TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN 40mcg / 5mg / ml picături oftalmice soluție prospect medicament

Travoprost/Timolol Mylan 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice soluţie.

Fiecare ml de soluţie conţine travoprost 40 micrograme şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol).

Fiecare ml de soluţie conţine clorură de benzalconium 150 micrograme şi macrogolglicerol hidroxistearat 40 5 mg, vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, soluţie (picături oftalmice).

Soluţie apoasă, limpede, incoloră, practic fără particule.

pH: 5,5 - 7,0

Osmolalitate: 252 - 308 mOsm/kg

Travoprost/Timolol Mylan este indicat pentru reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară care nu răspund suficient de bine la tratamentul cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine administrate topic (vezi pct. 5.1).

Utilizarea la adulţi, inclusiv la pacienţi vârstnici

Doza recomandată este o picătură de Travoprost/Timolol Mylan administrată în sacul conjunctival al ochiului/ochilor afectat/afectaţi o dată pe zi, dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.

Dacă se omite administrarea unei doze, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză conform schemei de tratament. Doza zilnică nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul/ochii afectat/afectaţi.

Nu au fost efectuate studii cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5mg/ml picături oftalmice sau timolol 5 mg/ml picături oftalmice la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Travoprost a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă (clearance-ul creatininei la limita inferioară de 14 ml/minut).

Nu a fost necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi.

Este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei de Travoprost/Timolol Mylan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5mg/ml picături oftalmice, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare oftalmică.

Pacientul trebuie să îndepărteze folia protectoare imediat înainte de prima utilizare. Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe.

La aplicarea unei ocluzii nazolacrimale sau la închiderea uşoară a pleoapelor pentru 2 minute, absorbţia sistemică este redusă. Poate rezulta deci o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi o creştere a activităţii topice (vezi pct. 4.4).

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puţin 5 minute (vezi pct. 4.5).

Când se trece de la administrarea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos la

Travoprost/Timolol Mylan, administrarea celuilalt medicament trebuie întreruptă iar tratamentul cu

Travoprost/Timolol Mylan trebuie iniţiat din ziua următoare.

Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de administrarea

Travoprost/Timolol Mylan şi să aştepte 15 minute după instilarea Travoprost/Timolol Mylan înainte de reaplicarea acestora (vezi pct. 4.4).

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hipersensibilitate la alte beta-blocante.

- Afecţiuni reactive ale tractului respirator, incluzând astm bronşic sau astm bronşic în antecedente, boală pulmonară obstructivă cronică severă.

- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, inclusiv bloc sino-atrial, bloc atrioventricular de gradul II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă manifestă sau şoc cardiogen.

- Rinită alergică severă şi distrofii ale corneei.

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare topică, travoprost şi timolol sunt absorbite sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, se pot produce aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse sistemice care se observă şi la administrarea sistemică a medicamentelor blocante beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică topică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice.

Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boli coronariene, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune arterială, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat cu atenţie şi trebuie luată în considerare o schemă terapeutică cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru a se observa semnele agravării acestor afecţiuni existente precum şi semnele de apariţie a unei reacţii adverse.

Din cauza efectului negativ pe care îl manifestă asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.

Pacienţii ce prezintă tulburări sau afecţiuni circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii

Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.

În urma administrării oftalmice a unor beta-blocante la pacienţii care sufereau de astm bronşic, au fost raportate reacţii adverse respiratorii, incluzând deces din cauza bronhospasmului.

Travoprost/Timolol Mylan trebuie utilizat cu prudenţă, la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), uşoară sau moderată şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet zaharat

Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade hipoglicemice spontane sau la cei cu diabet zaharat dezechilibrat, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Slăbiciune musculară

S-a observat că medicamentele blocante beta-adrenergice potenţează slăbiciunea musculară manifestată prin anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoză şi slăbiciune musculară generalizată).

Afecţiuni corneene

Beta-blocantele oftalmice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi cu prudenţă.

Dezlipirea de coroidă

După administrarea tratamentului supresiv sub formă de soluţie apoasă (de exemplu timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de coroidă.

Alţi agenţi beta-blocanţi

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate atunci când timololul este administrat pacienţilor ce se află deja sub tratament cu un medicament beta-blocant sistemic. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este recomandată utilizarea a două beta-blocante adrenergice cu administrare topică (vezi pct. 4.5).

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici, cum este, de exemplu, adrenalina. Medicul anestezist trebuie să fie informat atunci când pacientul se află sub tratament cu timolol.

Beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.

Contactul cu pielea

Prostaglandinele şi analogii de prostaglandine sunt substanţe active biologic şi pot fi absorbite prin piele. Gravidele sau femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să ia măsurile necesare pentru a evita expunerea directă la conţinutul flaconului. În cazul contactului accidental cu o mare parte din conţinutul flaconului, întreaga zonă expusă trebuie imediat spălată.

În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu istoric de atopie sau istoric de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot să fie mai reactivi la contactul repetat cu aceşti alergeni sau să nu prezinte nici un răspuns la dozele obişnuite de adrenalină utilizate pentru tratarea reacţiilor anafilactice.

Timolol poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea a două prostaglandine cu aplicare locală.

Travoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea numărului de melanozomi (granule de pigment) din melanocite. Înainte de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii unei schimbări permanente a culorii ochiului. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă. Nu se cunosc deocamdată efectele pe termen lung asupra melanocitelor şi orice alte consecinţe care derivă din acestea. Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de luni sau chiar ani. Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienţi cu iris având mai multe culori, de exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi verde-căprui; cu toate acestea, fenomenul a fost observat şi la pacienţi cu ochi căprui. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se distribuie concentric spre periferia ochilor afectaţi, dar întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. După întreruperea definitivă a tratamentului, nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în brun a irisului.

În studii clinice controlate, s-a raportat închiderea la culoare a pielii din jurul orbitei şi/sau pleoapelor, asociată cu administrarea travoprost.

Au fost observate modificări în jurul orbitei şi la nivelul pleoapelor, inclusiv adâncirea şanţului pleoapelor la utilizarea de analogi de prostaglandine.

Genele se pot modifica treptat la ochiul/ochii tratat/trataţi cu travoprost; aceste modificări au fost observate la aproximativ jumătate din pacienţii incluşi în studiile clinice şi au fost reprezentate de: creşterea lungimii, grosimii, pigmentării şi/sau numărului genelor. Nu se cunoaşte în acest moment mecanismul prin care apar aceste modificări şi nici consecinţele acestora pe termen lung.

În studii la maimuţe, s-a dovedit că travoprost produce lărgirea uşoară a fantei palpebrale. Totuşi, acest efect nu a fost observat în studiile clinice şi este considerat un fenomen dependent de specie.

Nu există experienţă cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, nici la cei cu glaucom neovascular, glaucom cu unghi închis, cu unghi îngust sau glaucom congenital iar experienţa administrării este limitată în caz de boală oculară de origine tiroidiană, glaucom cu unghi deschis la pacienţi cu pseudoafachie şi glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ.

În timpul tratamentului cu analogi de prostaglandină F2α s-a raportat edem macular. Se recomandă prudenţă în utilizarea Travoprost/Timolol Mylan la pacienţi cu afachie, pacienţi cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară sau cu implant de lentilă de cameră anterioară, sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi că predispun la edem macular cistoid.

Travoprost/Timolol Mylan poate fi utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori de risc cunoscuţi că predispun la irită/uveită şi la cei cu inflamaţie intraoculară activă.

Travoprost/Timolol Mylan conţine clorură de benzalconiu, care poate provoca iritaţia ochilor şi se cunoaşte faptul că duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.

Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de administrarea

Travoprost/Timolol Mylan şi să aştepte 15 minute după instilarea dozei înainte de reaplicarea lentilelor de contact (vezi pct. 4.2).

Travoprost/Timolol Mylan conţine macrogolglicerol hidroxistearat 40 care poate cauza reacţii cutanate.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu travoprost sau timolol.

Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care conduc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie marcată atunci când picăturile oftalmice cu beta-blocante sunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidină, administrate oral.

Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de administrarea de beta-blocante.

Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă) a fost raportată în cursul tratamentului asociat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol.

A fost raportată ocazional apariţia midriazei, ca rezultat al utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină).

Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor.

Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Femeile de vârstă fertilă/contracepţia

Travoprost/Timolol Mylan nu trebuie utilizat la femeile care pot rămâne gravide decât după ce au fost luate măsuri contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 5.3).

Travoprost are efecte farmacologice nocive în sarcină şi/sau asupra fătului/ nou-născutului.

Nu există date sau există puţine date referitoare la utilizarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție sau a componentelor individuale ale acestuia de către femeile gravide. Timololul nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.

Studiile epidemiologice nu au demonstrat apariţia unor malformaţii, dar au indicat un risc de încetinire a creşterii intrauterine, la administrarea orală a beta-blocantelor. In plus, au fost observate la nou-născuţi semne şi simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie şi hipoglicemie), atunci când au fost administrate beta-blocante până la momentul naşterii. Dacă se administrează Travoprost/Timolol Mylan până la naştere, nou-născutul trebuie atent monitorizat în primele zile de viaţă.

Travoprost/Timolol Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Nu se cunoaşte dacă travoprost administrat sub formă de picături oftalmice este excretat în laptele matern la om. Studiile la animale au evidenţiat faptul că travoprost şi metaboliţii săi pot fi excretaţi în lapte. Timololul este eliminat în laptele matern, putând cauza reacţii adverse grave pentru sugar. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol picături oftalmice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezentă o cantitate suficientă pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar.

Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Nu se recomandă utilizarea Travoprost/Timolol Mylan de către femeile care alăptează.

Nu sunt disponibile date privind efectele travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție asupra fertilităţii la om. Studiile la animale au evidenţiat faptul că, la doze de 250 de ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om pentru administrare oculară, nu există efecte ale travoprost sau timolol asupra fertilităţii.

Travoprost/Timolol Mylan nu afectează sau afectează nesemnificativ capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Similar altor picături oftalmice, acestea pot provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale vederii. Dacă după instilare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studii clinice cuprinzând 2170 de pacienţi trataţi cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție, cea mai frecvent raportată reacţie adversă asociată tratamentului a fost hiperemia oculară (12,0%).

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse enumerate în tabelul de mai jos au fost observate în studiile clinice sau în experienţa după punerea pe piaţă. Ele sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi conform următoarei convenţii privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe aparate,

Frecvenţa Reacţii adverse sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente hipersensibilitate.

imunitar

Rare nervozitate.

Cu frecvenţă necunoscută depresie.

Mai puţin frecvente ameţeli, cefalee.

Tulburări ale sistemului nervos accident vascular cerebral, sincopă,

Cu frecvenţă necunoscută parestezii.

Foarte frecvente hiperemie oculară keratită punctiformă, durere

Tulburări oculare oculară, tulburări de vedere, vedere înceţoşată, xeroftalmie, prurit ocular, disconfort ocular, iritaţie la

Frecvente nivelul ochilor.

keratită, irită, conjunctivită, inflamaţie la nivelul camerei anterioare, blefarită, fotofobie, reducere a acuităţii vizuale, astenopie, edem ocular, epiforă, eritem palpebral, creştere a genelor, alergii oculare, edem conjunctival,

Mai puţin frecvente edem palpebral.

eroziune corneană, meibomianită, hemoragie conjunctivală, cruste pe marginea pleoapelor, trichiază,

Rare distichiază.

edem macular, ptoză palpebrală,

Cu frecvenţă necunoscută afecţiuni corneene.

Mai puţin frecvente bradicardie tulburări de ritm, frecvenţă cardiacă

Tulburări cardiace Rare neregulată insuficienţă cardiacă, tahicardie,

Cu frecvenţă necunoscută durere toracică, palpitaţii.

hipertensiune arterială,

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente hipotensiune arterială.

Cu frecvenţă necunoscută edem periferic

Mai puţin frecvente dispnee, secreţii rinofaringiene.

Tulburări respiratorii, toracice disfonie, bronhospasm, tuse, iritaţie şi mediastinale faringiană, durere orofaringiană,

Rare disconfort nazal.

Cu frecvenţă necunoscută astm bronşic.

Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută disgeuzie creştere a valorilor concentraţiei plasmatice de alanin-

Tulburări hepatobiliare aminotransferază şi aspartat-

Rare aminotransferază

Mai puţin frecvente dermatită de contact, hipertricoză.

Afecţiuni cutanate şi ale urticarie, modificări de culoare a ţesutului subcutanat pielii, alopecie, hiperpigmentare

Rare cutanată (periocular).

Cu frecvenţă necunoscută erupţie cutanată tranzitorie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare durere la nivelul extremităţilor.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare cromaturie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare sete, fatigabilitate.

Reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul administrării uneia dintre substanţele active şi care este posibil să apară în cazul administrării Travoprost/Timolol Mylan:

Travoprost

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Termen preferat MedDRA

Tulburări oculare uveită, afecţiuni conjunctivale, foliculi conjunctivali, hiperpigmentare a irisului.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat descuamare cutanată.

Ca şi alte medicamente oftalmice cu aplicare locală, timolol este absorbit în circulaţia sistemică. Acest fapt poate provoca reacţii adverse, asemănătoare cu cele ce apar la administrarea sistemică a beta-blocantelor. Reacţiile adverse menţionate includ reacţii adverse observate pentru clasa beta-blocantelor oftalmice. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse sistemice după administrarea topică oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Termen preferat MedDRA reacţii alergice sistemice, incluzând angioedem, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii localizate şi generalizate,

Tulburări ale sistemului imunitar prurit, anafilaxie

Tulburări metabolice şi de nutriţie hipoglicemie insomnie, coşmaruri, pierderi de

Tulburări psihice memorie ischemie cerebrală, exacerbare a semnelor şi simptomelor de miastenia

Tulburări ale sistemului nervos gravis semne şi simptome de iritaţie oculară (de exemplu senzaţie de arsură, înţepături, mâncărime, lăcrimare, roşeaţă), dezlipire de coroidă în urma chirurgiei filtrante (vezi pct. 4.4

Atenționări şi precauţii speciale pentru utilizare), scădere a sensibilităţii

Tulburări oculare corneene, diplopie dureri toracice, palpitaţii, edem, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc

Tulburări cardiace atrioventricular, stop cardiac fenomen Raynaud, mâini şi picioare

Tulburări vasculare reci bronhospasm (predominant la pacienţi

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale cu boli bronhospastice preexistente) disgeuzie, greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie, durere abdominală,

Tulburări gastro-intestinale vărsături erupţie cutanată tranzitorie psoriaziformă sau exacerbare a

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat psoriazisului

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mialgie disfuncţie sexuală, scădere a

Tulburări ale aparatului genital şi sânilor libidoului

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare astenie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul în urma administrării topice a Travoprost/Timolol Mylan este puţin probabil să apară sau să fie asociat cu toxicitate.

În caz de ingerare accidentală, printre simptomele supradozajului sistemic cu beta-blocante se numără bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă.

În caz de supradozaj cu Travoprost/Timolol Mylan, se impune un tratament simptomatic şi de susţinere. Timolol nu dializează uşor.

Grupa farmacoterapeutică: Preparate oftalmologice: Antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC:

S01ED51.

Travoprost/Timolol Mylan conţine două substanţe active: travoprost şi maleat de timolol. Aceste două componente scad tensiunea intraoculară prin mecanisme complementare de acţiune, iar efectul asociat conduce la o reducere suplimentară PIO, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat singur.

Travoprost, un analog de prostaglandină F2α, este un agonist deplin, cu selectivitate şi afinitate mare pentru receptorul prostaglandinic FP; scade tensiunea intraoculară prin creşterea fluxului de umoare apoasă prin reţeaua trabeculară şi căile uveosclerale. La om, scăderea PIO începe la aproximativ 2 ore de la administrare, iar efectul maxim este atins după 12 ore. Scăderea semnificativă a presiunii intraoculare poate fi menţinută pe perioade mai lungi de 24 de ore după administrarea unei doze unice.

Timolol este un beta-blocant neselectiv care nu are o acţiune simpatomimetică intrinsecă, de deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie şi fluorofotometrie la om sugerează că acţiunea sa predominantă este legată de reducerea formării umorii apoase şi de o uşoară creştere a facilitării fluxului.

Alte efecte farmacologice

Travoprost a crescut în mod semnificativ fluxul sanguin la nivelul papilei optice la iepure, după administrarea oftalmică locală a produsului timp de 7 zile (1,4 micrograme, o dată pe zi).

Efecte clinice

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 25-27 mmHg, reducerea medie a

PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 8 până la 10 mmHg. Non-inferioritatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție comparat cu latanoprost 50 micrograme/ml + timolol 5 mg/ml cu privire la valoarea medie a reducerii PIO a fost demonstrată în toate momentele evaluate la toate vizitele.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de trei luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 27-30 mmHg, reducerea medie a

PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 9 până la 12 mmHg, respectiv cu până la 2 mmHg mai mare decât la travoprost 40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara, şi cu 2-3 mmHg mai mare decât la timolol 5 mg/ml administrat de două ori pe zi. O scădere statistic superioară a valorii medii a

PIO înregistrate dimineaţa (la ora 8 dimineaţa-24 de ore după ultima doză de travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție) a fost observată la toate vizitele de pe parcursul studiului în comparaţie cu travoprost în monoterapie.

În două studii clinice controlate, cu durata de trei luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 23-26 mmHg, valoarea medie a reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 7 până la 9 mmHg. Valoarea medie a reducerii PIO nu a fost inferioară, deşi la un număr mai redus de cazuri, celei obţinute prin tratament concomitent cu travoprost 40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara şi timolol 5 mg/ml administrat o dată pe zi dimineaţa.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 6 săptămâni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 24-26 mm Hg, valoarea medie a reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul polyquaternium-1) administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 8 mm

Hg, echivalentă cu valoarea obţinută în urma administrării travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul clorură de benzalconiu).

Criteriile de includere au fost comune pentru toate aceste studii, cu excepţia criteriului valoarea PIO la înrolarea în studiu şi răspunsul la tratamente anterioare pentru PIO. Dezvoltarea clinică a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție a implicat atât pacienţi care nu mai fuseseră expuşi la tratament, cât şi pacienţi aflaţi în tratament. Răspunsul insuficient la monoterapie nu a fost un criteriu de includere.

Datele existente sugerează că administrarea medicamentului seara poate avea unele avantaje în ceea ce priveşte reducerea în medie a PIO. La prescrierea administrării dimineaţa sau seara se va lua în considerare confortul pacientului şi probabilitatea complianţei sale.

Travoprost şi timolol sunt absorbite prin cornee. Travoprost este un promedicament care suferă rapid hidroliza esterică în cornee şi se transformă în acid liber activ. După administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul polyquaternium-1) o dată pe zi la subiecţi sănătoşi (N=22) timp de 5 zile, travoprost acid liber nu a putut fi cuantificat în probele plasmatice de la majoritatea subiecţilor (94,4%) şi, în general, nu a fost detectabil la o oră după administrarea dozei. Când s-au putut măsura (≥0,01 ng/ml, limita de detecţie cantitativă), concentraţiile au variat între 0,01 şi 0,03 ng/ml. Cmax medie de timolol la starea de echilibru a fost de 1,34 ng/ml iar Tmax a fost de aproximativ 0,69 ore după administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție o dată pe zi.

Travoprost acid liber poate fi măsurat în umoarea apoasă în primele câteva ore la animale şi în plasma umană doar în decursul primei ore de la administrarea oftalmică a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție. Timolol poate fi măsurat în umoarea apoasă la om după administrarea oculară de timolol şi în plasmă timp de până la 12 ore după administrarea oftalmică a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție.

Metabolizarea este calea principală de eliminare atât pentru travoprost, cât şi pentru acidul liber activ.

Căile metabolice sistemice sunt similare cu cele ale prostaglandinei endogene F2α care se caracterizează prin reducerea dublei legături 13-14, oxidarea grupării hidroxil din poziţia 15 şi scindări ale părţii superioare a catenei prin -oxidare.

Timolol este metabolizat pe două căi. Una din căi eliberează un lanţ lateral de etanolamină pe inelul de tiadiazol, iar cealaltă produce un lanţ lateral etanolic pe azotul morfolinic şi un al doilea lanţ lateral similar cu un grup carbonil adiacent la azot. După administrarea oftalmică de travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție, timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol este de 4 ore.

Travoprost acid liber şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Mai puţin de 2% dintr-o doză de travoprost administrată oftalmic a fost recuperată în urină sub formă de acid liber. Timolol şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminat în urină sub formă de metaboliţi.

La maimuţă, s-a evidenţiat faptul că administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție de două ori pe zi induce lărgirea fantei palpebrale şi creşte pigmentarea irisului, similar cu efectul observat la administrarea oftalmică a prostanoidelor.

Pe celule corneene umane de cultură şi în urma administrării topice oculare la iepure, travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție conţinând conservantul polyquaternium-1 a indus o toxicitate minimă la nivelul suprafeţei oculare, comparativ cu picăturile oculare conţinând conservantul clorură de benzalconiu.

Travoprost

Administrarea oftalmică a travoprost la maimuţe, la concentraţii de până la 0,012% în ochiul drept, de două ori pe zi timp de un an, nu a avut ca rezultat toxicitate sistemică.

Au fost efectuate studii privind efectele toxice ale travoprost asupra funcţiei de reproducere la şobolan, şoarece şi iepure, după administrare sistemică. Datele obţinute sunt legate de acţiunea agonistă la nivelul receptorului FP din uter, constatându-se moartea timpurie a embrionului, pierderea embrionului post-implantare, feto-toxicitate. La şobolan femele în perioada de gestaţie, administrarea sistemică de travoprost în perioada organogenezei, la doze de 200 de ori mai mari decât doza terapeutică, a dus la creşterea incidenţei malformaţiilor. S-au constatat nivele mici de radioactivitate în lichidul amniotic şi ţesuturile fetale după administrare de travoprost marcat cu 3H la şobolan femele în perioada de gestaţie. Studiile asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării au evidenţiat un efect puternic asupra pierderii fetusului cu o frecvenţă mai mare la şobolan şi şoarece (concentraţie plasmatică 180 pg/ml, respectiv, 30 pg/ml) la expuneri de 1,2-6 ori mai mari decât expunerea terapeutică (până la 25 pg/ml).

Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat întârzierea osificării fetale la şobolan fără efecte adverse asupra dezvoltării postnatale (de 7000 ori doza clinică) şi creşterea reabsorbţiei fetale la iepure (de 14000 ori doza clinică).

Clorură de benzalconiu

Macrogolglicerol hidroxistearat 40

Trometamol

Edetat disodic

Acid boric

Manitol (E 421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani

A se arunca după 4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului.

Înainte de deschidere, acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru depozitare. Păstraţi flaconul în folia protectoare, pentru a-l proteja de lumină.

După prima deschidere, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon de 5 ml din polipropilenă cu picurător incolor din PEJD şi un capac alb opac cu filet din

PEȊD/PEJD. Fiecare flacon este închis într-o folie protectoare. Fiecare flacon conţine 2,5 ml soluţie.

Cutie din carton conţinând 1 flacon sau 3 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mylan S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest

Franţa

10305/2017/01-02

Data primei autorizări: Octombrie 2017

Octombrie 2017