TREMFYA 100mg soluție injectabilă prospect medicament

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie.

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 100 mg în 1 ml de soluţie.

Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie.

Tremfya este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, formele moderate până la severe, la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia sistemică.

Tremfya, singur sau în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la un tratament anterior cu medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care acesta se indică.

Doza recomandată este de 100 mg, administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză de întreţinere la interval de 8 săptămâni (q8w).

Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament.

Artită psoriazică

Doza recomandată este de 100 mg prin injecție subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză de întreținere la fiecare 8 săptămâni. Pentru pacienții cu risc crescut de afectare a articulațiilor constatat la examenul clinic, poate fi luată în considerare o doză de 100 mg la fiecare 4 săptămâni (q4w)(vezi pct. 5.1).

Se va lua în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 24 de săptămâni de tratament.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Datele privind subiecţii cu vârsta de 65 de ani şi peste sunt limitate, și foarte limitate în cazul subiecților peste 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Tremfya nu a fost studiat la aceste populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2.

Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la copii şi la adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Administrare subcutanată. Dacă este posibil, zonele unde pielea este afectată de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare.

După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacienţii îşi pot autoinjecta Tremfya, dacă medicul stabileşte că această acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure urmărirea medicală corespunzătoare. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi injecteze întreaga cantitate de soluțieconform 'Instrucţiunilor de utilizare“ furnizate în ambalaj.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate.

Guselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat.

Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată.

Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei

Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia.

Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului.

Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată.

Creșteri ale transaminazelor hepatice

În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la 4 săptămâni (q4w) comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la 8 săptămâni (q8w) sau placebo (vezi pct. 4.8).

La prescrierea guselkumab la 4 săptămâni în artrita psoriazică, se recomandă evaluarea enzimelor hepatice la momentul inițial şi ulterior în cadrul monitorizării de rutină a pacientului. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] și sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic.

Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv.

Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare.

Profesionişii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul

Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi îndrumări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare.

Interacţiuni cu substraturile CYP450

Într-un studiu de fază 1, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450.

Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie

În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea guselkumab la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea

Tremfya în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus).

Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).

Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator la aproximativ 14% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică.

Tabelul 1 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis și artrita psoriazică, precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse observate

Aparate, sisteme, organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator

Mai puțin frecvente Infecții cu virus herpes simplex

Mai puțin frecvente Infecții cu tinea

Mai puțin frecvente Gastroenterită

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente Anafilaxie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree

Tulburări cutanate şi ale ţesutului Mai puțin frecvente Urticariesubcutanat Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Frecvente Artralgieţesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul

Mai puţin frecvente Reacţii la locul injectăriilocului de administrare

Investigații Creștere a valorilor serice ale

Frecventetransaminazelor

Mai puțin frecvente Scădere a numărului neutrofilelor

Creșterea transaminazelor

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, evenimentele adverse de creștere a transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormaleale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul q4w și 8,3% în grupul q8w) decât în grupul placebo (4,6%).

Până la 1 an, evenimentele adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul q4w și la 11,7% dintre pacienții din grupul q8w.

Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și> 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab q4w decât în grupul guselkumab q8w (tabelul 2). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat la o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de fază III pentru artrită psoriazică.

Tabel 2: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de fază III de artrită psoriazică

La săpt. 24a La un anb

Placebo guselkumab10 guselkumab guselkumab guselkumab10

N=370c 0 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 0 mg q4w

N=373c N=371c N=373c N=371c

ALT>1 to ≤3 x 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2%

LSN>3 to ≤ 5 x 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6%

LSN>5 x LSN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%

AST>1 to ≤3 x 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8%

LSN>3 to ≤ 5 x 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8%

LSN>5 x LSN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6%a perioadă controlată placebob pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt inclușic numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial

În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab q8w a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab q8w în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN.

În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului.

Scăderea neutrofilelor

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, evenimentul advers de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab(0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, evenimentul advers de scădere a numărului de neutrofile a fost raportat la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului.

Gastroenterită

În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis.

În două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în

Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării.

Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab.

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în săptămâna 24, numărul subiecților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 subiecți (1,3%) din grupul Tremfya q8w, patru subiecți (1,1%) din grupul guselkumab q4w și un (0,3%) subiect în grupul placebo. Un subiect a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică. Până la 1 an, procentul de subiecți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab q8w și,respectiv, q4w. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis.

Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament.

În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament în decurs de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8%(n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele agregate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament în până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, la voluntarii sănătoşi au fost administrate intravenos doze unice de guselkumab de până la 987 mg (10 mg/kg), iar la pacienţii cu psoriazis în plăci au fost administrate subcutanat doze unice de guselkumab de până la 300 mg. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16.

Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii.

La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt mari. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci și artrita psoriazică prin blocarea căii citokinei IL-23.

Într-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în

Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci.

La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactivă de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la începerea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo.

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost evaluate în trei studii de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate activ, la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, care erau candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică.

VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

Două studii (VOYAGE 1 şi VOYAGE 2) au evaluat eficacitatea şi siguranţa guselkumab, faţă de placebo şi adalimumab, la 1829 pacienţi adulţi. Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu guselkumab (N = 825) li s-au administrat doze de 100 mg în Săptămânile 0 şi 4 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) și până în Săptămâna 20 (VOYAGE 2). Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu adalimumab (N = 582) li s-au administrat doza de 80 mg în Săptămâna 0 şi doza de 40 mg în Săptămâna 1, urmate de utilizarea dozei de 40 mg la interval de 2 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) şi până în Săptămâna 23 (VOYAGE 2). În ambele studii, pacienţilor randomizaţi în grupul cu utilizare de placebo (N = 422) li s-a administrat doza de guselkumab 100 mg în Săptămânile 16, 20 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul VOYAGE 1, toţi pacienţii, inclusiv cei randomizaţi pentru administrare de adalimumab în Săptămâna 0, au trecut pe tratament în regim deschis cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 52. În studiul

VOYAGE 2, pacienţii randomizaţi să utilizeze guselkumab în Săptămâna 0 şi care aveau un Indice de severitate şi extindere a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) de 90 în

Săptămâna 28 au fost randomizaţi din nou, fie pentru a continua tratamentul cu guselkumab la interval de 8 săptămâni (tratament de întreţinere), fie pentru a li se administra placebo (tratament de retragere).

Pacienţii din brațul de întrerupere terapeutică au reînceput tratamentul cu guselkumab (cu administrare la momentul reiniţierii tratamentului, după 4 săptămâni şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni) atunci când au prezentat o pierdere de cel puţin 50% din îmbunătăţirea răspunsului PASI în săptămâna 28.

Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra adalimumab în Săptămâna 0, care nu un răspuns

PASI 90, au primit guselkumab în Săptămânile 28, 32 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul

VOYAGE 2, toţi pacienţii au început tratamentul în regim deschis cu guselkumab la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 76.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în rândul populaţiilor evaluate în studiile

VOYAGE 1 şi 2, cu o mediană a suprafaţei corporale (BSA) de 22% şi 24%, cu o mediană a scorului

PASI la momentul iniţial de 19 pentru ambele studii, o mediană a scorului Indicelui dermatologic al calității vieţii (DLQI) la momentul iniţial de 14 şi 14,5, un scor de evaluare globală a investigatorului (IGA) de severitate la momentul iniţial pentru 25% şi 23% dintre pacienţi şi antecedente de artrită psoriazică pentru 19% şi, respectiv, 18% dintre pacienţi.

Dintre toţi pacienţii incluşi în studiile VOYAGE 1 şi 2, 32% şi, respectiv, 29% nu au fost trataţi nici cu terapii sistemice convenționale, nici cu terapii biologice, 54% şi, respectiv 57% erau tratați anterior prin fototerapie, iar 62% şi, respectiv, 64% utilizaseră anterior terapie sistemică convenţională. În ambele studii, 21% utilizaseră anterior tratament biologic, inclusiv 11% la care se administrase cel puţin un medicament antifactor de necroză tumorală alfa (TNFα) iar la aproximativ 10% se administrase un medicament anti-IL-12/IL-23.

Eficacitatea guselkumab a fost evaluată în raport cu boala cutanată generalizată, cu boala localizată (la nivelul scalpului, palmo-plantar şi la nivelul unghiilor) şi cu calitatea vieţii şi rezultatele raportate de pacienţi. Criteriile finale de evaluare co-primare în studiile VOYAGE 1 şi 2 au fost procentul de pacienţi care au obţinut un scor IGA 'curat“ sau minim (IGA 0/1) şi răspunsul PASI 90 în

Săptămâna 16, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 3).

Boală cutanată generalizată

Tratamentul cu guselkumab a îmbunătăţit semnificativ parametrii activităţii bolii, comparativ cu placebo şi adalinumab în Săptămâna 16 şi comparativ cu adalimumab în Săptămânile 24 şi 48.

Principalele rezultate legate de eficacitate pentru criteriile finale de evaluare principale şi cele secundare majore ale studiului sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Rezumatul răspunsurilor clinice în studiile VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

Număr de pacienţi (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab(N = 174) (N = 329) (N = 334) (N = 248) (N = 496) (N = 248)

Săptămâna 16

PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b

PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)c 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b

PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d

IGA 0/2 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b

IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d

Săptămâna 24

PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e

PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b

PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e

IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b

IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b

Săptămâna 48

PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - -

PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - -

PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - -

IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - -

IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - -a p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.b p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.c p < 0,001 pentru comparaţiile între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare co-primare.d nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.e p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab.

Răspuns în timp

Guselkumab a demonstrat instalarea rapidă a eficienţei, cu o îmbunătăţire procentuală semnificativ mai mare a scorului PASI, comparativ cu placebo, încă din Săptămâna 2 (p < 0,001). Procentul de pacienți care au obţinut un răspuns PASI 90 a fost numeric mai mare pentru guselkumab, decât pentru adalimumab, începând cu Săptămâna 8, diferenţa ajungând la valoarea maximă în jurul Săptămânii 20 (VOYAGE 1 şi 2) şi s-a menţinut până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (vezi figura 1).

Figura 1: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (subiecţi randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului VOYAGE 1

În studiul VOYAGE 1, la subiecţii care au fost trataţi fără întrerupere cu guselkumab, răspunsul

PASI 90 a fost menţinut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 252. La pacienţii randomizaţi pentru administrarea adalimumab în Săptămâna 0, care au trecut la guselkumab în Săptămâna 52, rata de răspuns a PASI 90 a crescut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 76 si apoi a fost menţinută până la

Săptămâna 252 (vezi figura 2).

Figura 2: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 per vizită în studiul în regim deschis VOYAGE 1

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală, localizarea plăcilor, severitatea PASI la momentul iniţial, coexistența artritei psoriazice şi tratamentul anterior cu o terapie biologică. Guselkumab a fost eficace la pacienţii netratați anterior cu terapii sistemice convenţionale, la pacienții netratați anterior cu terapii biologice și la pacienții tratați cu terapii biologice.

În studiul VOYAGE 2, 88,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament de întreţinere cu guselkumab, în Săptămâna 48 au avut un răspuns PASI 90, comparativ cu 36,8% dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament în Săptămâna 28 (p < 0,001). Pierderea răspunsului PASI 90 a fost observată la doar 4 săptămâni de la retragerea tratamentului cu guselkumab, cu o durată medie până la pierderea răspunsului PASI 90 de aproximativ 15 săptămâni. Dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament şi care au reiniţiat ulterior tratamentul cu guselkumab, 80% au obţinut din nou un răspuns

PASI 90 la evaluarea efectuată la 20 de săptămâni după reiniţierea tratamentului.

În studiul VOYAGE 2, dintre cei 112 pacienţi randomizaţi la adalimumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 în Săptămâna 28, 66% şi 76% au obţinut PASI 90 după 20 şi, respectiv, 44 săptămâni de tratament cu guselkumab. În plus, dintre 95 de pacienţi randomizaţi pentru administrarea guselkumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 la săptămâna 28, 36% şi 41% au obţinut un răspuns PASI 90 cu 20 şi, respectiv, 44 săptămâni suplimentare de tratament continuu cu guselkumab.

Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu guselkumab.

Boala localizată

În studiile VOYAGE 1 şi 2, au fost observate ameliorări semnificative ale psoriazisului localizat la nivelul scalpului, la nivel palmo-plantar, dar şi la nivelul unghiilor (aşa cum au fost măsurate pe baza

Evaluării globale a medicului investigator specifică pentru scalp (Scalp-specific Investigator Global

Assessment, ss-IGA), a Evaluării globale a medicului pentru mâini şi/sau picioare (Physician’s Global

Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA), a Evaluării globale a medicului pentru unghii (Fingernail

Physician’s Global Assessment, f-PGA) şi, respectiv, a Indicelui de severitate a psoriazisului unghial (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI)) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în Săptămâna 16 (p < 0,001, Tabelul 4). Guselkumab s-a dovedit superior adalimumab în tratarea psoriazisului la nivelul scalpului şi la nivel palmo-plantar în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, cu excepţia psoriazisului localizat palmo-plantar în Săptămâna 24 [VOYAGE 2] şi în Săptămâna 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabelul 4: Rezumatul răspunsurilor în forma localizată în studiile VOYAGE 1 şi

VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo Guselkumab adalimumabss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194ss-IGA 0/1b, n (%)

Săptămâna 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)dhf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56hf-PGA 0/1b, n (%)

Săptămâna 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)df-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124f-PGA 0/1, n (%)

Săptămâna 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d

NAPSI (N)a 99 194 1940 280 140

Îmbunătăţirea procentuală, media (DS)

Săptămâna 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)da Include numai subiecţii cu scor ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 la momentul iniţial sau cu scor NAPSI > 0 la momentul iniţial.

b Include numai subiecţii care au obţinut o ameliorare ≥ gradul 2 faţă de momentul iniţial al scorurilor ss-IGA şi/sau hf-

PGA.

c p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.d nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.e p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate/Rezultatele raportate de pacienţi

În cadrul studiilor VOYAGE 1 şi 2 au fost observate îmbunătăţiri semnificativ superioare ale calităţii vieţii corelate cu starea de sănătate, aşa cum au fost acestea măsurate pe baza Indicelui dermatologic al calității vieţii (Dermatology Life Quality Index, DLQI) şi ameliorări ale simptomelor (prurit, durere, arsură, furnicături şi rigiditate cutanată) şi ale semnelor psoriazisului (xerostomie, fisuri, descuamare, cheratoliză sau exfoliere, eritem şi sângerare) raportate de pacient, aşa cum au fost măsurate pe baza

Jurnalului semnelor şi al simptomelor de psoriazis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în

Săptămâna 16 (Tabelul 5). Semnele de ameliorare a rezultatelor raportate de pacient au fost menţinute până în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1). În studiul

VOYAGE 1, pacienţii trataţi fără întrerupere cu guselkumab au menţinut aceste semne de ameliorare în faza deschisă a studiului până în Săptămâna 252 (vezi tabelul 6).

Tabelul 5: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în Săptămâna 16 în studiile

VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienți cu scor la momentul 170 322 328 248 495 247iniţial

Modificarea față de valoarea inițială, mediana (deviaţia standard)

Săptămâna 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b

Scor simptome

PSSD, pacienți cu 129 248 273 198 410 200scor la momentul iniţial > 0

Scor simptome = 0, n (%)

Săptămâna 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b

Scor semne PSSD, pacienți cu scor la 129 248 274 198 4101momentul iniţial > 0

Scor semne = 0, n (%)

Săptămâna 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)ba p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.b nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.c p < 0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.

Tabelul 6:Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în faza deschisă a studiului VOYAGE 1guselkumab adalimumab-guselkumab

Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna76 156 252 76 156 252

Scor DLQI> 1 la 445 420 374 264 255 235momentul iniţial, n

Subiecţi cu 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%)

DLQI 0/1

Scor PSSD-simptome, subiecţi cu 347 327 297 227 218 200scor la momentul iniţial > 0

Scor simptom136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%)e = 0, n (%)

Scor PSSD-semne, subiecţi cu 347 327 297 228 219 201scor la momentul iniţial > 0

Scor semne = 0, 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%)n (%)

În studiul VOYAGE 2, pacienţii trataţi cu guselkumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare faţă de momentul iniţial, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate, anxietatea şi depresia, precum şi evaluările privind limitarea muncii, în Săptămâna 16, aşa cum au fost acestea măsurate cu ajutorul formularului abreviat cu 36 itemi (SF-36) al chestionarului de examinare a stării de sănătate, Scala de evaluare a depresiei şi anxietății utilizată în spital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) şi, respectiv Chestionarul privind limitările profesionale (Work Limitations Questionnaire, WLQ). Îmbunătăţirile SF-36, HADS şi WLQ au fost menţinute toate până în Săptămâna 48 şi în faza deschisă a studiului până în

Săptămâna 252 la subiecţii randomizaţi pentru a urma terapia de întreţinere în Săptămâna 28.

NAVIGATE

Studiul NAVIGATE a analizat eficacitatea guselkumab la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat (adică nu au obţinut un răspuns 'curat“ sau 'minim“ definit ca IGA ≥ 2) la ustekinumab în

Săptămâna 16. La toţi pacienții (N = 871) s-a administrat ustekinumab în regim deschis (45 mg ≤ 100 kg şi 90 mg > 100 kg) în Săptămânile 0 şi 4. În Săptămâna 16, 268 de pacienţi cu scorul IGA ≥ 2 au fost randomizaţi fie pentru a continua tratamentul cu ustekinumab (N = 133) la interval de 12 săptămâni, fie pentru a li se iniţia tratamentul cu guselkumab (N = 135) în Săptămânile 16, 20 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. Caracteristicile la momentul iniţial ale pacienţilor randomizaţi au fost similare cu cele observate în studiile VOYAGE 1 şi 2.

După randomizare, criteriul principal final de evaluare a fost numărul de vizite post-randomizare, efectuate între Săptămânile 12 şi 24, la care pacienţii au obţinut un scor IGA 0/1 şi au prezentat o ameliorare ≥ gradul 2. Pacienţii au fost examinaţi la intervale de patru săptămâni într-un număr total de patru vizite. În rândul pacienţilor care au răspuns inadecvat la tratamentul cu ustekinumab la momentul randomizării, au fost observate creşteri semnificativ superioare ale eficacităţii la cei care au trecut la tratamentul cu guselkumab, comparativ cu cei care au continuat tratamentul cu ustekinumab.

Între săptămânile 12 şi 24 după randomizare, pacienţii trataţi cu guselkumab au obţinut un scor

IGA 0/1 cu ameliorare ≥ gradul 2 de două ori mai des decât pacienţii trataţi cu ustekinumab (în medie 1,5 faţă de, respectiv, 0,7 vizite, p < 0,001). În plus, la 12 săptămâni după randomizare, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu guselkumab, comparativ cu cei trataţi cu ustekinumab, a atins un scor

IGA 0/1 şi o ameliorare ≥ gradul 2 (31,1% faţă de, respectiv, 14,3%; p = 0,001) şi un răspuns PASI 90 (48% faţă de, respectiv, 23%, p < 0,001). Diferenţele între ratele de răspuns ale pacienţilor trataţi cu guselkumab şi, respectiv, ustekinumab, au fost observate la numai 4 săptămâni după randomizare (11,1% şi, respectiv, 9,0%) şi au atins valoarea maximă la 24 de săptămâni de la randomizare (vezi

Figura 3). Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu ustekinumab la cel cu guselkumab.

Figura 3: Procentul de pacienţi care au obţinut scorul IGA curat (0) sau minim (1) şi o ameliorare de grad minim 2 a scorului IGA din Săptămâna 0 până în Săptămâna 24 per vizită, după randomizare, în cadrul studiului NAVIGATE.

ECLIPSE

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu în regim dublu-orb comparativ cu secukinumab. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra guselkumab (N=534; 100 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și ulterior la fiecare 8 săptămâni) sau secukinumab (N=514; 300 mg în Săptămânile 0, 1, 2, 3, 4 și ulterior la fiecare 4 săptămâni). Ultima doză a fost administrată în Săptămâna 44 pentru ambele grupuri de tratament.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în cadrul unei populaţii cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, cu o mediană a BSA de 20%, o mediană a scorului PASI de 18 şi prezența scorului IGA sever la 24% dintre pacienţi.

Guselkumab a fost superior față de secukinumab pe baza măsurării criteriului final de evaluare constând în răspunsul PASI 90 în Săptămâna 48 (84,5% comparativ cu 70,0%, p < 0,001). Ratele comparative ale răspunsului PASI sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Ratele răspunsului PASI în cadrul studiului ECLIPSE

Număr de pacienți (%)guselkumab (N=534) secukinumab (N=514)

Criteriu final principal de evaluare

Răspunsul PASI 90 în 451 (84,5%) a 360 (70,0%)

Săptămâna 48

Criterii finale secundare majore de evaluare

Răspunsul PASI 75 atât în

Săptămâna 12 cât și în 452 (84,6%) b 412 (80,2%)

Săptămâna 48

Răspunsul PASI 75 în 477 (89,3%) c 471 (91,6%)

Săptămâna 12

Răspunsul PASI 90 în 369 (69,1%) c 391 (76,1%)

Săptămâna 12

Răspunsul PASI 100 în 311 (58,2%) c 249 (48,4%)

Săptămâna 48a p < 0,001 pentru superioritateb p < 0,001 pentru non-inferioritate, p=0,062 pentru superioritatec nu a fost efectuată testarea statistică formală

Ratele răspunsului PASI 90 pentru guselkumab și secukinumab până în Săptămâna 48 sunt prezentate în Figura 4.

Figura 4: Procentul de subiecți care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (subiecţi randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului ECLIPSE

Săptămâna

Guselkumab (n=534) Secukinumab (n=514)

Artrita psoriazică (PSA)

S-a demonstrat că Guselkumab îmbunătățește semnele și simptomele, funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate și reduce rata de progresie a leziunilor articulare periferice la pacienții adulți cu PsA activă

DISCOVER 1 și DISCOVER 2

Două studii randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, de Fază III (DISCOVER 1 și DISCOVER 2), au evaluat eficacitatea și siguranța guselkumab comparativ cu placebo la pacienții adulți cu PsA activă (≥ 3 articulații umflate și ≥ 3 articulații sensibile și un nivel de proteină C-reactivă (CRP) de ≥ 0,3 mg/dl în DISCOVER 1 și ≥ 5 articulații umflate și ≥ 5 articulații sensibile și un nivel CRP de ≥ 0,6 mg/dL în DISCOVER 2), în pofida administrării de DMARD sintetic (cs) convențional, apremilast sau tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Pacienții din aceste studii au avut un diagnostic de PsA pe baza criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazică [CASPAR]) pe o durată mediană de 4 ani. La ambele studii au participat pacienți cu diferite subtipuri de PsA, inclusiv artrita poliarticulară cu absența nodulilor reumatoizi (40%), spondilita cu artrită periferică (30%), artrita periferică asimetrică (23%), afectarea interfalangiană distală (7%) și artrita mutilantă (1%).

Procent de pacienţi (%)

Peste 65%, respectiv 42% dintre pacienți au prezentat entezită și dactilită la momentul inițial, iar peste 75% dintre pacienți au avut psoriazis cu ≥ 3% din suprafața corporală afectată. În cadrul DISCOVER 1 și DISCOVER 2 au fost evaluați 381 și, respectiv, 739 de pacienți, cărora li s-a administrat tratament cu guselkumab 100 mg în săptămânile 0 și 4, apoi la fiecare 8 săptămâni (q8w), sau guselkumab 100 mg la fiecare 4 săptămâni (q4w), sau placebo. În săptămâna 24, subiecții din grupul cu administrare de placebo din ambele studii au trecut la administrarea de guselkumab 100 mg q4w.

Aproximativ 58% dintre pacienții din ambele studii au continuat cu doze stabile de MTX (≤ 25 mg/săptămână).

În ambele studii, peste 90% dintre pacienți au utilizat anterior csDMARD. În studiul DISCOVER 1, 31% dintre pacienți au primit anterior tratament anti-TNFα. În studiul DISCOVER 2, niciunul dintre pacienți nu a primit anterior tratament biologic.

Tratamentul cu guselkumab a condus la îmbunătățiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii în comparație cu placebo în Săptămâna 24. Criteriul principal în ambele studii a fost procentul de pacienți care au obținut răspunsul ACR 20 prevăzut de Colegiul American de Reumatologie (ACR) în

Săptămâna 24. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Răspunsuri clinice în studiile DISCOVER 1 și DISCOVER 2

DISCOVER 1 DISCOVER 2guselkumab guselkumab guselkumab guselkumab

Placebo 100 mg 100 mg Placebo 100 mg 100 mg (N=126) q8w q4w (N=246) q8w q4w(N=127) (N=128) (N=248) (N=245)

Răspuns ACR 20

Săpt. 16 25,4% 52,0% b 60,2% b 33,7% 55,2% g 55,9% c

Diferență față de 26,7 34,8 21,5 22,2

- -placebo (15,3, 38,1) (23,5, 46,0) (13,1, 30,0) (13,7, 30,7)(95% IÎ)

Săpt. 24 22,2% 52,0% a 59,4% a 32,9% 64,1% a 63,7% a

Diferență față de 29,8 37,1 31,2 30,8

- -placebo (18,6, 41,1) (26,1, 48,2) (22,9, 39,5) (22,4, 39,1)(95% IÎ)

Răspuns ACR 50

Săpt. 16 12,7% 22,8% d 26,6% c 9,3% 28,6% g 20,8% c

Diferență față de 10,2 13,9 19,3 11,5

- -placebo (1,0, 19,3) (4,4, 23,4) (12,6, 25,9) (5,2, 17,7)(95% IÎ)

Săpt. 24 8,7% 29,9% b 35,9% b 14,2% 31,5% g 33,1% c

Diferență față de 21,4 27,2 17,2 18,8

- -placebo (12,1, 30,7) (17,6, 36,8) (10,0, 24,4) (11,5, 26,1)(95% IÎ)

Răspuns ACR 70

Săpt. 24 5,6% 11,8% d 20,3% b 4,1% 18,5% g 13,1% c

Diferență față de 6,4 14,8 14,5 9,0

- -placebo (-0,3, 13,1) (6,9, 22,7) (9,1, 19,9) (4,1, 13,8)(95% IÎ)

Modificare medie LSi DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial

Săpt. 24 c -0,70 -1,43 b -1,61 b -0,97 -1,59 b -1,62 b

Diferență față de -0,73 -0,91 -0,61 -0,65

- -placebo (-0,98, -0,48) (-1,16, -0,66) (-0,80, -0,43) (-0,83, -0,47)(95% IÎ)

Activitate minimă a bolii (AMB)

Săpt. 24 11,1% 22,8% f 30,5% e 6,1% 25,0% e 18,8% e

Diferență față de 11,9 19,3 18,9 12,7

- -placebo (2,9, 20,9) (9,7, 28,9) (12,8, 25,0) (7,0, 18,4)(95% IÎ)

Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2n=78 N=82 N=89 n=183 n=176 n=184

Răspunsul IGA h

Săpt. 24 15,4% 57,3% b 75,3% b 19,1% 70,5% b 68,5% b

Diferență față de 42,0 60,0 50,9 49,8

- -placebo (28,9, 55,1) (48,3, 71,8) (42,2, 59,7) (41,2, 58,4)(95% IÎ)

Răspunsul PASI 90

Săpt. 16 10,3% 45,1% e 52,8% e 8,2% 55,1% e 53,8% e

Diferență față de 34,9 42,6 46,6 45,6

- -placebo (22,2, 47,6) (30,5, 54,8) (38,4, 54,8) (37,6, 53,6)(95% IÎ)

Săpt. 24 11,5% 50,0% e 62,9% e 9,8% 68,8% e 60,9% e

Diferență față de 38,6 51,7 58,6 51,3

- -placebo (25,8, 51,4) (39,7, 63,7) (50,6, 66,6) (43,2, 59,3)(95% IÎ)a p < 0.001 (obiectiv primar)b p < 0.001 (obiectiv secundar major)c p = 0.006 (obiectiv secundar major)d p=0,086 nesemnificativ statistic (obiectiv secundar major)e p nominal < 0.001f p nominal = 0.012g netestat formal în procedura ierarhică de testare, p nominal < 0.001 (obiectiv secundar major)h definit ca răspuns IGA 0 (-curat) sau 1 (minim) și ≥ 2 grade reducere comparativ cu momentul inițial în scorul de psoriazis IGAi modificare medie LS = modificarea mediei celor mai mici pătrate

Răspunsul clinic a fost menținut până în săptămâna 52 conform evaluărilor ratelor de răspuns

ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA și PASI 90 din DISCOVER 1 și DISCOVER 2 (vezi

Tabelul 9).

Tabelul 9: Răspunsuri clinice în studiile DISCOVER 1 și DISCOVER 2 în săptămâna 52a

DISCOVER 1 DISCOVER 2guselkumab guselkumab guselkumab guselkumab100 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 100 mg q4w

ACR 20

Nb 112 124 234 228% răspuns 67,9% 75,8% 79,1% 75,9%

ACR 50

Nb 113 124 234 228% răspuns 43,4% 55,6% 51,3% 49,1%

ACR 70

Nb 114 124 234 228% răspuns 28,9% 29,8% 29,5% 28,1%

Modificare DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial

Nc 112 123 234 227

Medie (DS) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128)

MDA

Nb 112 124 234 228% răspuns 33,9% 40,3% 32,9% 36,8%

Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2 la momentul inițial

Răspuns IGA

Nb 75 88 170 173% răspuns 69,3% 83,0% 77,1% 84,4%

PASI 90

Nb 75 88 170 173% răspuns 66,7% 76,1% 77,1% 81,5%a Nu a existat un braț cu administrare de placebo după Săptămâna 24.b Subiecți care pot fi evaluați, cu stare a răspunsului care poate fi observată.c Subiecții prezintă o modificare observabilă comparativ cu momentul inițial.

Răspunsul clinic a fost menținut până în săptămâna 100 conform evaluărilor ratelor de răspuns

ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA și PASI 90 din DISCOVER 1 și DISCOVER 2 (vezi

Tabelul 10).

Tabelul 10: Răspunsuri clinice în studiul clinic DISCOVER 2 în Săptămâna 100aguselkumab guselkumab100 mg q8w 100 mg q4w

ACR 20

Nb 223 219% răspuns 82,1% 84,9%

ACR 50

Nb 224 220% răspuns 60,7% 62,3%

ACR 70

Nb 224 220% răspuns 39,3% 38,6%

Modificare DAS 28 (CRP) comparativ cu momentul inițial

Nc 223 219

Medie (DS) -2,37 (1.215) -2,36 (1.120)

MDA

Nb 224 220% răspuns 44,6% 42,7%

Pacienți cu ≥ 3% BSA și IGA ≥ 2 la momentul inițial

Răspuns IGA

Nb 165 170% răspuns 76,4% 82,4%

PASI 90

Nb 164 170% răspuns 75.0% 80.0%a Nu a existat un braț cu administrare de placebo după Săptămâna 24.b Subiecți care pot fi evaluați, cu stare a răspunsului care poate fi observată.c Subiecții prezintă o modificare observabilă comparativ cu momentul inițial.

Răspunsul în timp

În studiul DISCOVER 2 a fost observat un răspuns ACR 20 mai bun la ambele grupuri guselkumab comparativ cu placebo încă din Săptămâna 4, iar diferența de tratament a continuat să crească în timp până la Săptămâna 24 (Figura 5).

Figura 5: Răspunsul ACR 20 pe vizite până la Săptămâna 24 în studiul DISCOVER 2

În studiul DISCOVER 2, pentru subiecții care utilizează tratament continuu cu guselkumab dupăsăptămâna 24, răspunsul ACR 20 a fost menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 (vezi

Figura 6). Pentru subiecții care au primit tratament continuu cu guselkumab după săptămâna 52, nivelul răspunsului ACR 20 a fost menținut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 100 (vezi Figura 7).

Figura 6:Răspunsul ACR 20 pe vizite din Figura 7:Răspunsul ACR 20 pe vizite din

Săptămâna 24 până în Săptămâna 52 până în

Săptămâna 52 în DISCOVER 2 Săptămâna 100 în DISCOVER 2

Răspunsurile observate la grupurile guselkumab au fost similare indiferent de utilizarea concomitentă a csDMARD, inclusiv MTX (DISCOVER 1 și 2). În plus, la examinarea vârstei, sexului, rasei, greutății corporale și utilizării csDMARD anterioare (DISCOVER 1 și 2) și a utilizării anterioare de anti-TNFα (DISCOVER 1) nu au fost identificate diferențe de răspuns la guselkumab între aceste subgrupuri.

În studiile DISCOVER 1 și 2 au fost constatate ameliorări la toate componentele scorurilor ACR, inclusiv evaluarea durerii de către pacienți. În Săptămâna 24 din ambele studii, procentul pacienților care au obținut un răspuns al criteriilor modificate PsA (PsARC) a fost mai mare în grupurile cu guselkumab comparativ cu placebo. Răspunsurile PsARC s-au menținut din Săptămâna 24 până în

Săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului

DISCOVER 2.

Dactilitele și entezitele au fost evaluate pe baza datelor colectate în cursul DISCOVER 1 și 2. În

Săptămâna 24, printre pacienții cu dactilită la momentul inițial, procentul subiecților cu rezoluție de dactilită a fost mai mare în grupul cu guselkumab q8w (59,4%, p nominal <0,001) și grupul q4w (63,5%, p = 0,006) comparativ cu grupul placebo (42,2%). În săptămâna 24, în rândul pacienților cu entezită la momentul inițial, proporția subiecților cu rezoluție a entezitei a fost mai mare în grupul guselkumab q8w (49,6%, p nominal <0,001) și grupul q4w (44,9%, p = 0,006) comparativ cu placebo (29,4 %). În Săptămâna 52 s-au menținut procentele de subiecți cu rezoluție a dactilitei (81,2% în grupul q8w și 80,4% în grupul q4w) și cu rezoluție a entezitei (62,7% în grupul q8w și 60,9% în grupul q4w). În cadrul DISCOVER 2, printre pacienții cu dactilită și entezită la momentul inițial, proporția de pacienți cu rezoluție a dactilitei (91,1% din grupul q8w și 82,9% din grupul q4w) și cu rezoluție a entezitei (77,5% din grupul q8w și 67,7% din grupul q4w) au fost menținute în

Săptămâna 100.

În studiile DISCOVER 1 și 2, pacienții tratați cu guselkumab care prezentau spondilită cu artrită periferică ca manifestare primară au demonstrat o ameliorare mai mare față de valoarea inițială a indicelui Bath al activității bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) comparativ cu placebo în săptămâna 24. Ameliorarea BASDAI s-a menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2.

Răspunsul radiologic

În studiul DISCOVER 2, inhibarea progresiei daunelor structurale a fost măsurată radiologic și exprimată ca modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total modificat van der Heijde-

Sharp (vdH-S). În săptămâna 24, grupul guselkumab q4w a demonstrat o progresie radiologică semnificativ mai redusă din punct de vedere statistic, iar grupul guselkumab q8w a prezentat o progresie numerică mai mică decât în cazul placebo (Tabelul 11). Beneficiul observat în inhibarea progresiei radiologice cu regimul de dozare guselkumab q4w (de exemplu, modificarea medie mai mică față de valoarea inițială în scorul total modificat vdH-S la grupul q4w comparativ cu placebo) a fost cel mai pronunțat la subiecții cu o valoare a proteinei C-reactive ridicată și cu un număr mare de articulații cu eroziuni la momentul inițial.

Tabelul 11: Modificare față de momentul inițial a scorului vdH-S total modificat la

Săptămâna 24 în studiul DISCOVER 2

N Modificarea medie LSc (95% IÎd) față de nivelul de bază a scorului vdH-S modificat la Săptămâna 24

Placebo 246 0,95 (0,61, 1,29)guselkumab 100 mg 248 0,52 a (0,18, 0,86)q8wguselkumab 100 mg 245 0,29 b (-0,05, 0,63)q4wa p = 0,068 statistic nesemnificativ (obiectiv secundar major)b p = 0,006 (obiectiv secundar major)c Modificarea medie LS = modificarea mediei celor mai mici pătrated IÎ = intervalul de încredere

În Săptămâna 52 și Săptămâna 100, modificarea medie față de valoarea inițială a scorului vdH-S total modificat a fost similară la grupurile guselkumab q8w și q4w (Tabelul 12).

Tabelul 12: Modificarea față de valoarea inițială a scorului vdH-S în Săptămâna 52 și în

Săptămâna 100 în DISCOVER 2

Na Modificarea medie (DSb) de la valoarea inițială la scorul vdH-S modificat total

Săptămâna 52guselkumab 100 mg 235 0,97 (3,623)q8wguselkumab 100 mg 229 1,07 (3,843)q4w

Săptămâna 100guselkumab 100 mg 216 1,50 (4.393)q8wguselkumab 100 mg 21,68 (7.018)q4wa Subiecții care au putut fi evaluați au observat o modificare pentru perioada de timp specificatăb DS = deviația standard

Notă: nu există grup placebo după Săptămâna 24

Funcția fizică și calitatea sănătății vieții corelate cu sănătatea

În DISCOVER 1 și 2, pacienții tratați cu guselkumab au prezentat o îmbunătățire semnificativă (p <0,001) a funcției fizice comparativ cu placebo, astfel cum a fost evaluată prin Chestionarului de

Evaluare a Stării de Sănătate - Indicele de dizabilitate (HAQ-DI) în săptămâna 24. Îmbunătățirile

HAQ-DI s-au menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului DISCOVER 2.

O îmbunătățire semnificativ mai mare față de valoarea inițială a scorului Componentei Fizice SF-36(PCS Physical Component Summary) a fost observată la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu placebo în Săptămâna 24 în DISCOVER 1 (p <0,001 pentru ambele grupuri de dozaj) și DISCOVER 2 (p = 0,006 pentru grupul q4w). În Săptămâna 24 a fost observată o creștere mai mare față de valoarea inițială a scorului de Evaluare Funcțională a Terapiei Bolii cronice-Fatigabilitate (FACIT-F) la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu placebo în ambele studii. În DISCOVER 2, îmbunătățiri mai mari ale calității vieții corelate cu sănătatea, măsurate prin indicele calității vieții dermatologice (DLQI), au fost observate la pacienții tratați cu guselkumab comparativ cu placebo în Săptămâna 24.

Îmbunătățirile scorurilor SF-36 PCS, FACIT-F și DLQI s-au menținut din săptămâna 24 până în săptămâna 52 în cadrul studiului DISCOVER 1 și până în Săptămâna 100 în cadrul studiului

DISCOVER 2.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populaţii de copii și adolescenți pentru psoriazisul în plăci și artrita psoriazică (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei.

Concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20 după administrările subcutanate ale dozei de 100 mg guselkumab în Săptămânile 0 şi 4 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml.

Farmacocinetica guselkumab la subiecții cu artrită psoriazică a fost similară cu cea a subiecților cu psoriazis. După administrarea subcutanată a 100 mg de guselkumab în săptămânile 0, 4 și la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 mcg/ml. După administrarea subcutanată a 100 mg de guselkumab la fiecare 4 săptămâni, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 mcg/ml.

Biodisponibilitatea absolută a guselkumab, după administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecţii sănătoşi.

Volumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile.

Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă.

Clearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, în toate studiile.

Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, corticosteroizi orali și csDMARD precum metotrexatul nu a afectat clearance-ul guselkumab

Expunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci.

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Din 1384 de pacienţi cu psoriazis în plăci expuşi la guselkumab în studii clinice de Fază III şi incluşi în analiza farmacocinetică populaţională, 70 de pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienţi care aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienți cu artrită psoriazică expuși la guselkumab în studiile clinice de

Fază III, un total de 38 de pacienți aveau cel puțin 65 de ani și niciun pacient nu avea o vârstă mai mare de 75 de ani.

Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienții cu psoriazis în plăci și artrită psoriazică au indicat faptul că nu au existat modificări evidente ale Cl/F estimat la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular.

Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) şi Cmax de cel puţin 49 de ori şi, respectiv, de > 200 de ori mai mari decât cele măsurate în studiul clinic farmacocinetic la om. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într-un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus.

Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă.

Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab.

Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție.

Histidină

Monohidrat monoclorhidrat de histidină

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejate de lumină.

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută1 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă, cu ac fix şi scut pentru ac, asamblate într-un dispozitiv automat de protecție.

Tremfya este disponibil în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi în ambalaje multipleconţinând 2 seringi preumplute (2 cutii a câte 1).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Tremfya 100 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut1 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut cu un dispozitiv automat de protecție.

Tremfya este disponibil într-un ambalaj care conţine un stilou injector (pen) preumplut şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (2 cutii a câte 1).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

După scoaterea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut din frigider, se ţine seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalaj şi se lasă să ajungă la temperatura camerei, timp de 30 de minute înainte de injectarea Tremfya. Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitat(ă).

Înainte de utilizare, se recomandă o inspectare vizuală a seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut. Soluţia trebuie să fie limpede, incoloră până la gălbuie şi poate conţine câteva particule mici albe sau translucide. Tremfya nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari.

Fiecare ambalaj este furnizat împreună cu prospectul care conține 'Instrucţiuni de utilizare“, ce descriu integral pregătirea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut şi modul de administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/17/1234/00 seringă preumplută

EU/1/17/1234/002 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/17/1234/003 2 stilouri injectoare (pen) preumplute

EU/1/17/1234/004 2 seringi preumplute

Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/