesară supraveghere medicală incluzând monitorizarea tensiunii arteriale pentru reducerea riscului de scădere acută pronunţată a valorilor tensionale şi deteriorarea funcţiei renale din cauza inhibării ECA (vezi pct. 4.3).

- deteriorarea circulaţiei cardiovasculare (boală renală vasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, depleţie de volum, intervenţie chirurgicală majoră, sepsis sau evenimente hemoragice grave).

- pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.

- pacienţi cu risc de valori crescute ale acidului uric.

- pacienţi care consumă cantităţi substanțiale de alcool şi/sau prezintă o boală hepatică în antecedente.

- în cazul pacientelor cu diagnostic de sarcină, tratamentul trebuie oprit imediat, şi dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

- inhibitorii ECA determină frecvenţă mai mare a cazurilor de angioedem la pacienţii de culoare faţă de pacienţii de altă rasă.

Ca în cazul tuturor celorlalţi inhibitori ECA, ramipril poate fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hipertensiunii arteriale asociate unui nivel scăzut al reninei la populaţia de culoare hipertensivă.

Monitorizarea pe durata tratamentului este necesară în următoarele situaţii:

- tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi, inhibitori selectivi de reabsorbţie a serotoninei (SSRI), antiagregante plachetare, anticoagulante

- tratament concomitent cu ibuprofen

- pacienţi care dezvoltă orice semne sau simptome care sugerează leziune hepatică

- Intervenţie chirurgicală: Terapia cu Trinomia trebuie oprită pentru scurt timp cu câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală electivă majoră şi atunci când intervine orice afecţiune medicală sau chirurgicală majoră. În cazul unor intervenţii de mai mică importanţă, cum sunt extracţiile dentare, Trinomia poate contribui la prelungirea timpului de sângerare.

- O monitorizare deosebit de atentă este necesară în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Există un risc de afectare a funcţiei renale, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau în urma unui transplant renal.

- În cazul pacienților cu risc de a dezvolta hiperpotasemie, respectiv cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat, afecţiuni cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică sau al pacienţilor care utilizează concomitent săruri de potasiu, diuretice care induc reţinerea potasiului şi alte substanţe active care cresc concentrația plasmatică a potasiului, se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric (vezi pct. 4.5).

Atenţionări cu privire la reacţii adverse specifice:

- Efecte hepatice:

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină şi apoi periodic. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu

Trinomia (vezi pct. 4.8).

Trinomia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels):

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului.

- Efecte musculo-scheletice:

Atorvastatina, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate afecta, rareori, musculatura scheletică şi poate cauza mialgie, miozită şi miopatie, care poate evolua spre rabdomioliză, o afecţiune ce poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin valori marcat crescute ale creatinkinazei (CK) (> 10 x

LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală.

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

- Disfuncţie renală

- Hipotiroidism

- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

- Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat

- Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic

- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză

- Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN) la momentul iniţial, tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale

CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

Pe durata tratamentului:

- Pacienţii trebuie îndrumaţi să raporteze prompt orice dureri, crampe sau stare de slăbiciune la nivel muscular, în special dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră.

- Dacă astfel de simptome se produc în timpul în care un pacient primeşte tratament cu atorvastatină, trebuie măsurate nivelele CK. Dacă se constată că aceste nivele sunt în mod semnificativ crescute (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit.

- În cazul în care simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt crescute până la 5 x LSVN, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului.

- Dacă simptomele se rezolvă şi valorile CK revin la normal, atunci poate fi luată în considerare reintroducerea atorvastatinei sau introducerea unei statine alternative, în condiţiile unei monitorizări atente.

- Administrarea Trinomia trebuie oprită dacă apare o creştere clinic semnificativă a valorilor

CK (> 10 x LSVN) sau dacă este stabilit sau suspectat diagnosticul de rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai

CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează

HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Trinomia nu trebuie administrat concomitent cu formulări ale acidului fusidic cu administrare sistemică sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care este considerată esențială utilizarea acidului fusidic administrat sistemic, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului în cazul în care prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, când este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente a Trinomia și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală atentă.

- Boală pulmonară interstiţială:

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială cu unele statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient a dezvoltat o boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie oprit.

- Diabet zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele ca o clasă ridică nivelul de glucoză din sânge și că la unii pacienți, cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, poate produce un nivel de hiperglicemie în care este adecvată îngrijirea formală a diabetului. Acest risc, totuși, este depășit de reducerea riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc de diabet (glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în conformitate cu normele naţionale.

- Angioedem:

Cazuri de angioedem au fost raportate la pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

În caz de angioedem, Trinomia trebuie oprit.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit cu promptitudine. Pacientul trebuie menţinut sub observaţie timp de cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după rezolvarea completă a simptomelor.

Cazuri de angioedem intestinal au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături).

- Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

- Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării:

Probabilitatea apariţiei şi severitatea reacţiilor anafilactice şi anafilactoide la veninul de insecte şi la alţi alergeni sunt crescute în contextul administrării de inhibitori ECA. O oprire de scurtă durată a tratamentului cu Trinomia trebuie avută în vedere înainte de desensibilizare.

- Neutropenie/agranulocitoză

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate, și s-a raportat deprimarea măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite. O monitorizare mai frecventă este indicată în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală diminuată, la cei cu boală de colagen concomitentă (de exemplu, lupus eritematos sau sclerodermă), şi la cei trataţi cu alte medicamente care pot cauza modificări ale tabloului hematologic (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

- Tuse

Cazuri de tuse au fost raportate în urma utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se rezolvă după oprirea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie considerată ca făcând parte din diagnosticul diferenţial al tusei.

Trinomia conţine lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acid acetilsalicilic: interacțiuni farmacodinamice și farmacocinetice

- Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra acidului acetilsalicilic

Alţi inhibitori ai agregării plachetare: Inhibitori ai agregării plachetare cum sunt ticlopidina şi clopidogrel pot determina prelungirea timpului de coagulare.

Alte analgezice/antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice: Aceste medicamente cresc riscul de hemoragii şi ulcere gastrointestinale.

Glucocorticosteroizi sistemici (cu excepţia hidrocortizonului ca terapie de substituţie în boala

Addison): Glucocorticosteroizii sistemici cresc riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.

Diuretice: AINS pot cauza insuficienţă renală acută, în special la pacienţii deshidrataţi. În cazul in care se folosesc concomitent Trinomia şi diuretice, se recomandă monitorizarea hidratării corecte a pacienților.

Alcool etilic: Alcoolul etilic creşte riscul de ulcere şi hemoragii gastroenterice.

Inhibitori selectivi ai reabsorbţiei serotoninei (SSRI): SSRI cresc riscul de hemoragii, în special de hemoragie gastrointestinală din cauza efectelor lor sinergice.

Uricozurice: Tratamentul concomitent cu Trinomia reduce efectul uricozuricelor şi creşte valorile plasmatice ale acidului acetilsalicilic prin reducerea excreţiei acestuia.

- Efectele acidului acetilsalicilic asupra medicamentelor administrate concomitent

Tratament anticoagulant şi trombolitic: Acidul acetilsalicilic poate creşte riscul de hemoragii dacă este administrat înainte de sau concomitent cu un tratament anticoagulant şi trombolitic. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament anticoagulant şi trombolitic trebuie supravegheaţi pentru semne de sângerare externă sau internă.

Digoxină: AINS cresc valorile plasmatice ale digoxinei. Monitorizarea valorilor plasmatice ale digoxinei este recomandată în timpul tratamentului concomitent sau după oprirea tratamentului cu

Trinomia.

Agenţi antidiabetici, inclusiv insulina: Administrarea Trinomia concomitent cu medicamente antidiabetice inclusiv insulină creşte efectul hipoglicemic ale acestor medicamente. Este recomandată monitorizarea glicemiei. (vezi mai jos sub-pct. Interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice ale ramipril: Precauţii pentru utilizare).

Metotrexat: salicilaţii pot dislocui metotrexatul de pe proteinele plasmatice şi pot diminua clearance-ul său renal, conducând la concentraţii plasmatice toxice ale metotrexatului. Tratamentul concomitent cu metotrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână este contraindicat (vezi pct. 4.3). În cazul în care administrarea metotrexatului se face în doză mai mică de 15 mg pe săptămână, este necesară monitorizarea funcţiei renale şi efectuarea hemogramei, în special la începutul tratamentului.

Acid valproic: salicilaţii pot dislocui acidul valproic de pe proteinele plasmatice şi pot diminua metabolismul acestuia, crescând concentraţiile plasmatice ale acidului valproic.

Ibuprofen: Nu există semne concludente privind potenţialul de interacţiune atunci când acidul acetilsalicilic este utilizat concomitent cu tratament de lungă durată cu ibuprofen, deşi unele date experimentale au indicat un efect scăzut asupra agregării plachetare (vezi pct. 5.1).

Antiacizi: Antiacizii pot creşte eliminarea pe cale renală a salicilaţilor prin alcalinizarea urinei.

Inhibitori ECA: Deşi s-a raportat că acidul acetilsalicilic poate scădea efectul benefic al inhibitorilor

ECA diminuând sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare, mai multe studii au constatat prezenţa unei interacţiuni negative cu inhibitorii ECA la doze mari de aspirină (≥ 325 mg), dar nu şi la doze mici de aspirină (≤ 100 mg).

Ciclosporină: AINS pot creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei din cauza efectelor mediate de prostaglandinele renale. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici.

Vancomicină: Acidul acetilsalicilic poate creşte riscul de ototoxicitate al vancomicinei.

Interferon α: Acidul acetilsalicilic reduce activitatea interferonului α.

Litiu: AINS reduc eliminarea litiului, crescând concentrațiile plasmatice ale litiului, care pot atinge valori toxice. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului cu AINS. Dacă această asociere este necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată atent la începutul tratamentului şi în cazul ajustării şi retragerii tratamentului.

Barbiturice: Acidul acetilsalicilic creşte concentrațiile plasmatice ale barbituricelor.

Zidovudină: Acidul acetilsalicilic poate creşte concentrațiile plasmatice ale zidovudinei deoarece inhibă în mod competitiv glucuronidarea sau inhibă în mod direct metabolismul microzomal hepatic.

Fenitoină: Acidul acetilsalicilic poate creşte concentrațiile plasmatice ale fenitoinei.

Teste de laborator: Acidul acetilsalicilic poate modifica rezultatele următoarelor teste analitice:

- Hematologie: valori crescute (biologic) pentru transaminaze (ALT şi AST), fosfatază alcalină, amoniu, bilirubină, colesterol, creatinkinază, digoxină, tiroxină liberă, lactat dehidrogenază (LDH), globulina de legare a tiroxinei, trigliceride, acid uric şi acid valproic; valori crescute (interferenţă analitică) pentru glucoză, paracetamol şi proteine totale; reducerea (biologică) a tiroxinei libere, glucozei, fenitoinei, TSH, TSH-RH, tiroxinei, trigliceridelor, triodotironinei, acidului uric şi clearance-ului creatinei; reducerea (interferenţă analitică) transaminazelor (ALT), albuminei, fosfatazei alcaline, colesterolului, creatinkinazei, lactat dehidrogenazei (LDH) şi proteinelor totale.

- Analiza urinei: Reducerea (biologică) a estriolului; reducerea (interferenţă analitică) acidului 5-hidroxiindolacetic, acidului 4-hidroxi-3-metoximandelic, estrogenilor totali şi glucozei.

Atorvastatină: interacţiuni farmacodinamice și farmacocinetice

- Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi reprezintă un substrat pentru proteinele de transport, de exemplu pentru transportorul OATP1B1 implicat în recaptarea hepatică. Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau de proteine de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la un risc crescut de miopatie. Riscul poate fi crescut şi în cazul administrării atorvastatinei concomitent cu alte medicamente care au potenţialul de a induce miopatia, cum sunt derivaţii acidului fibric, acid fusidic şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

S-a arătat că inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 conduc la creşterea semnificativă a concentraţiilor atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată, dacă este posibil. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Un risc crescut de miopatie a fost observat în urma utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se cunoaşte faptul că atât amiodarona cât şi verapamilul inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate avea ca urmare creşterea expunerii la atorvastatină.

Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor.

Inductori ai izoenzimei CYP3A4

Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampin, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Dat fiind mecanismul dual de interacţiune al rifampin (inducţia sistemului enzimatic a citocromului P450 3A şi inhibiţia recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampin, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampin a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Efectul rifampin asupra concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor este, totuşi, necunoscut, şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru stabilirea eficacităţii.

Inhibitori ai proteinelor de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare al recaptării transportorilor la nivel hepatic asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică pentru stabilirea eficacităţii (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Ocazional, utilizarea derivaţilor acidului fibric în monoterapie este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor efecte poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).

Utilizarea în monoterapie a ezetimib este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză. Prin urmare, riscul acestor efecte poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate crește în contextul administrării de statine concomitent cu acid fusidic administrat sistemic. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această asociere.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic.Vezi și pct. 4.4.

Cu toate că nu s-au efectuat studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie la pacienți sub tratament cu atorvastatină și colchicină. Prescrierea tratamentului concomitent atorvastatină+colchicină trebuie să se facă cu precauție.

- Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Când se administrează concomitent doze multiple de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale noretindronei şi etinilestradiolului.

Într-un studiu clinic la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate cazuri foarte rare de interacţiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienţii care folosesc anticoagulante cumarinice şi, destul de frecvent, în faza incipientă a tratamentului pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obţinut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizaţi la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă administrarea Trinomia este întreruptă, se repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerare sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu folosesc anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicament administrat concomitent şi Atorvastatină doza Doza (mg) Modificare a Recomandări clinice#

ASC &

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg 40 mg în Ziua 1, 10 ↑ de 9,4 ori Trinomia este contraindicat în

BID, timp de 8 zile (zilele 14 - 21) mg în ziua 20 astfel de cazuri.

Telaprevir 750 mg q8h, 10 zile 20 mg SD ↑ de 7,9 ori

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg OD timp de ↑ de 8,7 ori 28 de zile

Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg 20 mg OD timp de ↑ de 5,9 ori În cazurile în care administrarea

BID, timp de 14 zile 4 zile concomitentă cu atorvastatină este

Claritromicină 500 mg BID, timp de 9 zile 80 mg OD timp de ↑ de 4,4 ori necesară, se recomandă utilizarea 8 zile unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze de atorvastatină care depăşesc 20 mg, ar fi recomandată monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Medicament administrat concomitent şi Atorvastatină doza Doza (mg) Modificare a Recomandări clinice#

ASC &

Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 40 mg OD timp de ↑ de 3,9 ori În cazurile în care administrarea mg BID din zilele 5-7, doză crescută la 400 4 zile concomitentă cu atorvastatină este mg BID în ziua 8), zilele 5-18, la 30 min necesară, se recomandă utilizarea după administrarea atorvastatinei unor doze de atorvastatină de

Darunavir 300 mg BID /Ritonavir 100 mg 10 mg OD timp de ↑ de 3,3 ori întreţinere mai mici. La doze care

BID, timp de 9 zile 4 zile depăşesc 40 mg atorvastatină, se

Itraconazol 200 mg OD, timp de 4 zile 40 mg, doză unică ↑ de 3,3 ori recomandă monitorizarea clinică

Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 10 mg OD timp de ↑ de 2,5 ori acestor pacienţi. 100 mg BID, timp de 14 zile 4 zile

Fosamprenavir 1400 mg BID, timp de 14 10 mg OD timp de ↑ de 2,3 ori zile 4 zile

Nelfinavir 1250 mg BID, timp de 14 zile 10 mg OD timp de ↑ de 1,7 ori^ Fără recomandări specifice. 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul unor cantităţi mari de suc de grepfrut concomitent cu administrarea atorvastatinei.

Diltiazem 240 mg OD, timp de 28 de zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea sau ajustarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg QID, timp de 7 zile 10 mg, SD ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑ 18% Fără recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg QID, timp de 2 10 mg OD timp de ↓ sub 1% Fără recomandări specifice. săptămâni 4 săptămâni

Suspensie antacidă conţinând hidroxid de 10 mg OD timp de ↓ 35%^ Fără recomandări specifice. magneziu şi aluminiu, 30 ml QID, timp de 4 săptămâni 2 săptămâni

Efavirenz 600 mg OD, timp de 14 zile 10 mg timp de 3 ↓ 41% Fără recomandări specifice.

zile

Rifampin 600 mg OD, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea concomitentă (administrare concomitentă) nu poate fi evitată, se recomandă

Rifampin 600 mg OD, timp de 5 zile (doze 40 mg SD ↓ 80% co-adminsitrarea simultană a separate) atorvastatinei cu rifampin, cu monitorizare clinică.

Gemfibrozil 600 mg BID, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg OD, timp de 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg SD ↑ de 2,3 ori Se recomandă doză de start mai scăzută și monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatin nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, de 1-ori = nicio modificare). Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă la atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare).

# Vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru semnificaţia clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A4. Ingestia unui pahar de 240 ml cu suc de grepfrut a condus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ orto-hidroxi.

Cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a

ASC pentru atorvastatină şi a ASC pentru substanţele active (atorvastatină şi metaboliţi).

^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină şi doza Medicament administrat concomitent

Medicament/Doză (mg) Modificare a Recomandări clinice

ASC &80 mg OD timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg OD, timp de 20 de ↑ 15% Pacienţii care utilizează zile digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

40 mg OD timp de 22 zile Contraceptive orale OD, timp de 2 Fără recomandări luni ↑ 28% specifice.

- noretindronă 1 mg ↑ 19%

- etinil estradiol 35 μg 80 mg OD timp de 15 zile * Phenazon, 600 mg SD ↑ 3,0% Fără recomandări specifice.

10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir Nicio modificare Fără recomandări 200 mg BID, 7 zile specifice.

10 mg, OD timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 ↓ 27% Fără recomandări zile specifice.

10 mg OD timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg Nicio modificare Fără recomandări

BID/ritonavir 100 mg BID, 14 specifice. zile & Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare)

* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect nesemnificativ sau nedetectabil în clearance-ul fenazonei.

Creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”

OD = o dată pe zi; SD = doză unică

Ramipril: interacţiuni farmacodinamice și farmacocinetice

Tratamente extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat, datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

- Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus): este posibil să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

- Medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu, nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

- Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu, izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

- Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

- Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

- Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3).

Trinomia este contraindicat pe perioada sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creștere a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA este considerată esenţială, pacientelor care îşi propun să rămână gravide trebuie să li se prescrie tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ECA/antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidraminoză, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 'Date preclinice de siguranţă”).

Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie să fie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).

În timpul primului și celui de-al doilea trimstru de sarcină, acidul acetilsalicilic trebuie luat numai în cazurile în care este absolut necesar.

Inhibarea sintezei prostaglandinelor ar putea avea efecte negative asupra sarcinii şi/sau dezvoltării embrionului/fătului. Datele obţinute în studii epidemiologice arată un risc crescut de moarte fetală precum şi de malformaţii cardiace şi gastroschiză după administrarea de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor în prima parte a perioadei de sarcină. Se presupune că riscul creşte în raport cu concentraţia dozei şi cu durata tratamentului.

Experienţa anterioară cu doze zilnice de 50-150 mg acid acetilsalicilic administrat la femei gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu a arătat inhibarea travaliului, creşterea tendinţei de sângerare, sau ocluzia prematură a ductului arterial.

Nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi confirmată sau anulată posibilitatea de asociere a acidului acetilsalicilic cu un risc crescut de avort. De asemenea, nu există date care să demonstreze asocierea acidului acetilsalicilic cu apariţia malformaţiilor, deşi nu se poate exclude un risc crescut de gastroschiză.

În cadrul unei meta-analize care include 6 studii de cohortă, 1 studiu randomizat controlat şi 15 studii caz-martor (Kozer et al, 2002) cu privire la relaţia dintre malformaţii şi tratamentul cu acid acetilsalicilic în primul trimestru de sarcină, nu s-a evidenţiat o creştere semnificativă a riscului de malformaţii (indicele de probabilitate = 1,33 SAU IC 95%: 0,94 - 1,89). Cel mai important studiu de cohortă a inclus aproximativ 15000 de femei gravide la care s-a administrat acid acetilsalicilic în primul trimestru de sarcină.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în ceea ce privește substanțele active acid acetilsalicilic, atorvastatină și ramipril (vezi pct. 5.3).

Pentru femeile care intenţionează să rămână gravide, sau femeile gravide aflate în primul sau al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului cu acid acetilsalicilic trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

Ca urmare a utilizării de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor, în al treilea trimestru de sarcină fătul poate fi expus la:

- Toxicitate cardiopulmonară (închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară)

- Funcţie renală diminuată, care poate duce la insuficienţă renală şi oligohidraminoză.

La încheierea perioadei de sarcină, mama şi fătul pot fi expuşi la:

- Posibilitatea de prelungire a timpului de sângerare, un efect anti-agregant care poate apărea chiar şi la doze scăzute.

- Inhibarea contracţiilor uterine având ca urmare întârzierea sau prelungirea timpului de travaliu.

Siguranţa atorvastatinei la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost primite rapoarte rare de anomalii congenitale în urma expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul mamei cu atorvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, acesta fiind un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea administrării de medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemie primară.

Din aceste motive, Trinomia nu trebuie utilizat la femeile gravide, care intenţionează să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Trinomia trebuie suspendat pe perioada sarcinii sau până când se stabileşte că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Cantităţi reduse de acid acetilsalicilic şi metaboliţi ai acestuia trec în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern la om. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Mai mult, sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramipril în timpul alăptării (vezi pct. 5.2).

Având în vedere posibilitatea de producere a unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Trinomia nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Trinomia este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Atât acidul acetilsalicilic cât şi atorvastatina au o influenţă neglijabilă sau nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Din cauza componentei ramipril, unele reacţii adverse (de exemplu, simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu, manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot să apară în special când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu ramipril şi când se creşte doza. Prin urmare, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore după ce se administrează Trinomia.

Trinomia trebuie administrat numai ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi la care tratamentul cu monocomponente administrate concomitent în doze terapeutice echivalente oferă un control adecvat.

Cele mai frecvente reacții adverse asociate tratamentului cu acid acetilsalicilic sunt problemele gastro-intestinale. Ulcerarea și sângerarea sunt mai puțin frecvente (mai puțin de 1 caz din 100). Perforarea tractului gastro-intestinal este foarte rară (mai puțin de 1 caz din 10000). Medicul trebuie informat imediat dacă se observă scaune închise la culoare sau sânge în lichidul de vărsătură (semne ale unei sângerări gastrice severe).

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii arteriale. Reacțiile adverse mai puțin frecvente (mai puțin de 1 caz din 100) asociate tratamentului cu ramipril inlcud angioedem, afectare renală și hepatică. Rar pot să apară neutropenie, agranulocitoză (mai puțin de 1 caz din 1000).

Mialgia (durere musculară, spasme musculare, edem articular) este o reacție adversă frecventă la tratamentul cu statine. Miopatia și rabdomioliza sunt rare (mai puțin de 1 caz din 1000). Monitorizarea creatin kinazei trebuie luată în considerare ca parte a procesului de evaluare a pacienților cu niveluri de bază ale creatin kinazei semnificativ crescute (>5 ori LSVN).

Într-un studiu clinic cu atorvastatină controlat cu placebo care a inclus 16066 de pacienţi (atorvastatină 8755 comparativ cu placebo 7311) trataţi pentru o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii care au primit placebo.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, valori crescute ale transaminazelor serice au fost raportate la pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, de scurtă durată, şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri clinic semnificative (> 3 ori limita superioară a valorilor normale) ale transaminazelor serice s-au produs la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi reversibile la toţi pacienții.

Valori crescute ale creatinkinazei (CK) serice mai mari de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale s-au produs la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, similar altor inhibitori ai HMG-

CoA reductazei în studii clinice. Valori de peste 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale s-au produs la 0,4% dintre pacienții trataţi cu atorvastatină (vezi pct. 4.4).

Următoarele evenimente adverse au fost raportate după administrarea unor statine:

- Disfuncţie sexuală.

- Depresie.

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, in special după tratament de lungă durată (vezi pct. 4.4).

- Diabet zaharat: Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială în antecedente).

Tabelul 3: Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000) , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată be baza datelor disponibile)

Clasificarea Frecvenţa

MedDRA pe

Reacţii adverse Acid aparate, sisteme Ramipril Atorvastatină acetilsalicilic şi organe

Eozinofilie. Mai puţin frecvente

Scăderea numărului de celule sanguine albe (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scăderea numărului de celule

Rare sanguine roşii, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de trombocite (trombocitopenie).

Hemoragii severe care în unele cazuri pot pune viaţa în pericol, de exemplu hemoragie cerebrală, în special la pacienţi cu Rare

Tulburări hipertensiune arterială necontrolată şi/sau hematologice şi tratament concomitent cu anticoagulante.

limfatice

Cazuri de sângerare, cum sunt sângerare nazală, sângerare gingivală, sângerare la nivelul pielii sau a căilor urogenitale, cu posibilitatea de prelungire a timpului de Rare coagulare (vezi pct. 4.4). Acest efect poate dura timp de 4 până la 8 zile de la administrare.

Trombocitopenie. Rare

Insuficienţa măduvei osoase, pancitopenie,

Cu frecvență anemie hemolitică.

necunoscută

Tulburări gastro- Acuze gastrointestinale cum sunt pirozis, Foarte intestinale greaţă, vărsături, durere de stomac şi diaree. frecvente

Pierderi minore de sânge din tractul Foarte gastrointestinal (micro-hemoragii). frecvente

Dispepsie, greaţă, diaree. Frecvente Frecvente

Vărsături. Mai puţin

Frecvente frecvente

Tulburări digestive, disconfort abdominal. Frecvente

Inflamaţie gastrointestinală. Mai puţin

Frecvente frecvente

Constipaţie. Mai puţin

Frecvente frecvente

Flatulenţă. Frecvente

Ulcere gastrointestinale. Mai puţin frecvente

Hemoragie gastrointestinală. Mai puţin frecvente

Anemie feriprivă din cauza pierderilor oculte

Mai puţin de sânge din tractul gastrointestinal după frecvente utilizarea de lungă durată.

Durere abdominală în cadranul superior şi Mai puţin inferior, eructaţie, pancreatită. frecvente

Pancreatită (cazuri letale au fost raportate absolut excepţional în urma administrării de inhibitori ECA), valori crescute ale Mai puţin enzimelor pancreatice, angioedem la nivelul intestinului subţire, durere in partea frecvente superioară a abdomenului, inclusiv gastrită, xerostomie.

Glosită. Rare

Ulcer gastrointestinal perforat. Anunţaţi imediat medicul atunci când observaţi scaune închise la culoare sau sânge în Foarte rare vărsături (semne de hemoragie gastrică severă).

Stomatită aftoasă. Cu frecvență necunoscută

Bronhospasm paroxistic, dispnee severă, Frecvente rinită, congestie nazală.

Tulburări

Durere laringofaringiană, epistaxis. Frecvente respiratorii,

Tuse iritantă neproductivă, bronşita, sinuzită, toracice şi Frecvente dispnee. mediastinale

Bronhospasm, inclusiv agravarea astmului, Mai puţin congestie nazală. frecvente

Infecții şi Rinofaringită.

Frecvente infestări

Cefalee. Frecvente Frecvente

Ameţeală. Mai puţin

Frecvente frecvente

Vertig, ageuzie. Mai puţin

Tulburări ale frecvente sistemului nervos Parestezie, disgeuzie. Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Hipoestezie, amnezie. Mai puţin frecvente

Neuropatie periferică. Rare

Tremor, tulburare de echilibru. Rare

Ischemie cerebrală, inclusiv AVC ischemic şi atac ischemic tranzitor, afectarea Cu frecvență capacităţii psihomotorii, senzaţie de arsură, necunoscută parosmie.

Cefalee, ameţeală, afectarea auzului sau Nu se aplică ţârâit în urechi (tinnitus) şi confuzie mentală (pot fi simptome de supradozaj.

Vezi pct. 4.9).

Erupţie cutanată tranzitorie, maculo-

Frecvente papulară.

Reacții cutanate. Mai puţin frecvente

Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, Mai puţin alopecie. frecvente

Angioedem; în mod absolut excepţional, obstrucţia căilor respiratorii apărută în urma Mai puţin angioedemului poate avea consecinţe letale; frecvente

Afecțiuni prurit, hiperhidroză. cutanate și ale Angioedem, dermatită buloasă inclusiv țesutului eritem multiform, sindromul Stevens- Rare subcutanat Johnson și necroliză toxică epidermală.

Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză. Rare

Reacţie de fotosensibilitate. Foarte rare

Eritem multiform. Cu frecvență Foarte rare necunoscută

Sindromul Stevens-Johnson, necroliză toxică Cu frecvență epidermală. necunoscută

Pemfigus, agravarea psoriazisului, dermatită

Cu frecvență psoriaziformă, exantem sau enantem necunoscută pemfigoid sau lichenoid, alopecie.

Reacții alergice. Frecvente

Reacţii de hipersensibilitate la nivelul pielii, căilor respiratorii, tractului gastrointestinal şi sistemului cardiovascular, în special

Tulburări ale la pacienţii astmatici (cu următoarele Rare sistemului simptome posibile: scăderea tensiunii imunitar arteriale, dispnee, rinită, congestie nazală, şoc anafilactic, edem Quincke).

Anafilaxie. Foarte rare

Reacţii anafilactice sau anafilactoide, Cu frecvență creşterea nivelului de anticorpi antinucleari. necunoscută

Hepatită. Mai puţin frecvente

Valori crescute ale enzimelor hepatice şi/sau Mai puţin ale bilirubinei conjugate. frecvente

Colestază. Rare

Tulburări

Icter colestatic, leziuni hepatocelulare. Rare hepatobiliare

Insuficienţă hepatică. Foarte rare

Valori crescute ale testelor hepatice în sânge. Foarte rare

Insuficiență hepatică acută, hepatită

Cu frecvență colestatică sau citolitică (consecinţe letale necunoscută extrem de rare).

Afectarea funcţiei renale, inclusiv

Tulburări renale insuficienţă renală acută, creşterea diurezei,

Mai puţin și ale căilor agravarea proteinuriei preexistente, valori frecvente urinare crescute ale ureei serice, valori crescute ale creatininei serice.

Insuficienţă renală. Foarte rare

Hiperglicemie. Frecvente

Nivel crescut al potasemiei. Frecvente

Hipoglicemie. Mai puţin Foarte rare frecvente

Creștere în greutate. Mai puţin frecvente

Tulburări Anorexie. Mai puţin Mai puţin metabolice și de frecvente frecvente nutriţie Diminuarea apetitului alimentar. Mai puţin frecvente

În doze joase, acidul acetilsalicilic reduce excretarea acidului uric. La pacienţii Foarte rare sensibili, aceasta poate determina crize de gută.

Nivel scăzut al natriemiei. Cu frecvență necunoscută

Coşmaruri, insomnie. Mai puţin frecvente

Stare de deprimare, anxietate, nervozitate,

Mai puţin agitaţie, tulburări de somn inclusiv

Tulburări psihice frecvente somnolenţă.

Stare de confuzie. Rare

Tulburare de atenţie. Cu frecvență necunoscută

Vedere neclară. Mai puţin Mai puțin frecvente frecvente

Tulburări oculare Tulburări de vedere. Mai puțin

Rare frecvente

Conjunctivită. Rare

Tinnitus. Mai puţin

Tulburări acustice frecvente și vestibulare Afectarea auzului. Rare

Pierderea auzului. Foarte rare

Mialgie, spasme musculare. Frecvente Frecvente

Durere la extremităţi, tumefierea Frecvente articulaţiilor, durere de spate.

Artralgie. Mai puțin

Tulburări Frecvente frecvente musculo-scheletice și ale Durere la nivelul gâtului, epuizare Mai puţin țesutului musculară. frecvente conjunctiv Miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu o Rare ruptură.

Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi Cu frecvență pct. 4.4) necunoscută

Tulburări ale Disfuncţie erectilă tranzitorie, diminuarea Mai puţin aparatului genital libidoului. frecvente și sânului Ginecomastie. Cu frecvență

Foarte rare necunoscută

Durere toracică, oboseală. Mai puțin

Frecvente frecvente

Tulburări Pirexie. Mai puțin Mai puțin generale și la frecvente frecvente nivelul locului de Stare generală de rău, edem periferic. Mai puţin administrare frecvente

Astenie. Mai puțin

Rare frecvente

Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, valori crescute ale creatinkinazei Frecvente

Investigaţii serice.

diagnostice

Prezenţa leucocitelor în urină. Mai puţin frecvente

Ischemie miocardică, inclusiv angină

Tulburări Mai puţin pectorală sau infarct miocardic, tahicardie, cardiace frecvente aritmii, palpitaţii, edem periferic.

Hipotensiune arterială, scăderea tensiunii

Frecvente arteriale ortostatice, sincopă.

Eritem facial tranzitoriu. Mai puţin

Tulburări frecvente vasculare

Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită. Rare

Fenomenul Raynaud. Cu frecvență necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Acidul acetilsalicilic

În caz de supradozaj cronic cu acid acetilsalicilic, predomină simptomele la nivelul sistemului nervos central, cum sunt somnolenţa, ameţeala, confuzia sau greaţa (salicilism). Pe de altă parte, intoxicaţia acută cu acid acetilsalicilic este o dereglare severă a echilibrului acido-bazic. Chiar şi între limitele dozelor terapeutice, respiraţia accelerată conduce la alcaloză respiratorie, care este compensată prin intensificarea excreţiei renale a hidrogenului carbonat pentru menţinerea nivelului normal al pH-ului sanguin. La doze toxice, compensarea nu mai este suficientă şi pH-ul sanguin scade, ca şi concentraţia de hidrogen carbonat. Uneori, nivelul plasmatic al pCO2 poate fi normal. Afecţiunea pare să fie acidoza metabolică, deşi este o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolică. Cauzele sunt următoarele: limitarea respiraţiei la doze toxice, acumularea de acid, parţial din cauza eliminării reduse pe cale renală (acid sulfuric şi acid fosforic, precum şi acid salicilic, acid lactic, acid acetoacetic şi altele), din cauza unei alterări severe a metabolismului carbohidraţilor. În plus, se observă dezechilibrul electroliţilor şi importante pierderi de potasiu.

Simptomele intoxicaţiei acute

Pe lângă dezechilibrele acido-bazice, dezechilibre ale electroliţilor (de exemplu, pierderea potasiului), hipoglicemie, erupţii cutanate şi hemoragie gastrointestinală, se observă de asemenea simptome cum sunt hiperventilare, tinnitus, greaţă, vărsături, afectarea văzului şi auzului, cefalee, ameţeli şi dezorientare. Intoxicaţia severă (peste 400 μg/ml) poate conduce la delir, tremor, detresă respiratorie, transpiraţii, deshidratare, hipertermie şi comă. În cazul intoxicaţiilor letale, decesul este de obicei cauzat de insuficienţa respiratorie.

Abordarea terapeutică în caz de intoxicaţie

Gama opţiunilor terapeutice în cazul intoxicaţiei cu acid acetilsalicilic este determinată de severitatea, stadiul şi simptomele clinice ale intoxicaţiei. Acestea corespund cu procedurile standard de diminuare a absorbţiei substanţei, echilibrare a hidratării şi electroliţilor, precum şi de restabilire a funcției respiratorii şi de reglare termică. Terapia constă în principal din tratamente care accelerează eliminarea şi normalizează echilibrul acido-bazic şi electrolitic. Pe lângă perfuzii cu bicarbonat de sodiu şi clorură de potasiu, se administrează şi diuretice. Valoarea pH-ului urinar trebuie să fie bazică pentru a creşte gradul de ionizare a acidului salicilic şi pentru a reduce astfel reabsorbţia tubulară. Este puternic recomandat să se obţină controlul biochimiei sanguine (valoarea pH, pCO2, bicarbonat, potasiu, etc.).

În cazurile severe poate fi necesară hemodializa.

În cazul unei suspiciuni de supradozaj, pacientul trebuie menţinut sub observaţie timp de 24 de ore deoarece apariţia simptomelor şi a salicilaţilor la nivel plasmatic poate dura câteva ore.

Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Este necesar să se efectueze testele hepatice şi să se monitorizeze valorile serice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Ramipril

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este insuficient eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte tratamente asociate.

Codul ATC: C10BX06

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Trinomia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea cardiopatiei ischemice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acidul acetilsalicilic inhibă în mod ireversibil agregarea plachetară. Acest efect asupra trombocitelor se datorează acetilării ciclooxigenazei. Aceasta inhibă ireversibil sinteza tromboxanului A2 (o prostaglandină cu acţiune vasoconstrictivă care promovează agregarea plachetară) la nivelul trombocitelor. Acest efect este permanent şi se menţine de obicei pe întreaga durată de viață de 8 zile a unui trombocit.

În mod paradoxal, acidul acetilsalicilic inhibă şi sinteza prostaciclinei (o prostaglandină care inhibă agregarea plachetară, dar cu efecte vasodilatatoare) la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sânge.

Acest efect este temporar. De îndată ce acidul acetilsalicilic este eliminat din organism, celulele endoteliale nucleate reiau sinteza prostaciclinei. Ca urmare, administrarea zilnică a unei singure doze mici de acid acetilsalicilic (< 100 mg/zi) conduce la inhibiţia tromboxanului A2 la nivelul trombocitelor fără a afecta considerabil sinteza prostaciclinei.

Acidul acetilsalicilic aparţine de asemenea unei clase de antiinflamatoare nesteroidiene acide cu proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii. Mecanismul lor de acţiune constă în inhibiţia ireversibilă a enzimelor ciclooxigenazei care sunt implicate în sinteza prostaglandinelor. În doze mari, acidul acetilsalicilic acid este utilizat pentru tratamentul durerilor uşoare până la moderate, creşterii temperaturii corporale, şi pentru tratamentul bolilor inflamatorii acute şi cronice cum este artrita reumatoidă.

Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent. Într-unul din studii care compară efectul administrării unei doze unice de ibuprofen 400 mg cu 8 ore înainte de sau la 30 de minute după administrarea a 81 mg de acid acetilsalicilic (sub formă de comprimat cu eliberare imediată), a fost observată o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării tromboxanului sau a agregării plachetare. Cu toate acestea, aceste date sunt limitate deoarece extrapolările datelor la situațiile clinice sunt nesigure. Prin urmare, nu poate fi formulată o concluzie relevantă în cazul utilizării regulate a ibuprofenului şi de asemenea nu există efecte clinice relevante care ar putea fi avute în vedere în asociere cu utilizarea ocazionale a ibuprofenului.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorul cu afinitate mare de LDL (receptorul LDL).

Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat, şi creşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor

LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30-46%), a LDL-colesterolului (41-61%), a apolipoproteinei B (34-50%) şi a trigliceridelor (14-33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie, şi hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit faptul că scăderea colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-

Scandinav cu Criterii de Evaluare Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea riscului evenimente riscului relativ (%) (atorvastatină absolut1 (%)

Eveniment comparativ cu Valoarea p placebo)

BC letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ 1,1% 0,0005 cu 154

Totalul evenimentelor 20% 389 comparativ 1,9% 0,0008 cardiovasculare şi al procedurilor cu 483 de revascularizare

Totalul evenimentelor 29% 178 comparativ 1,4% 0,0006 coronariene cu 247 1Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu

Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea riscului evenimente riscului relativ (%) (atorvastatină absolut1 (%)

Eveniment faţă de Valoarea p placebo)

Evenimente cardiovasculare 37% 83 comparativ 3,2% 0,0010 majore (IMA letal şi non-letal, IM cu 127 silenţios, deces prin BC acută, angină instabilă, BAC, ACTP, revascularizare, accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non-letal, IM 42% 38 comparativ 1,9% 0,0070 silenţios) cu 64

Accident vascular cerebral (letal 48% 21 comparativ 1,3% 0,0163 şi non-letal) cu 39 1Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.

Proprietăţi antihipertensive:

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale NYHA (New York Heart Association) II-

IV. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Prevenţie cardiovasculară/Nefroprotecţie:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu au fost incluşi pacienţi cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie crescută a colesterolului total, concentraţie scăzută a HDL-colesterolului sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Tabelul 4: Studiul HOPE: Rezultatele principale Ramipril Placebo risc relativ Valoare % % (interval de încredere p 95%)

Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Deces de cauză cardiovasculară 6,1 8,,74 (0,64-0,87) <0,001 Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Parametrii secundari de evaluare Decesul de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Spitalizare pentru angină instabilă 12,2,3 0,98 (0,87-1,10) NS Spitalizare pentru insuficiență 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 cardiacă Complicaţii ale diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

Studiul MICRO-HOPE, un sub-studiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, CI 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta între 18 şi 70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) din cauza nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) comparativ cu -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins parametrul de evaluare secundar combinat, de dublare a concentraţiei serice a creatininei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) faţă de 45,5% în grupul cu placebo (p = 0,02)

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut:

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienţă cardiacă după infarct miocardic documentat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni mortalitatea la pacienţii trataţi cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (CI 95% [11-40%]).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Acidul acetilsalicilic este metabolizat sub forma metabolitului său principal activ, acidul salicilic înainte, în timpul şi după absorbţie. Metaboliţii sunt în principal eliminaţi pe cale renală. Pe lângă acidul salicilic, principalii metaboliţi ai acidului acetilsalicilic sunt conjugatul acidului salicilic cu glicina (acidul saliciluric), eterul glucuronic şi esterul acidului salicilic (glucuronoconjugat fenol salicilic şi glucuronoconjugat acid salicilic), precum şi ca acid gentizic care apare prin oxidarea acidului salicilic şi a conjugatului său cu glicina.

Absorbţia acidului acetilsalicilic după administrarea pe cale orală este rapidă şi completă, în funcţie de formula sa galenică. Grupul acetil al acidului acetilsalicilic începe de fapt să fie scindat prin hidroliză chiar din timpul trecerii prin mucoasa gastrointestinală. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 10 - 20 de minute (acidul acetilsalicilic) sau după 0,3 - 2 ore, respectiv (salicilat total).

După administrarea unei doze unice, alimentația nu are niciun efect asupra expunerii totale la medicament, însă întârzie timpul de atingere a concentrației maxime (tmax) a acidului acetilsalicilic cu 1,1 ore și reduce Cmax cu aproximativ 42%.

Cinetica de eliminare a acidului salicilic este puternic dependentă de doză, deoarece metabolizarea acidului salicilic este limitată (timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 2 ore la 30 ore).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a acidului acetilsalicilic este de doar câteva minute; timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acidului salicilic este de 2 ore după administrarea unei doze de 0,5 g de acid acetilsalicilic, 4 ore după administrarea unei doze de 1 g, şi creşte la 20 de ore după o singură doză de 5 g.

Legarea de proteinele plasmatice la subiecţii umani depinde de concentraţia dozei; au fost raportate valori variind între 49 % şi peste 70 % (acidul acetilsalicilic) şi 66 % până la 98 % (acid salicilic, respectiv). Acidul salicilic poate fi măsurat în lichidul amniotic şi sinovial după administrarea acidului acetilsalicilic. Acidul salicilic traversează placenta şi este excretat în laptele matern.

Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală; concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% - 99% comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică scăzută este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.

După administrarea unei doze unice, alimentația nu are niciun efect asupra expunerii totale la medicament, însă întârzie timpul până la concentrația maximă (tmax) a atorvastatinei cu 1,7 ore și reduce Cmax cu aproximativ 47%.

Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă ≥ 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare extrahepatică. Cu toate acestea atorvastatina nu pare să fie supusă unei recirculări enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.

Pacienţi vârstnici: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii tineri sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi: Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, stadiul Tanner 1 (N=15) şi stadiul Tanner ≥ 2 (N=24), copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi colesterol LDL iniţial ≥ 4 mmol/l au fost trataţi cu comprimate masticabile a 5 sau 10 mg, respectiv cu comprimate filmate a 10 sau 20 atorvastatină, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura co-variabilă semnificativă în modelul farmacocinetic al populaţiei tratate cu atorvastatină. Clearance-ul aparent oral al atorvastatinei la copii şi adolescenţi este similar celui de la adulţi atunci când este măsurat alometric pe baza greutăţii corporale. În intervalul de expunere la atorvastatină şi o-hidroxiatrorvastatină au fost observate scăderi consecvente ale colesterolului LDL şi colesterolului total.

Sexul: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei faţă de bărbaţi (la femei, Cmax este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.

Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţă hepatică: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt semnificativ crescute (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică cronică (Child-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescut la atorvastatină, care poate conduce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). În codificarea genei OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), polimorfismul este asociat cu o expunere la atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) comparativ cu indivizii fără această variantă genotipală (c.521TT). La aceşti pacienţi, este posibilă o recaptare a atorvastatinei afectată genetic la nivel hepatic.

Nu se cunosc posibilele consecinţe asupra eficacităţii.

Ramipril

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal: concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

După administrarea unei doze unice, alimentele scad media ASC cu 26% și întârzie timpul până la concentrația maximă (tmax) a ramiprilului cu 1,2 ore și reduce Cmax cu aproximativ 69%. Efectul alimentelor asupra ASC și Cmax ale rampirilului nu este considerat relevant din punct de vedere clinic.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2): Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2): La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată din cauza activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Nu au fost efectuate studii de siguranță nonclinică cu această combinație de substanțe active.

Profilul preclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat. În studiile efectuate la animale, nu s-a evidenţiat că salicilaţii cauzează orice leziuni la nivelul organelor, cu excepţia afectării rinichilor la doze mari.

Acidul acetilsalicilic a fost intens examinat in vitro şi in vivo pentru posibile efecte mutagene.

Considerate global, rezultatele nu indică nicio suspiciune de efecte mutagene. Aceeaşi afirmaţie se confirmă şi pentru studiile care au investigat posibilitatea de efecte carcinogene.

În cadrul studiilor efectuate la animale, au fost raportate efecte teratogene ale salicilaților pentru mai multe specii. Au fost descrise afectarea implantării embrionare, efecte embriotoxice şi fetotoxice şi afectarea capacităţii de învăţare la puii expuşi la salicilaţi în perioada prenatală.

Atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii de 4 teste efectuate in vitro, precum şi în cadrul unui test efectuat in vivo. Atorvastatina nu a fost cancerigenă la şobolani, dar dozele mari administrate la şoareci (care au dus la creşteri de 6-11 ori ale ASC0-24 ore obţinute la om la doza maximă recomandată) a evidenţiat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Există dovezi provenite din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu are efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenă, cu toate acestea, la doze materne toxice a fost observată toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea post-natală a fost redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. La şobolani, există dovezi de transfer placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman

Ramipril

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studii cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv, 8 mg/kg/zi, fără efecte dăunătoare. Deteriorarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii tineri la care s-a administrat o singură doză de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, câine şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan. Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are proprietăţi mutagene sau genotoxice. Studiile de carcinogenitate pe termen lung la șoareci și șobolani nu au dovedit efect carcinogen.

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Gumă Xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Shellac

Oxid negru de fer(E 172)

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Silicat coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Talc

Gumă Xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Shellac

Oxid negru de fier

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Silicat coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Talc

Gumă Xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E171)

Talc

Gumă de xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Shellac

Oxid negru de fer(E 172)

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Silicat coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Alcool oolivinilic

Dioxid de titan (E171)

Talc

Gumă Xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer(E172)

Oxid roşu de fer(E172)er

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Celuloză microcristalină

Talc

Amidonglicolat de sodiu tip A

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Crospovidonă tip A

Silicat coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Gumă Xantan

Hipromeloză

Citrat de trietil

Povidonă

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer(E172)

Shellac

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani 3 ani 3 ani 2 ani 2 ani 2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Blistere (din OPA-Al-PVC/Al ): 7, 14, 28, 56, 84 sau 98 capsule în cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

Barcelona 08028

Spania

11521/2019/01-06 11522/2019/01-06 11523/2019/01-06 11524/2019/01-06 11525/2019/01-06 11526/2019/01-06

Data primei autorizări:

Trinomia 100 mg/40 mg/10/5/2.5 mg:17 May 2017

Trinomia 100 mg/20 mg/10/5/2.5 mg:23 May 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2019

Martie 2019