TRIMBOW 88mcg / 5mcg / 9mcg pulbere inhalatorie prospect medicament

Trimbow 87 micrograme/5 micrograme/9 micrograme soluție de inhalat presurizată

Fiecare doză eliberată (doza eliberată prin aplicatorul bucal) conține dipropionat de beclometazonă 87 micrograme, fumarat de formoterol dihidrat 5 micrograme și glicopironiu 9 micrograme (sub formă de bromură de glicopironiu 11 micrograme).

Fiecare doză măsurată (doza eliberată prin valvă) conține dipropionat de beclometazonă 100 micrograme, fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme și glicopironiu 10 micrograme (sub formă de bromură de glicopironiu 12,5 micrograme).

Trimbow conține 8,856 mg de alcool etilic (etanol) per doză.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție de inhalat presurizată (inhalant presurizat)

Soluție lichidă incoloră până la gălbuie.

Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

Tratament de întreținere la pacienți adulți cu BPOC moderată până la severă, care nu sunt tratați în mod adecvat cu ajutorul unei asocieri între un corticosteroid cu administrare inhalatorie și un beta2-agonist cu acțiune de lungă durată sau cu o asociere dintre un beta2-agonist cu acțiune de lungă durată și un antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune (pentru efectele asupra controlului simptomelor și prevenirea exacerbări vezi pct. 5.1).

Astm bronșic

Tratament de întreținere pentru astm bronșic, la adulții a căror afecțiune nu este controlată în mod adecvat cu o terapie de întreținere cu asocierea între un beta2-agonist cu durată lungă de acțiune și un corticosteroid în doză medie, cu administrare inhalatorie, care au pezentat una sau mai multe exacerbări ale astmului bronșic în anul anterior.

Doza recomandată este de două inhalări, de două ori pe zi.

Doza maximă este de două inhalări, de două ori pe zi.

Pacienților trebuie să li se recomande să utilizeze Trimbow în fiecare zi, chiar și atunci când sunt asimptomatici.

Dacă simptomele apar în perioada dintre administrarea dozelor, trebuie utilizat un beta2-agonist cu durată scurtă de acțiune, cu administrare inhalatorie, pentru ameliorare imediată.

Astm bronșic

Atunci când se alege concentrația dozei inițiale de Trimbow (87/5/9 micrograme sau 172/5/9 micrograme), trebuie luate în considerare severitatea bolii pacienților, tratamentul anterior al acestora pentru astm bronșic, incluzând doza de corticosteroid cu administrare prin inhalare (CSI), precum și modalitatea prin care simptomele de astm bronșic ale pacientului sunt ținute sub control în prezent și riscul de exacerbare în viitor.

Reducerea tratamentului

Pacienții trebuie reevaluați periodic de către un medic, pentru ca dozele lor de beclometazonă/formoterol/glicopironiu să rămână optime și trebuie modificate numai la recomandarea medicului. Dozele trebuie stabilite treptat până la cele mai mici doze la care se menține controlul eficace al simptomelor de astm bronșic.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste).

Trimbow poate fi utilizat în doza recomandată la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥ 50 și < 80 ml/min și 1,73 m2) până la moderată (RFG ≥ 30 și < 50 ml/min și 1,73 m2). Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min și 1,73 m2) sau boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/min și 1,73 m2) care necesită dializă, în special dacă este asociată cu o reducere semnificativă a greutății corporale, trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat depășește riscul potențial (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu există date relevante privind utilizarea Trimbow la pacienți cu insuficiență hepatică severă (care se încadrează în clasa C Child-Pugh), iar medicamentul trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

BPOC

Trimbow nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) în indicația de boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

Astm bronșic

Siguranța și eficacitatea Trimbow la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare prin inhalare.

Pentru a asigura administrarea adecvată a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate cum să utilizeze corect inhalatorul, de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății, care, de asemenea, trebuie să verifice periodic cât de adecvată este tehnica de inhalare utilizată de pacient (vezi 'Instrucțiuni de utilizare” de mai jos). Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenție prospectul și să urmeze instrucțiunile de utilizare, așa cum sunt detaliate în prospect.

Acest medicament este prevăzut cu un contor al dozelor sau un indicator al dozelor pe partea din spate a inhalatorului, care arată câte doze au mai rămas. Pentru flacoanele presurizate cu 60 și 120 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe flacon se eliberează un puf de soluție, iar contorul scade o unitate.

Pentru flaconul presurizat cu 180 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe flaconul presurizat se eliberează un puf de soluție, iar indicatorul se rotește puțin; numărul de pufuri rămas este afișat în intervale de 20.

Pacientul trebuie sfătuit să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de contor.

Amorsarea inhalatorului

Înaintea utilizării inhalatorului pentru prima dată, pacientul trebuie să efectueze o activare în aer, pentru a se asigura că inhalatorul acționează adecvat (amorsare). Înainte de amorsarea flacoanelor presurizate cu 60, 120 sau 180 doze, contorul/indicatorul trebuie să indice 61, 121 sau respectiv 180.

După amorsare, contorul/indicatorul trebuie să indice 60, 120 sau 180.

Pacientul trebuie să stea în picioare sau așezat, atunci când inhalează din inhalator. Trebuie urmați pașii de mai jos.

IMPORTANT: pașii de la 2 la 5 nu trebuie efectuați prea rapid:1. Pacientul trebuie să îndepărteze capacul de protecție de pe piesa bucală și să verifice ca aplicatorul bucal să fie curat și să nu fie acoperit de praf și murdărie sau alte corpuri străine.2. Pacientul trebuie să expire lent și cât de profund îi este confortabil pentru a-și goli plămânii.3. Pacientul trebuie să țină vertical inhalatorul, cu corpul acestuia în sus, și să țină aplicatorul bucal între dinți, fără a-l mușca. Apoi trebuie să plaseze buzele în jurul aplicatorului bucal, cu limba dreaptă sub acesta.

4. În același timp, pacientul trebuie să inspire lent și profund pe gură, până la umplerea plămânilor cu aer (aceasta ar trebui să dureze aproximativ 4-5 secunde). Imediat după începerea inspirării, pacientul trebuie să apese ferm pe partea de sus a flaconului presurizat, pentru a elibera un puf.

5. Pacientul trebuie să își țină apoi respirația cât timp este confortabil posibil, iar apoi să îndepărteze inhalatorul de la gură și să expire lent. Pacientul trebuie să nu expire în inhalator.

6. Pacientul trebuie să verifice apoi contorul dozelor sau indicatorul dozelor pentru a se asigura că acesta s-a deplasat în consecință.

Pentru a inhala al doilea puf, pacientul trebuie să țină inhalatorul în poziție verticală timp de aproximativ 30 secunde și să repete pașii de la 2 la 6.

Dacă după inhalare apar vapori, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie repetată de la pasul 2.

După utilizare, pacientul trebuie să închidă inhalatorul cu capacul de protecție al aplicatorului bucal și să verifice contorul dozelor sau indicatorul dozelor.

După inhalare, pacientul trebuie să își clătească gura sau să facă gargară cu apă fără a o înghiți sau să se spele pe dinți (vezi și pct. 4.4).

Când trebuie obținut un nou inhalator

Pacientul trebuie sfătuit să obțină un nou inhalator atunci când contorul sau indicatorul dozelor arată numărul 20. Acesta trebuie să înceteze utilizarea inhalatorului atunci când contorul sau indicatorul arată 0, deoarece pufurile rămase în dispozitiv pot să nu fie suficiente pentru o activare completă.

Instrucțiuni suplimentare pentru grupe specifice de pacienți

Pentru pacienții cu slăbiciune la nivelul mâinilor poate fi mai ușor să țină inhalatorul cu ambele mâini.

Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate în partea de sus a flaconului presurizat, iar degetele mari la baza inhalatorului.

Pacienții care consideră că este dificilă sincronizarea activării aerosolilor cu inspirul pot utiliza dispozitivul tip spacer AeroChamber Plus, curățat în mod adecvat, după cum se descrie în prospectul relevant. Aceștia trebuie sfătuiți de medicul lor sau de farmacist cu privire la utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și a dispozitivului tip spacer, iar tehnica acestora trebuie verificată pentru a se asigura eliberarea optimă a substanței active inhalate în plămâni. Acest lucru poate fi obținut de către pacienți, în cazul utilizării AeroChamber Plus, printr-o inspirare continuă lentă și profundă prin distanțier, fără întârziere între activare și inhalare. Alternativ, pacienții pot pur și simplu să inspire și să expire (pe gură) după activare, conform instrucțiunilor din prospectul dispozitivului tip spacer, pentru a-și administra medicamentul (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Curățare

Pentru curățarea regulată a inhalatorului, pacienții trebuie să îndepărteze săptămânal capacul fără filet de pe aplicatorul bucal și să șteargă exteriorul și interiorul aplicatorului bucal cu o lavetă uscată.

Pacienții nu trebuie să scoată flaconul presurizat din mecanismul de activare și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru a curăța aplicatorul bucal.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Nu se utilizează pentru episoade acute

Acest medicament nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm sau pentru tratamentul unei exacerbări acute a bolii (și anume ca terapie de urgență).

După administrare s-au raportat reacții de hipersensibilitate imediată. Dacă apar semne care sugerează reacții alergice, în special angioedem (incluzând dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupție cutanată tranzitorie, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie instituită o terapie alternativă.

După administrarea dozei poate apărea bronhospasmul paradoxal, cu o accentuare imediată a wheezing-ului și dispneei. Acestea trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu administrare inhalatorie, cu acțiune rapidă (de ameliorare). Tratamentul trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat și trebuie instituită o terapie alternativă, dacă este necesară.

Se recomandă ca tratamentul să nu fie oprit brusc. Dacă pacienții consideră că tratamentul nu este eficace, aceștia trebuie să continue tratamentul, însă trebuie solicitată asistență medicală. Utilizarea mai frecventă a bronhodilatatoarelor cu efect de ameliorare indică o agravare a afecțiunii de fond și impune o reevaluare a terapiei. Deteriorarea bruscă sau progresivă a simptomelor prezintă potențial letal, iar pacientului trebuie să i se efectueze o evaluare medicală urgentă.

Din cauza prezenței unui beta2-agonist cu durată lungă de acțiune și a unui antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune, Trimbow trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei și tahiaritmii (bătăi accelerate și/sau neregulate ale inimii, inclusiv fibrilație atrială), stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică, boală cardiacă severă (în special infarct miocardic acut, boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă congestivă), boli vasculare obliterante (în special arterioscleroză), hipertensiune arterială și anevrism.

De asemenea, trebuie manifestată prudență la tratarea pacienților cu prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QTc (QTc > 450 milisecunde pentru bărbați sau > 470 milisecunde pentru femei), fie congenitală, fie indusă de medicamente. Pacienții diagnosticați cu afecțiunile cardiovasculare descrise au fost excluși din studiile clinice efectuate cu Trimbow. Datele limitate provenite de la pacienți cu astm bronșic cu comorbidități cardiovasculare sau factori de risc sugerează că acești pacienți prezintă, de asemenea, un risc mai mare de reacții adverse, cum sunt infecțiile micotice locale sau disfonia (vezi pct. 4.8).

Dacă este planificată anestezie cu anestezice halogenate, trebuie să se asigure faptul că nu se administrează Trimbow cu cel puțin 12 ore înainte de începerea anesteziei, deoarece există riscul de aritmii cardiace.

De asemenea, sunt necesare măsuri de precauție în cazul tratării pacienților cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom și hipokaliemie netratată.

Pneumonie la pacienții cu BPOC

La pacienții cu BPOC cărora li se administrează corticosteroizi cu utilizare inhalatorie s-a observat o incidență crescută a pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare. Există unele dovezi ale prezenței unui risc crescut de pneumonie în cazul creșterii dozei de corticosteroizi, însă acest lucru nu a fost demonstrat în mod concludent în toate studiile.

Nu există dovezi clinice concludente privind diferențele în cadrul aceleiași clase de medicamente care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie cu privire la magnitudinea riscului de pneumonie.

Medicii trebuie să supravegheze posibila apariție a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții se suprapun simptomelor de exacerbări ale BPOC.

Factorii de risc de pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul, vârsta înaintată, indicele de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Pot apărea efecte sistemice la utilizarea oricărui corticosteroid cu administrare inhalatorie, în special în doze mari, prescris pentru perioade lungi. Doza zilnică de Trimbow corespunde unei doze medii de corticosteroid cu administrare inhalatorie; mai mult, aceste efecte au o probabilitate mai scăzută de apariție decât în cazul corticosteroizilor cu administrare orală. Efectele sistemice posibile includ: sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie suprarenală, retard de creștere, scădere a densității minerale osoase și, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii). Prin urmare, este important ca pacientul să fie evaluat în mod regulat, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al astmului bronșic (vezi pct. 4.2).

Trimbow trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tuberculoză pulmonară activă sau silențioasă și la pacienții cu infecții fungice și virale ale căilor respiratorii.

Hipokaliemie

Ca urmare a terapiei cu beta2-agoniști poate apărea hipokaliemie potențial gravă. Aceasta are potențialul de a produce efecte adverse cardiovasculare. Se recomandă măsuri de precauție speciale la pacienții cu boală severă, deoarece acest efect poate fi potențat de hipoxie. De asemenea, hipokaliemia poate fi potențată de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, cum sunt derivații de xantină, corticosteroizii și diureticele (vezi pct. 4.5).

De asemenea, se recomandă precauție la utilizarea unui număr de bronhodilatatoare cu efect de ameliorare. În astfel de situații se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice ale potasiului.

Administrarea inhalatorie a formoterolului poate provoca o creștere a valorilor glicemiei. Prin urmare, în timpul tratamentului trebuie monitorizată glicemia, cu respectarea liniilor directoare consacrate la pacienții cu diabet zaharat.

Efect anticolinergic

Glicopironiul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu glaucom cu unghi îngust, hiperplazie de prostată sau retenție urinară. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele glaucomului acut cu unghi îngust și trebuie instruiți să oprească tratamentul și să contacteze imediat medicul, în cazul apariției vreunui astfel de semn sau simptom.

În plus, din cauza efectului anticolinergic al glicopironiului, administrarea pe termen lung concomitent cu alte medicamente care conțin anticolinergice nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Pacienți cu insuficiență renală severă

La pacienții cu insuficiență renală severă, incluzându-i pe cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, în special dacă este asociată cu o reducere semnificativă a greutății corporale,

Trimbow trebuie utilizat numai dacă beneficiul preconizat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Acești pacienți trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse potențiale.

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, Trimbow trebuie utilizat numai dacă beneficiul preconizat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2). Acești pacienți trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse potențiale.

Prevenirea infecțiilor orofaringiene

În vederea reducerii riscului de infecții candidozice orofaringiene, pacienții trebuie sfătuiți să își clătească gura sau să facă gargară cu apă fără a o înghiți sau să se spele pe dinți după inhalarea dozei prescrise.

Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi.

Reducerea tratamentului

Pacienții trebuie reevaluați periodic de către un medic, pentru ca dozele lor de beclometazonă/formoterol/glicopironiu să rămână optime și trebuie modificate numai cu recomandarea medicului. Dozele trebuie stabilite treptat până la cele mai mici doze la care se menține controlul eficace al simptomelor de astm bronșic.

Conținut de alcool etilic (etanol)

Acest medicament conține alcool etilic (etanol) 8,856 mg per doză, echivalent cu 17,712 mg per administrarea a două doze. Există posibilitatea teoretică de interacțiune la pacienții cu sensibilitate deosebită tratați cu disulfiram sau metronidazol.

Având în vedere că glicopironiul se elimină în principal pe cale renală, pot apărea interacțiuni cu medicamentele care influențează mecanismele excreției renale (vezi pct. 5.2). Efectul inhibării transportorilor cationilor organici (cu utilizarea de cimetidină ca inhibitor, cu rol de explorare a efectului asupra transportorilor OCT2 și MATE1) la nivelul rinichilor, cu privire la dispoziția glicopironiului administrat inhalator, a evidențiat o creștere limitată a expunerii sistemice totale la acesta (ASC0-t) cu 16% și o scădere ușoară a clearance-ului renal cu 20%, din cauza administrării concomitente cu cimetidina.

Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A, în comparație cu alți corticosteroizi și, în general, este puțin probabil să apară interacțiuni medicamentoase; totuși, nu poate fi exclusă posibilitatea apariției efectelor sistemice, odată cu administrarea concomitentă a unor inhibitori puternici ai CYP3A (cum sunt ritonavir, cobicistat) și, prin urmare, se recomandă precauție și monitorizare adecvată în cazul utilizării concomitente a unor astfel de medicamente.

Asociate formoterolului

La pacienții tratați cu formoterol cu administrare inhalatorie trebuie evitată utilizarea concomitentă a beta-blocantelor non-cardioselective (inclusiv a picăturilor oftalmice). Dacă acestea se administrează concomitent din motive de mare necesitate, efectul formoterolului va fi redus sau anulat.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice poate avea efecte potențial cumulative; prin urmare, este necesară precauție la prescrierea altor medicamente beta-adrenergice concomitent cu formoterol.

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, antihistaminice, inhibitori ai monoamin-oxidazei, antidepresive triciclice și fenotiazine poate determina prelungirea intervalului QT și creșterea riscului de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina și alcoolul pot afecta toleranța cardiacă față de beta2-simpaticomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoamin-oxidazei, incluzând medicamente cu proprietăți similare, cum sunt furazolidonul și procarbazina, poate precipita reacțiile hipertensive.

Există un risc crescut de apariție a aritmiilor la pacienții cărora li se administrează concomitent anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Tratamentul concomitent cu derivați de xantină, corticosteroizi sau diuretice poate potența efectul hipokaliemic posibil al beta2-agoniștilor (vezi pct. 4.4). Hipokaliemia poate determina creșterea predispoziției la aritmii la pacienții tratați cu glicozide digitalice.

Asociate glicopironiului

Administrarea concomitentă pe termen lung a Trimbow cu alte medicamente care conțin anticolinergice nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Nu există experiență sau dovezi ale vreunor probleme de siguranță în ceea ce privește utilizarea gazului comprimat norfluran (HFA134a) în timpul sarcinii sau alăptării la om. Totuși, studiile privind efectul HFA134a asupra funcției de reproducere și dezvoltării embrio-fetale la animale nu au evidențiat niciun efect advers relevant din punct de vedere clinic.

Nu există date provenite din utilizarea Trimbow la femeile gravide sau sunt limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se cunoaște faptul că glucocorticoizii provoacă efecte în faza incipientă de gestație, iar beta2-simpaticomimeticele, cum este formoterolul, au efecte tocolitice. Prin urmare, ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Trimbow în timpul sarcinii și travaliului.

Trimbow trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul preconizat pentru pacientă depășește riscul potențial pentru făt. Sugarii și nou-născuții mamelor cărora li se administrează doze substanțiale trebuie ținuți sub observație în ceea ce privește supresia suprarenaliană.

Nu există date clinice relevante privind utilizarea Trimbow în timpul alăptării la om.

Corticosteroizii se excretă în laptele uman. Se presupune, în mod rezonabil, că dipropionatul de beclometazonă și metaboliții acestuia se excretă, de asemenea, în laptele uman.

Nu se cunoaște dacă formoterolul sau glicopironiul (inclusiv metaboliții acestora) se excretă în laptele uman, însă aceștia au fost detectați în laptele animalelor care alăptează. Anticolinergicele, cum este glicopironiul, pot suprima lactația.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Trimbow, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii specifice cu Trimbow în ceea ce privește siguranța în cazul fertilității la om.

Studiile la animale au evidențiat afectarea fertilității (vezi pct. 5.3).

Trimbow nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienți cu BPOC sau astm bronșic sunt respectiv: disfonia (0,3% și 1,5%) și candidoza bucală (0,8% și 0,3%), care sunt asociate în mod normal cu corticosteroizii cu administrare inhalatorie; spasmele musculare (0,4% și 0,2%), care pot fi atribuite componentei beta2-agoniste cu durată lungă de acțiune; și xerostomia (0,4% și 0,5%), care este un efect anticolinergic tipic.

La pacienții cu astm bronșic, reacțiile adverse au tendința de a se cumula în primele 3 luni de la inițierea tratamentului și să devină mai puțin frecvente la utilizarea pe termen lung (după 6 luni de tratament).

Reacțiile adverse asociate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol/glicopironiu care au apărut în timpul studiilor clinice și în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață, precum și reacțiile adverse enumerate pentru componentele individuale puse pe piață, sunt prezentate mai jos, enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și Reacția adversă Frecvențaorgane

Pneumonie (la pacienții cu BPOC), faringită, candidoză bucală, infecție la nivelul tractului urinar1, Frecventerinofaringită1

Infecții și infestări Gripă1, infecție fungică bucală, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, (oro)faringită Mai puțin fungică, sinuzită1, rinită1, gastroenterită1, candidoză frecventevulvovaginală1

Infecții (fungice) ale căilor respiratorii inferioare Rare

Tulburări hematologice și Granulocitopenie1 Mai puțin limfatice frecvente

Trombocitopenie1 Foarte rare

Dermatită alergică1 Mai puțin

Tulburări ale sistemului frecventeimunitar Reacții de hipersensibilitate, incluzând eritem, edem labial, facial, ocular și faringian Rare

Tulburări endocrine Supresie suprarenaliană1 Foarte rare

Tulburări metabolice și de Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puțin nutriție frecvente

Scădere a apetitului alimentar Rare

Neliniște1 Mai puțin frecvente

Tulburări psihice Hiperactivitate psihomotorie1, tulburări de somn1, anxietate, depresie1, agresivitate1, modificări Cu frecvență comportamentale (predominant la copii) 1 necunoscută

Insomnie Rare

Cefalee Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Tremor, amețeli, disgeuzie1, hipoestezie1 Mai puțin frecvente

Hipersomnie Rare

Tulburări oculare Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută

Glaucom1, cataractă1 Foarte rare

Tulburări acustice şi vestibulare Otosalpingită1 Mai puțin frecvente

Fibrilație atrială, prelungire a intervalului QT pe Mai puțin electrocardiogramă, tahicardie, tahiaritmie1, palpitații frecvente

Tulburări cardiace Angină pectorală (stabilă1 și instabilă), extrasistole (ventriculare1 și supraventriculare), ritm nodal, Rarebradicardie sinusală

Tulburări vasculare Hiperemie , hiperemie facială1, hipertensiune arterială Mai puțin frecvente

Extravazare sanguină Rare

Disfonie Frecvente

Criză de astm bronșic1, tuse, tuse productivă1, iritație Mai puțin

Tulburări respiratorii, la nivelul gâtului, epistaxis1, eritem faringian frecventetoracice și mediastinale Bronhospasm paradoxal , exacerbare a astmului bronșic, durere orofaringiană, inflamație faringiană, Raregât uscat

Dispnee1 Foarte rare

Tulburări gastro- Diaree , xerostomie, disfagie1, greață, dispepsie1, intestinale senzație de arsură la nivelul buzelor1, carii dentare1, Mai puțin stomatită (aftoasă) frecvente

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și Reacția adversă Frecvențaorgane

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie1, urticarie, prurit, Mai puțin țesutului subcutanat hiperhidroză frecvente

Angioedem1 Rare

Tulburări musculo- Spasme musculare, mialgie, durere la nivelul 1 Mai puțin scheletice și ale țesutului extremităților , durere musculo-scheletică la nivel conjunctiv toracic1 frecvente

Întârziere a creșterii1 Foarte rare

Tulburări renale și ale căilor urinare Disurie, retenție urinată, nefrită1 Rare

Tulburări generale și la Fatigabilitate1 Mai puțin nivelul locului de frecventeadministrare Astenie Rare

Edem periferic1 Foarte rare

Creștere a valorii proteinei C-reactive1, creștere a numărului de trombocite1, creștere a concentrațiilor plasmatice ale acizilor grași liberi1, creștere a Mai puțin insulinemiei1, creștere a concentrației plasmatice a frecvente

Investigații diagnostice corpilor cetonici1, scădere a concentrațiilor de cortizol1

Creștere a tensiunii arteriale1, scădere a tensiunii arteriale1 Rare

Scădere a densității osoase1 Foarte rare1 Reacții adverse la cel puțin una dintre componentele individuale, raportate în RCP, dar care nu au fost observate ca reacții adverse în programul de dezvoltare clinică al Trimbow

Printre reacțiile adverse observate, următoarele sunt asociate în mod uzual cu:

Dipropionatul de beclometazonă

Pneumonie, infecții fungice bucale, infecții fungice ale căilor respiratorii inferioare, disfonie, iritație la nivelul gâtului, hiperglicemie, tulburări psihice, scădere a concentrațiilor de cortizol, vedere încețoșată.

Formoterolul

Hipokaliemie, hiperglicemie, tremor, palpitații, spasme musculare, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă, creștere a tensiunii arteriale, scădere a tensiunii arteriale, fibrilație atrială, tahicardie, tahiaritmie, angină pectorală (stabilă și instabilă), extrasistole ventriculare, ritm nodal.

Glicopironiul

Glaucom, fibrilație atrială, tahicardie, palpitații, xerostomie, carii dentare, disurie, retenţie urinară, infecție la nivelul tractului urinar.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Un supradozaj cu Trimbow poate produce semne și simptome din cauza acțiunilor farmacologice ale componentelor individuale, incluzându-le pe cele observate în cazul unui supradozaj cu alți beta2-agoniști sau anticolinergice și în concordanță cu efectele de clasă cunoscute ale corticosteroizilor cu administrare inhalatorie (vezi pct. 4.4). În cazul apariției supradozajului, trebuie instituit tratament de susținere pentru simptomele pacientului, precum și monitorizare adecvată, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, adrenergice în asociere cu anticolinergice, inclusiv combinații triple cu corticosteroizi, codul ATC: R03AL09.

Trimbow conține dipropionat de beclometazonă, formoterol și glicopironiu (DPB/FF/G) în forma farmaceutică de soluție, care duce la eliberarea unor aerosoli cu particule extrafine, cu o valoare medie a diametrului masei mediane aerodinamice (DMMA) de aproximativ 1,1 micrometri și eliberarea concomitentă a celor trei componente. Particulele de aerosoli Trimbow sunt în medie mult mai mici decât particulele eliberate în cazul formelor farmaceutice non-extrafine. Pentru dipropionatul de beclometazonă, acest lucru duce la un efect mai puternic, comparativ cu utilizarea de forme farmaceutice cu eliberare de particule cu dimensiune non-extrafină (doza de 100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafin din Trimbow este echivalentă cu doza de 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă dintr-o formă farmaceutică non-extrafină).

Dipropionatul de beclometazonă administrat prin inhalare la dozele recomandate are o acțiune antiinflamatoare specifică corticosteroizilor la nivelul plămânilor. Corticosteroizii sunt utilizați pe scară largă pentru supresia inflamației în bolile inflamatorii cronice ale căilor respiratorii. Acțiunea acestora este mediată prin legarea de receptorii pentru corticosteroizi de la nivelul citoplasmei, ducând la creșterea transcrierii codificării genelor pentru proteinele cu rol antiinflamator.

Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv care produce relaxarea mușchiului neted de la nivelul bronhiilor la pacienții cu obstrucție reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute după inhalare și are o durată de 12 ore, după administrarea unei singure doze.

Glicopironiu

Glicopironiul este un antagonist cu durată lungă de acțiune al receptorilor muscarinici (anticolinergic), cu afinitate crescută, cu administrare inhalatorie ca tratament bronhodilatator. Glicopironiul acționează prin blocarea acțiunii bronhoconstrictoare a acetilcolinei asupra celulelor musculare netede de la nivelul căilor respiratorii, dilatând astfel căile respiratorii. S-a demonstrat că bromura de glicopironiu este un antagonist al receptorilor muscarinici cu afinitate crescută, cu o selectivitate de peste 4 ori mai mare pentru receptorii M3 umani, comparativ cu receptorii M2 umani.

BPOC

Programul de dezvoltare clinică de fază III pentru BPOC a fost efectuat cu DPB/FF/G 87/5/9 și a inclus două studii controlate cu comparator activ, cu durata de 52 săptămâni. Studiul TRILOGY a comparat DPB/FF/G cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol 100/6 micrograme, administrate ca două inhalări, de două ori pe zi (1368 pacienți randomizați).

Studiul TRINITY a comparat DPB/FF/G cu tiotropiu 18 micrograme pulbere de inhalat, capsule, o inhalare o dată pe zi; în plus, efectele au fost comparate cu combinația triplă administrată separat, reprezentată de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol 100/6 micrograme (ceea ce corespunde cu o doză administrată de 84,6/5,0 micrograme), două inhalări de două ori pe zi plus tiotropiu 18 micrograme pulbere de inhalat, capsule, o inhalare o dată pe zi (2691 pacienți randomizați). Ambele studii au fost efectuate la pacienți cu diagnostic clinic de BPOC cu limitare severă până la foarte severă a fluxului de aer (VEF1 mai mic de 50% din cel preconizat), cu simptome evaluate la un scor la Testul de evaluare a BPOC (CAT) de 10 sau mai mare, cu cel puțin o exacerbare a BPOC în ultimul an. Două studii au inclus aproximativ 20% dintre pacienții care au utilizat dispozitivul tip spacer AeroChamber Plus.

În plus, au fost efectuate două studii de Fază IIIb în scopul susținerii eficacității și siguranței clinice ale DPB/FF/G. TRISTAR a fost un studiu în regim deschis, controlat activ, cu durata de 26 săptămâni, care a comparat DPB/FF/G cu o combinație extemporanee reprezentată de o combinație fixă de fluticazonă/vilanterol 92/22 micrograme pulbere de inhalat, o inhalare o dată pe zi, plus tiotropiu 18 micrograme pulbere de inhalat, capsulă, o inhalare o dată pe zi (1157 pacienți randomizați).

TRIBUTE a fost un studiu controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, care a comparat DPB/FF/G cu o combinație fixă de indacaterol/glicopironiu 85/43 micrograme pulbere de inhalat, capsulă, o inhalare o dată pe zi (1532 pacienți randomizați). Ambele studii au fost efectuate la o populație de pacienți cu

BPOC similară cu cele din studiile TRILOGY și TRINITY.

Reducerea exacerbărilor BPOC

Comparativ cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol, DPB/FF/G a redus rata exacerbărilor moderate/severe în decurs de 52 săptămâni cu 23% (rata: 0,41 față de 0,53 evenimente per pacient/an; p = 0,005). Comparativ cu tiotropiul, DPB/FF/G a redus rata exacerbărilor moderate/severe în decurs de 52 săptămâni cu 20% (rata: 0,46 față de 0,57 evenimente per pacient/an; p = 0,003). Comparativ cu o combinație fixă de indacaterol și glicopironiu, DPB/FF/G a redus rata exacerbărilor moderate/severe în decurs de 52 săptămâni cu 15% (rata: 0,50 față de 0,59 evenimente per pacient/an; p = 0,043). Comparativ cu tiotropiul, DPB/FF/G a redus de asemenea rata exacerbărilor severe (adică s-au exclus exacerbările moderate) cu 32% (rata: 0,067 față de 0,098 evenimente per pacient/an; p = 0,017). Nu s-au observat diferențe la compararea DPB/FF/G cu combinația triplă extemporanee reprezentată de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol plus tiotropiu (rata exacerbărilor moderate/severe: 0,46 față de 0,45 evenimente per pacient/an).

În plus, comparativ atât cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol, cât și cu tiotropiul, DPB/FF/G a prelungit semnificativ timpul până la prima exacerbare (indice de risc 0,80 și respectiv 0,84; p = 0,020 și respectiv 0,015), fără diferențe între DPB/FF/G și combinația triplă extemporanee reprezentată de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol plus tiotropiu (indice de risc 1,06).

Efecte asupra funcției pulmonare

VEF1 pre-doză

Comparativ cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol, DPB/FF/G a îmbunătățit VEF1 pre-doză cu 81 ml după 26 săptămâni de tratament și cu 63 ml după 52 săptămâni de tratament. Comparativ cu tiotropiul, DPB/FF/G a îmbunătățit VEF1 pre-doză cu 51 ml după 26 săptămâni de tratament și cu 61 ml după 52 săptămâni de tratament. Aceste îmbunătățiri au fost semnificative din punct de vedere statistic (p < 0,001). Comparativ cu o combinație fixă de indacaterol și glicopironiu, DPB/FF/G a îmbunătățit VEF1 medie pre-doză cu 22 ml în decursul perioadei de tratament cu durata de 52 săptămâni (p = 0,018). În săptămânile 26 și 52 au fost observate îmbunătățiri similare, deși nesemnificative din punct de vedere statistic.

Nu s-au observat diferențe la compararea DPB/FF/G cu combinația triplă extemporanee reprezentată de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol plus tiotropiu (diferență de 3 ml a

VEF1 pre-doză după 52 săptămâni de tratament).

VEF1 la 2 ore post-doză

Comparativ cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol, DPB/FF/G a îmbunătățit semnificativ VEF1 la 2 ore post-doză cu 117 ml după 26 săptămâni de tratament și cu 103 ml după 52 săptămâni de tratament (p < 0,001). Acest criteriu final de evaluare a fost măsurat numai în studiul TRILOGY.

Capacitatea inspiratorie (CI)

Comparativ cu tiotropiul, DPB/FF/G a îmbunătățit semnificativ CI cu 39 ml (p = 0,025) și 60 ml (p = 0,001) după 26 și respectiv 52 săptămâni de tratament. S-au observat efecte similare la compararea DPB/FF/G cu combinația triplă extemporanee. Acest criteriu final de evaluare a fost măsurat numai în studiul TRINITY.

Rezultate privind simptomele

DPB/FF/G a ameliorat semnificativ dispneea (măsurată pe baza Indicelui de dispnee de tranziție - TDI

- scor focal) după 26 săptămâni de tratament, comparativ cu valoarea inițială (cu 1,71 unități; p < 0,001), însă diferența ajustată a mediilor comparativ cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (0,21 unități; p = 0,160). O analiză a pacienților la care s-a obținut un răspuns la tratament a demonstrat că s-a obținut o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic (scor focal mai mare sau egal cu 1) la un procent semnificativ mai mare de pacienți după 26 săptămâni de tratament cu DPB/FF/G, decât cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol (57,4% față de 51,8%; p = 0,027). TDI a fost determinat numai în studiul TRILOGY.

De asemenea, s-a dovedit că DPB/FF/G este superior statistic în mod semnificativ față de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol, față de tiotropiu și față de o combinație fixă de indacaterol și glicopironiu, din punct de vedere al îmbunătățirii calității vieții (măsurată pe baza

Chestionarului Saint George privind simptomele respiratorii - SGRQ - scorul total). Nu s-au observat diferențe la compararea DPB/FF/G cu combinația triplă extemporanee reprezentată de o combinație fixă de fluticazonă și vilanterol plus tiotropiu. O analiză a pacienților la care s-a obținut un răspuns la tratament a demonstrat că s-a obținut o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic (o reducere mai mare sau egală cu 4 față de valoarea inițială) la un procent semnificativ mai mare de pacienți după 26 și 52 săptămâni de tratament cu DPB/FF/G față de o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol și față de tiotropiu.

Astm bronșic

Programul de dezvoltare clinică de fază III privind astmul bronșic a inclus două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu comparator activ, cu durata de 52 săptămâni, unul efectuat cu doza de

CSI cu concentrație medie (DPB/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) și altul cu doza cu concentrație mare (DPB/FF/G 172/5/9; TRIGGER).

Ambele studii au fost efectuate la pacienți adulți cu un diagnostic clinic de astm bronșic, a căror afecțiune nu a fost ținută sub control cu tratamentul dublu de întreținere constând într-o asociere

CSI/BADLA cu doză medie (TRIMARAN) sau doză mare (TRIGGER) (scor ACQ-7 ≥ 1,5). Pentru a fi eligibili, pacienții trebuie să fi manifestat cel puțin o exacerbare a astmului bronșic care necesită tratament cu corticosteroizi sistemici sau o vizită la unitatea de primiri urgențe sau spitalizare cu internare în anul anterior.

Studiul TRIMARAN a comparat administrarea a două doze de două ori pe zi de DPB/FF/G 87/5/9 (N=579) cu utilizarea a două doze de două ori pe zi dintr-o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă (DPB) și formoterol (FF) 100/6 micrograme (doza eliberată de 84,6/5,0) (N=576).

Studiul TRIGGER a comparat administrarea a două doze de două ori pe zi de DPB/FF/G 172/5/9 (N=573) cu utilizarea a două doze de două ori pe zi dintr-o combinație fixă de DPB și cu administrarea de FF 200/6 micrograme în monoterapie (doza eliberată 177,7/5,1) (N=576) sau în plus față de terapia cu două doze o dată pe zi de tiotropiu 2,5 micrograme (N=288), sub forma unui grup de tratament în regim deschis cu o combinație triplă extemporanee.

Obiectivul principal al studiilor l-a constituit demontrarea superiorității fie a DPB/FF/G 87/5/9, fie a

DPB/FF/G 172/5/9 (două inhalări de două ori pe zi) față de medicamentul respectiv cu combinație fixă dublă (doză medie sau mare de CSI/BADLA) din punctul de vedere al criteriilor finale co-principale de evaluare (modificarea față de momentul inițial a VEF1 pre-doză în Săptămâna 26 și rata de exacerbare moderată și severă în decurs de 52 săptămâni).

Studiul TRIGGER nu a fost împuternicit pentru a evalua eficacitatea comparativă a DPB/FF/G 172/5/9 față de DPB/FF + tiotropiu 2,5 micrograme. Rezultatele descriptive sunt incluse în Tabelul 1.

Vârsta mediană a pacienților înrolați în cele două studii pivot a fost de 54 ani. Mai puțin de 20% dintre pacienți aveau vârsta de 65 ani sau peste, iar aproximativ 60% dintre pacienți erau de sex feminin. În timpul studiului, aproximativ 16% (TRIMARAN) și 23% (TRIGGER) dintre pacienți au utilizat dispozitivul de tip spacer AeroChamber Plus.

Reducerea exacerbărilor astmului bronșic

În studiul TRIMARAN, DPB/FF/G 87/5/9 a redus în mod semnificativ rata exacerbărilor moderate/severe, în comparație cu combinația fixă DPB/FF 100/6 micrograme (raportul ratelor ajustate 0,846, IÎ 95% [0,725; 0,987]).

În studiul TRIGGER, DPB/FF/G 172/5/9 a redus, de asemenea, rata exacerbărilor moderate/severe mai mult decât combinația fixă DPB/FF 200/6 micrograme, însă acest efect nu a atins semnificația statistică (raportul ratelor ajustate 0,880, IÎ 95% [0,751; 1,030], p=0,11). Din cauza testării ierarhice, toate criteriile finale de evaluare a eficacității din studiul TRIGGER și analiza prespecificată a exacerbărilor severe (date cumulate din studiile TRIMARAN și TRIGGER) au determinat numai valori p nominale (Tabelul 1).

Datele din studiile TRIMARAN și TRIGGER sugerează că timpul până la prima exacerbare moderată/severă (criteriu final secundar de evaluare) a fost prelungit în grupul de tratament cu combinație triplă, la compararea cu grupul de tratament cu combinație dublă.

Efecte asupra funcției pulmonare

În ambele studii, DPB/FF/G 87/5/9 și DPB/FF/G 172/5/9 au îmbunătățit parametrii funcției pulmonare reprezentați de VEF1 (criteriu final co-principal de evaluare), VEF1 vârf 0-3ore pre-doză și debitul expirator de vârf (criterii finale secundare importante de evaluare) de dimineață în comparație cu o combinație fixă de dipropionat de beclometazonă și formoterol 100/6 micrograme, respectiv 200/6 micrograme, după 26 săptămâni de tratament. Toate ameliorările au fost semnificative statistic (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 - Rezultatele criteriilor finale principale și secundare

Studiu TRIMARAN TRIGGER

Comparație de interes DPB/FF/G 87/5/9 DPB/FF/G 172/5/9 DPB/FF/G 172/5/9(N=579) (N=573) (N=573)

N = pacienți randomizați în față de față de față defiecare grup de tratament DPB/FF1 84,6/5 DPB/FF77,7/5,1 DPB/FF 177,7/5,1 + (N=576) (N=576) tiotropiu 2,52(N=288)

Criterii finale principale de evaluare

VEF1 pre-doză după 26 săptămâni (criteriu final co-principal de evaluare)

Diferența între +57 ml +73 ml -45 mltratamente

Valoarea p p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125*

Exacerbări moderate/severe în decurs de 52 săptămâni (criteriu final co-principal de evaluare)

Rata ajustată per 1,83 față de 2,16 1,73 față de 1,96 1,73 față de 1,63pacient/an

Modificarea ratei -15,4% -12,0% +7,0%

Valoarea p p = 0,033 p = 0,110 (n.s.) p = 0,502*

Studiu TRIMARAN TRIGGER

Comparație de interes DPB/FF/G 87/5/9 DPB/FF/G 172/5/9 DPB/FF/G 172/5/9(N=579) (N=573) (N=573)

N = pacienți randomizați în față de față de față de

DPB/FF1 84,6/5 DPB/FF77,7/5,1 DPB/FF 177,7/5,1 + fiecare grup de tratament(N=576) (N=576) tiotropiu 2,52(N=288)

Criterii finale secundare importante și secundare de evaluare

VEF1 de vârf0-3 ore după 26 săptămâni (criteriu final secundar important de evaluare)

Diferența între +84 ml +105 ml -33 mltratamente

Valoarea p p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271*

Debitul expirator de vârf (DEV) de dimineață în decurs de 26 săptămâni (criteriu final secundar important de evaluare)

Diferența între +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min

Vtratlaomareenat ep p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951*

Rata exacerbărilor severe în decurs de 52 săptămâni, analiză cumulativă (criteriu final secundar important de evaluare)

Rata ajustată per pacient/an 0,24 față de 0,31 n. c.

Modificarea ratei -23,0%

Valoarea p p = 0,008*

Timpul până la prima exacerbare moderată/severă în decurs de 52 săptămâni (criteriu final secundar de evaluare)

Indice de risc 0,84 0,80 1,03

Valoarea p p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777*

Timpul până la prima exacerbare severă în decurs de 52 săptămâni, analiză cumulativă (criteriu final secunInddairc dee d ev raislucare) 0,79 n.c.

Valoarea p p = 0,011*

Criteriile finale co-principale de evaluare (VEF1 pre-doză în Săptămâna 26 și rata exacerbărilor moderate și severe în decurs de 52 săptămâni) și criteriile finale secundare importante de evaluare (VEF1 de vârf0-3 ore în

Săptămâna 26, DEV de dimineață în decurs de 26 săptămâni și rata exacerbărilor severe [analiza cumulativă a studiilor TRIMARAN și TRIGGER] în decurs de 52 săptămâni) au făcut parte din strategia de testare închisă, de confirmare, cu reducere treptată, și astfel controlate pentru multiplicitate.

Având în vedere că testul de superioritate pentru unul dintre criteriile finale co-principale de evaluare din studiul

TRIGGER nu a atins semnificația statistică, rezultatele pentru criteriile finale de evaluare a eficacității și rata exacerbărilor severe (analiza cumulativă) din studiul TRIGGER sunt valorile p nominale și sunt prezentate în scopuri descriptive.

Având în vedere că studiul TRIGGER nu a fost împuternicit pentru a evalua eficacitatea comparativă a

DPB/FF/G 172/5/9 față de DPB/FF 177,7/5,1 plus tiotropiu 2,5, nu este clar dacă diferențele observate sunt reale sau un rezultat aleatoriu.

n.c = nu este cazuln.s. = nesemnificativ statistic1 = combinație fixă de dipropionat de beclometazonă (DPB) plus fumarat de formoterol (FF)2 = grupul extemporaneu în regim deschis

* = valori p nominale

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Trimbow la toate subgrupele de copii și adolescenți în BPOC.

Siguranța și eficacitatea Trimbow la copii și adolescenți cu astm bronșic, cu vârsta sub 18 ani, nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Trimbow - combinație fixă

Expunerea sistemică la dipropionat de beclometazonă, formoterol și glicopironiu a fost investigată în cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecți sănătoși. Studiul a comparat datele obținute după tratamentul cu o doză unică de Trimbow (4 inhalări a 100/6/25 micrograme, o formă necomercializată, conținând de două ori concentrația aprobată de glicopironiu) sau o doză unică din combinația extemporanee de dipropionat de beclometazonă/formoterol (4 inhalări a 100/6 micrograme) plus glicopironiu (4 inhalări a 25 micrograme). Concentrația plasmatică maximă a metabolitului activ principal al dipropionatului de beclometazonă (17-monopropionat de beclometazonă) și a formoterolului, precum și expunerea la acestea, au fost similare după administrarea combinației fixe sau extemporanee. Pentru glicopironiu, concentrația plasmatică maximă a fost similară după administrarea combinației fixe sau extemporanee, în timp ce expunerea sistemică a fost puțin mai crescută după administrarea Trimbow, față de administrarea combinației extemporanee. Acest studiu a investigat, de asemenea, interacțiunea farmacocinetică potențială dintre componentele active ale Trimbow, prin compararea datelor farmacocinetice obținute după administrarea unei doze unice din combinația extemporanee sau a unei doze unice din componentele individuale dipropionat de beclometazonă/formoterol sau glicopironiu. Nu au existat dovezi clare privind existența unei interacțiuni farmacocinetice, însă utilizarea combinației extemporanee a dus la concentrații plasmatice de formoterol și glicopironiu ușor mai crescute, tranzitorii, imediat după administrarea dozelor, comparativ cu administrarea componentelor individuale. Se reține că substanța activă glicopironiu, sub formă individuală, în forma farmaceutică de inhalator presurizat cu doze măsurate, care a fost utilizată în studiile de FC, nu este disponibilă pe piață.

Proporționalitatea cu doza a expunerii sistemice și pulmonare la dipropionat de beclometazonă a fost investigată în cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecți sănătoși cu forme farmaceutice ale Trimbow care nu fuseseră puse pe piață, conținând de două ori concentrația aprobată de glicopironiu (administrat sub formă de doze măsurate). Studiul a comparat datele obținute după tratamentul cu o doză unică (4 inhalări) de Trimbow 200/6/25 micrograme sau o doză unică (4 inhalări) de Trimbow 100/6/25 micrograme (ambele sunt forme farmaceutice nepuse pe piață, care conțin de două ori concentrația aprobată de glicopironiu). Administrarea de Trimbow 200/6/25 micrograme a dus la o expunere sistemică și pulmonară de două ori mai mare la dipropionat de beclometazonă și la metabolitul său activ principal (17-monopropionat de beclometazonă) în comparație cu Trimbow 100/6/25 micrograme, ceea ce este în concordanță cu concentrațiile diferite ale celor două forme farmaceutice. Expunerea sistemică și pulmonară la glicopironiu și formoterol a fost similară după cele două tratamente, însă s-a observat o variabilitate crescută pentru Cmax a bromurii de glicopironiu.

O comparație între studii a demonstrat că farmacocinetica 17-monopropionatului de beclometazonă, formoterolului și glicopironiului la pacienții cu BPOC este similară cu cea de la pacienții cu astm bronșic și de la subiecții sănătoși.

Efectul unui dispozitiv tip spacer

La pacienții cu BPOC, utilizarea Trimbow cu dispozitivul tip spacer AeroChamber Plus a determinat creșterea eliberării la nivelul plămânilor a 17-monopropionatului de beclometazonă, formoterolului și glicopironiului (concentrația plasmatică maximă a crescut cu 15%, 58% și respectiv 60%). Expunerea sistemică totală (determinată pe baza ASC0-t) a fost ușor mai redusă pentru 17-monopropionat de beclometazonă (cu 37%) și formoterol (cu 24%), fiind în același timp mai crescută pentru glicopironiu (cu 45%). Vezi și pct. 4.2.

Efectul insuficienței renale

Expunerea sistemică (ASC0-t) la dipropionat de beclometazonă, la metabolitul acestuia, 17-monopropionat de beclometazonă și la formoterol nu a fost influențată de insuficiența renală ușoară până la severă. Pentru glicopironiu nu a existat niciun impact la subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Cu toate acestea, s-a observat o creștere a expunerii sistemice totale de până la 2,5 ori la subiecții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min și 1,73 m2), drept consecință a unei reduceri semnificative a cantității excretate în urină (o reducere de aproximativ 90% a clearance-ului renal al glicopironiului). Simulările efectuate cu utilizarea unui model de farmacocinetică au evidențiat faptul că, chiar și în cazul în care covariabilele au avut valori extreme (greutate corporală mai mică de 40 kg și rată de filtrare glomerulară concomitentă sub 27 ml/min și 1,73 m²), expunerea la substanțele active ale Trimbow rămâne aproximativ în intervalul aferent unei valori de 2,5 ori mai mari, comparativ cu expunerea la un pacient obișnuit cu valori mediane ale covariabilelor.

Dipropionatul de beclometazonă

Dipropionatul de beclometazonă este un precursor medicamentos cu afinitate redusă de legare de receptorii pentru corticosteroizi, care este hidrolizat prin intermediul enzimelor esteraze la un metabolit activ, 17-monopropionat de beclometazonă, care are o activitate antiinflamatoare locală mai puternică, comparativ cu precursorul medicamentos dipropionat de beclometazonă.

Absorbție, distribuție și metabolizare

Dipropionatul de beclometazonă inhalat se absoarbe rapid la nivelul plămânilor; înainte de absorbție are loc o conversie semnificativă la 17-monopropionat de beclometazonă prin intermediul enzimelor esteraze care se găsesc în majoritatea țesuturilor. Disponibilitatea sistemică a metabolitului activ derivă din absorbția la nivelul plămânilor (36%) și din absorbția gastro-intestinală a dozei înghițite.

Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă înghițit este neglijabilă; cu toate acestea, conversia presistemică la 17-monopropionat de beclometazonă determină absorbția a 41% din doză sub forma metabolitului activ. Există o creștere aproximativ liniară a expunerii sistemice odată cu creșterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută ca urmare a administrării inhalatorii este de aproximativ 2% din doza nominală pentru dipropionatul de beclometazonă sub formă nemodificată și de 62% pentru 17-monopropionatul de beclometazonă. Ca urmare a administrării intravenoase, dispoziția dipropionatului de beclometazonă și a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic crescut (150 și respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuție la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) și o distribuție tisulară mai amplă pentru metabolitul său activ (424 l). Legarea de proteinele plasmatice are un nivel moderat crescut.

Excreția pe calea materiilor fecale reprezintă calea principală de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliți polari. Excreția pe cale renală a dipropionatului de beclometazonă și a metaboliților acestuia este neglijabilă. Timpii terminali de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt de 0,5 ore pentru dipropionatul de beclometazonă și de 2,7 ore pentru 17-monopropionatul de beclometazonă.

Farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică, însă având în vedere faptul că dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul enzimelor esteraze prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni și ficat, formând produși polari în mai mare măsură, 21-monopropionat de beclometazonă, 17-monopropionat de beclometazonă și beclometazonă, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să modifice farmacocinetica și profilul de siguranță al dipropionatului de beclometazonă.

Formoterolul

Ca urmare a administrării inhalatorii, formoterolul este absorbit atât la nivelul plămânilor, cât și al tractului gastro-intestinal. Fracțiunea dintr-o doză inhalată care este înghițită după administrarea prin intermediul unui inhalator cu doze măsurate poate fi cuprinsă între 60% și 90%. O proporție de cel puțin 65% din fracțiunea care este înghițită este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentrațiile plasmatice maxime ale substanței active în formă nemodificată apar la 0,5 ore până 1 oră după administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64%, un procent de 34% fiind legat de albumină. Nu a apărut saturarea legării în intervalul de concentrații plasmatice obținut prin administrarea dozelor terapeutice. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare determinat după administrarea pe cale orală este de 2-3 ore. Absorbția formoterolului este liniară în cazul inhalării a 12 până la 96 micrograme de formoterol.

Formoterolul este metabolizat în mare măsură, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolică. Conjugatul acidului glucuronic este inactiv. Calea majoră secundară implică O-demetilarea, urmată de conjugare la gruparea 2'-hidroxil fenolică. Izoenzimele CYP2D6,

CYP2C19 și CYP2C9 ale citocromului P450 sunt implicate în O-demetilarea formoterolului. Ficatul pare să fie situsul primar de metabolizare. Formoterolul nu inhibă enzimele CYP450 la concentrațiile plasmatice relevante din punct de vedere terapeutic.

Excreția urinară cumulată a formoterolului după inhalarea unică dintr-un inhalator cu pulbere uscată a crescut liniar în intervalul dozelor de 12-96 micrograme. În medie, o proporție de 8% și 25% din doză a fost excretată ca formoterol în formă nemodificată și, respectiv, formoterol total. Pe baza concentrațiilor plasmatice măsurate în cazul inhalării unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecți sănătoși, s-a stabilit că timpul terminal mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10 ore. Enantiomerii (R,R) și (S,S) au reprezentat aproximativ 40% și respectiv 60% din substanța activă în formă nemodificată excretată în urină. Proporția relativă a celor doi enantiomeri a rămas constantă în intervalul de doze studiat și nu au existat dovezi de acumulare relativă a unui enantiomer față de altul, după administrarea de doze repetate. După administrarea pe cale orală (40 până la 80 micrograme), o proporție de 6% până la 10% din doză a fost recuperată în urină sub forma substanței active nemodificate la subiecți sănătoși; o proporție de până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. O proporție totală de 67% din doza de formoterol administrată pe cale orală se excretă în urină (în principal sub formă de metaboliți), iar partea rămasă se excretă în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min.

Farmacocinetica formoterolului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică; cu toate acestea, având în vedere că formoterolul se elimină în principal prin metabolizare hepatică, poate fi de așteptat o expunere crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Glicopironiul

Glicopironiul are o structură de amoniu cuaternar, care limitează trecerea acestuia prin membranele biologice și produce o absorbție lentă, variabilă și incompletă la nivel gastro-intestinal. După administrarea inhalatorie a glicopironiului, biodisponibilitatea la nivel pulmonar a fost de 10,5% (cu ingestie de cărbune activat), iar biodisponibilitatea absolută a fost de 12,8% (fără ingestie de cărbune activat), confirmând absorbţia gastro-intestinală limitată și indicând faptul că mai mult de 80% din expunerea sistemică la glicopironiu a fost determinată de absorbția la nivel pulmonar. La pacienții cu

BPOC, după inhalarea repetată a unor doze administrate de două ori pe zi, care au fost cuprinse între 12,5 și 50 micrograme, prin intermediul inhalatorului presurizat cu doze măsurate, glicopironiul a demonstrat o farmacocinetică liniară, cu un nivel redus de acumulare sistemică la starea de echilibru (valoarea mediană a raportului de acumulare 2,2-2,5).

Volumul aparent de distribuție (Vz) al glicopironiului inhalat a fost crescut, comparativ cu administrarea prin perfuzie intravenoasă (6420 l față de 323 l), reflectând eliminarea mai lentă după inhalare.

Modelul metabolic al glicopironiului in vitro (la nivelul microzomilor și hepatocitelor din ficat la om, câine, șobolan, șoarece și iepure) a fost similar între specii și reacția metabolică principală a fost hidroxilarea la nivelul catenelor fenil sau ciclopentil. S-a constatat că CYP2D6 este singura enzimă responsabilă pentru metabolizarea glicopironiului.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al glicopironiului la voluntari sănătoși a fost de aproximativ 6 ore după administrarea unei injecții intravenoase, iar după inhalare la pacienții cu

BPOC, acesta a fost cuprins între 5 și 12 ore, la starea de echilibru. După administrarea unei injecții intravenoase unice cu glicopironiu, o proporție de 40% din doză a fost excretată în urină în decurs de 24 ore. La pacienții cu BPOC cărora li s-a administrat repetat glicopironiu, două ori inhalări pe zi, fracțiunea de doză excretată în urină a fost cuprinsă între 13,0% și 14,5% la starea de echilibru.

Clearance-ul renal mediu a fost similar pentru toate dozele testate, precum și după administrarea inhalatorie a unei doze unice și a dozelor repetate (281-396 ml/min).

Studii farmacologice privind evaluarea siguranței

În cadrul unui studiu cu administrare inhalatorie efectuat la câini, la care s-au efectuat măsurători la distanță, sistemul cardiovascular a reprezentat sistemul principal țintă pentru efectele acute ale

Trimbow (creștere a frecvenței cardiace, scădere a tensiunii arteriale, modificări ale ECG la doze mai mari), efecte asociate probabil în principal cu activitatea beta2-adrenergică a formoterolului și cu activitatea antimuscarinică a glicopironiului. Nu au existat dovezi ale unor efecte supraaditive ale combinației triple, în cadrul comparației cu componentele individuale.

În cadrul studiilor cu administrare inhalatorie, efectuate cu doze repetate de Trimbow la șobolani și câini, cu durata de până la 13 săptămâni, modificările principale observate au fost asociate cu efecte asupra sistemului imunitar (probabil determinate de efectele sistemice ale corticosteroizilor, ale dipropionatului de beclometazonă și ale metabolitului activ al acestuia, 17-monopropionat de beclometazonă) și asupra sistemului cardiovascular (probabil asociate activității beta2-adrenergice a formoterolului și activității antimuscarinice a glicopironiului). Profilul toxicologic al combinației triple l-a reflectat pe cel al componentelor active individuale, fără o creștere relevantă a toxicității și fără descoperiri neașteptate.

Dipropionatul de beclometazonă/17-monopropionatul de beclometazonă a fost considerat responsabil pentru efecte de toxicitate asupra funcției de reproducere, cum sunt reducerea ratei concepției, a indicelui de fertilitate, a parametrilor de dezvoltare embrionară timpurie (pierderea implantării), întârzierea osificării și creșterea incidenței malformațiilor viscerale, în timp ce efectele tocolitice și antimuscarinice atribuite activității beta2-adrenergice a formoterolului și activității antimuscarinice a glicopironiului au afectat femelele de șobolan gestante în faza târzie a gestației și/sau faza incipientă a lactației, ducând la pierderea puilor.

Genotoxicitatea Trimbow nu a fost evaluată, însă componentele active individuale nu au prezentat activitate genotoxică în cadrul sistemelor de testare convenționale.

Nu s-au efectuat studii cu Trimbow privind carcinogenitatea. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu administrare inhalatorie, cu durata de 104 săptămâni, efectuat la șobolani și al unui studiu de carcinogenitate cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șoareci transgenici Tg-rasH2, bromura de glicopironiu nu a prezentat potențial carcinogen, iar datele publicate cu privire la studiile pe termen lung efectuate cu dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol la șobolani nu indică un potențial carcinogen relevant din punct de vedere clinic.

Alcool etilic (etanol) anhidru

Acid clorhidric

Norfluran (gaz comprimat)

Nu este cazul.

Flacon presurizat cu 60 doze21 luni.

A fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, pentru o perioadă de 2 luni, la 25°C.

După eliberare, medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 2 luni, la o temperatură de până la 25°C.

Flacon presurizat cu 120 (dintr-un ambalaj unic sau multiplu) și 180 doze22 luni.

A fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, pentru o perioadă de 4 luni, la 25°C.

După eliberare, medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 4 luni, la o temperatură de până la 25°C.

A nu se congela.

A nu se expune la temperaturi peste 50°C.

A nu se perfora flaconul presurizat.

Înainte de eliberare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condițiile de păstrare în timpul utilizării, vezi pct. 6.3.

Flacon presurizat (cu înveliș din aluminiu), cu valvă dozatoare. Flaconul presurizat este introdus într-un inhalator din polipropilenă, care include un aplicator bucal și un contor al dozelor (60 doze sau 120 doze per flacon presurizat) sau un indicator al dozelor (180 doze per flacon presurizat) și este furnizat cu un capac fără filet al aplicatorului bucal din polipropilenă.

Ambalaj de 1 flacon cu 60, 120 sau 180 doze.

Ambalaje multiple conținând 240 doze (2 recipiente cu 120 doze fiecare).

Ambalaje multiple conținând 360 doze (3 recipiente cu 120 doze fiecare).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru farmaciști:

Notați data eliberării către pacient pe ambalaj.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italia

EU/1/17/1208/001

EU/1/17/1208/002

EU/1/17/1208/003

EU/1/17/1208/004

EU/1/17/1208/005

Data primei autorizări: 17 iulie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.