TRAUMOBOL 37.5mg / 325mg capsule prospect medicament

TRAUMOBOL 37,5 mg/325 mg capsule

Fiecare capsulă conţine 37,5 mg clorhidrat de tramadol şi 325 mg paracetamol.

Fiecare capsulă conţine: 0,18 mg parahidroxibenzoat de etil (E214), 0,18 mg parahidroxibenzoat de propil (E216) şi 0,001 mg azorubină (E122), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsule gelatinoase tari cu corp şi capac alb-ivoriu, opace, cu aspect lucios, conţinând granule de culoare albă sau aproape albă.

TRAUMOBOL este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până la severă.

Utilizarea TRAUMOBOL trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol (vezi pct. 5.1).

Utilizarea TRAUMOBOL trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că durerea moderată până la severă necesită o asociere de tramadol şi paracetamol (vezi pct. 5.1).

Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului la tratament.

Se recomandă o doză iniţială de 2 capsule TRAUMOBOL. La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, fără a se depăşi 8 capsule pe zi (echivalent cu 300 mg tramadol şi 2600 mg paracetamol).

Intervalul de timp dintre administrări nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.

În niciun caz, TRAUMOBOL nu trebuie să fie administrat mai mult decât este necesar (vezi pct. 4.4).

Dacă utilizarea repetată sau tratamentul pe termen lung cu TRAUMOBOL sunt necesare ca rezultat al naturii şi severităţii bolii, atunci trebuie efectuată monitorizarea atentă şi regulată (cu întreruperea tratamentului, acolo unde este posibil), pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea TRAUMOBOL la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acest grup de pacienţi.

Deşi trebuie avut în vedere faptul că la volutarii peste 75 ani, în urma administrării orale, timpul de înjumătăţire prin eliminare al tramadolului a crescut cu 17%, pot fi utilizate dozele uzuale. Se recomandă ca la pacienţii cu vârsta peste 75 ani intervalul minim de timp dintre administrări să nu fie mai mic de 6 ore, datorită prezenţei tramadolului.

Datorită prezenţei tramadolului, utilizarea TRAUMOBOL nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <10 ml/min). În cazuri de insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 10-30 ml/min), intervalul de timp dintre administrări trebuie crescut la 12 ore. Deoarece tramadolul este eliminat foarte lent prin hemodializă sau hemofiltrare, nu este necesară, în mod obişnuit, administrarea sa după şedinţa de dializă pentru menţinerea analgeziei.

TRAUMOBOL nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). În cazurile moderate trebuie analizată cu atenţie prelungirea intervalului de timp dintre administrări (vezi pct. 4.4).

Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.

− Hipersensibilitate la tramadol sau paracetamol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. − Intoxicaţie acută cu etanol, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau medicamente psihotrope. − TRAUMOBOL nu trebuie administrat la pacienţii care primesc inhibitori ai monoaminooxidazei sau în intervalul de 2 săptămâni de la întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5). − Insuficienţă hepatică severă. − Epilepsie refractară la tratament (vezi pct. 4.4).

− La adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste, nu trebuie depăşită doza maximă de 8 capsule

TRAUMOBOL. Pentru a evita supradozajul, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze în acelaşi timp şi alte produse ce conţin paracetamol (chiar şi cele ce pot fi obţinute fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol fără recomandarea unui medic.

− TRAUMOBOL nu este recomandat în caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <10 mg/ml).

− TRAUMOBOL nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Riscul de producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacienţii cu boală hepatică non-cirotică de etiologie etanolică. În cazurile moderate trebuie analizată cu atenţie prelungirea intervalului de timp dintre administrări.

− TRAUMOBOL nu este recomandat în caz de insuficienţă respiratorie severă. − Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii cu dependenţă la opioide.

Deşi este un opioid agonist, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul sindromului de întrerupere a morfinei.

− A fost raportată apariţia convulsiilor la pacienţii trataţi cu tramadol ce prezentau predispoziţie la apariţia acestora sau care utilizau medicamente ce scad pragul de producere a acestora, mai ales inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice locale. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii predispuşi la apariţia convulsiilor pot fi trataţi cu TRAUMOBOL doar în cazurile în care acest lucru este neapărat necesar. Apariţia convulsiilor a fost raportată la pacienţii care primeau tramadol în dozele recomandate. Riscul de producere al acestora poate fi crescut atunci când dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată.

− Utilizarea concomitentă de opioide cu acţiune tip agonist-antagonist (nabulfină, buprenorfină, pentazocină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

TRAUMOBOL trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu dependenţă de opioide sau la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii cu predispoziţie la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, cu stare de conştienţă afectată de etiologie necunoscută, cu probleme ce afectează centrul respirator sau funcţia respiratorie sau cu hipertensiune intracraniană.

Supradozajul cu paracetamol poate cauza toxicitate hepatică la unii pacienţi.

În doze terapeutice, tramadolul are potenţialul de a produce simptome ale sindromului de întrerupere.

Rareori, au fost raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).

Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare acelora care apar la întreruperea administrării de opioide: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu, a fost raportat faptul că utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi oxid nitric a determinat scăderea duratei intraoperatorii a anesteziei. Până când vor fi disponibile informaţii suplimentare, utilizarea tramadolului în timpul anesteziei superficiale trebuie evitată.

Medicamentul conţine azorubină (E122), care poate provoca reacţii alergice.

Medicamentul conţine parahidroxibenzoat de etil (E214) şi parahidroxibenzoat de propil (E216) care pot cauza reacţii alergice (posibil întârziate).

Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:

* Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei

Risc de apariţie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi chiar comă.

* Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A

Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.

Risc de apariţia a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi chiar comă.

* Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B

Simptome de excitaţie centrală evocatoare de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiraţii, tremor, confuzie şi chiar comă.

În cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, începerea tratamentului cu tramadol trebuie amânată cu 2 săptămâni.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:

* Etanol

Etanolul potenţează efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra vigilenţei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie evitat consumul de băuturi sau medicamente ce conţin etanol.

* Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici

Risc de scădere a eficacităţii şi de scurtare a duratei acţiunii datorită scăderii concentraţiei plasmatice de tramadol.

* Opioide cu acţiune tip agonist-antagonist (buprenorfină, nabulfină, pentazocină)

Risc de scădere a efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariţie a sindromului de întrerupere.

Cazuri de utilizare concomitentă care trebuie avute în vedere:

* Au fost raportate cazuri izolate de sindrom serotoninergic în relaţie temporală cu utilizarea terapeutică de tramadol în asociere cu alte medicamente serotoninergice precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi triptani. Semne ale sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzie, agitaţie, febră, transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii şi diaree.

* Alte opioide (inclusiv medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substituţie), benzodiazepine şi barbiturice: risc crescut de deprimare respiratorie ce poate pune în pericol viaţa în caz de supradozaj.

* Alte deprimante ale sistemului nervos central, precum alte opioide (inclusiv medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substituţie), benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste medicamente pot cauza deprimare centrală crescută. Efectul asupra stării de alertă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

* Atunci când este indicată din punct de vedere medical, trebuie efectuată evaluarea periodică a timpului de protrombină atunci când TRAUMOBOL este administrat concomitent cu produse cu acţiune asemănătoare warfarinei deoarece s-a raportat creşterea valorii INR.

* Alte medicamente despre care se ştie că inhibă CYP3A4, precum ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (prin N-demetilare) şi probabil, de asemenea, a metabolitului activ O-demetilat. Importanţa clinică a unei astfel de interacţiuni nu a fost studiată.

* Medicamente ce scad pragul de producere a convulsiilor, precum bupropiona, antidepresive inhibitoare ale recaptării de serotonină, antidepresive triciclice şi neuroleptice. Utilizarea concomitentă a tramadolului cu aceste medicamente poate creşte riscul de producere a convulsiilor.

* Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de către metoclopramidă sau domperidon şi scăzută de către colestiramină.

Studii epidemiologice asupra sarcinii la om nu au arătat efecte nocive datorate paracetamolului utilizat în dozele recomandate.

Tramadolul nu trebuie utilizat în perioada de sarcină deoarece nu există date suficiente pentru a evalua siguranţa administrării sale la gravide. Tramadolul administrat înaintea sau în timpul travaliului nu afectează contractilitatea uterină. La nou-născuţi, acesta poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii, care nu sunt, de obicei, relevante clinic.

În concluzie TRAUMOBOL nu trebuie utilizat în perioada de sarcină.

Paracetamolul este excretat în laptele matern dar nu în cantităţi semnificative din punct de vedere clinic. Datele publicate până în prezent nu contraindică alăptatul la mamele care utilizează medicamente ce conţin doar paracetamol.

La om, au fost descoperite cantităţi mici de tramadol şi metaboliţii ai săi în laptele matern. Un sugar poate ingera circa 0,1% din doza administrată mamei. Tramadolul nu trebuie administrat în perioada de alăptare.

În concluzie TRAUMOBOL nu trebuie utilizat în perioada alăptării.

TRAUMOBOL poate cauza somnolenţă şi ameţeli, ce pot fi potenţate de către etanol sau alte deprimante ale sistemului nervos central. În acest caz pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

- foarte frecvente (≥ 1/10);

- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

- rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

- foarte rare (< 1/10000);

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse produse pot include:

Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, palpitaţii, tahicardie, aritmii

Foarte frecvente: ameţeli, somnolenţă

Frecvente: cefalee, tremor

Mai puţin frecvente: contracţii musculare involuntare, parestezii, tinitus

Rare: ataxie, convulsii

Frecvente: confuzie, modificări de dispoziţie (anxietate, nervozitate, euforie), tulburări ale somnului

Mai puţin frecvente: depresie, halucinaţii, coşmaruri, amnezie

Rare: dependenţă de medicamente

Rare: vedere neclară

Mai puţin frecvente: dispnee

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături, constipaţie, uscăciunea gurii, diaree, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă

Mai puţin frecvente: disfagie, melenă

Mai puţin frecvente: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice

Frecvente: transpiraţii, prurit

Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu erupţii cutanate, urticarie)

Mai puţin frecvente: albuminurie, tulburări ale micţiunii (disurie şi retenţie urinară)

Mai puţin frecvente: tremor, bufeuri, durere toracică

Deşi nu a fost observată în cadrul studiilor clinice, producerea următoarelor reacţii adverse, despre care se ştie că sunt determinate de administrarea de tramadol sau paracetamol, nu poate fi exclusă:

Tulburări cardiace şi vasculare

Mai puţin frecvente: manifestări cardiovasculare (palpitaţii, tahicardie, hipotensiune arterială ortostatică sau colaps cardiovascular)

Rare: bradicardie, creşterea tensiunii arteriale

Foarte frecvente: ameţeli

Frecvente: cefalee, somnolenţă

Rare: modificări ale apetitului alimentar, parestezii, tremor, deprimare respiratorie, convulsii epileptiforme, contracţii musculare involuntare, coordonare defectuoasă, sincopă

Rare: halucinaţii, confuzie, tulburări ale somnului, anxietate şi coşmaruri

Reacţiile adverse psihice care pot să apară, pot varia individual în ceea ce priveşte intensitatea şi natura (în funcţie de tipul de personalitate şi de durata tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziţiei (în general euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în general supresie, ocazional hiperactivitate) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu, comportament decizional, tulburări de percepţie).

Rare: vedere înceţoşată

Tulburări ale aparatului respirator

Rare: dispnee

S-a raportat agravarea astmului bronşic, deşi nu s-a stabilit o relaţie cauzală.

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături, constipaţie, xerostomie

Mai puţin frecvente: eructaţii, iritaţie gastro-intestinală (senzaţie de presiune în epigastru, meteorism), diaree

Frecvente: hipersudoraţie

Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu, prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)

Rare: slăbiciune musculară

În cazuri izolate, în timpul utilizării de tramadol, s-a raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice.

Rare: tulburări de micţiune (dificultăţi la micţiune, disurie şi retenţie urinară)

Tulburări generale

Frecvente: oboseală

Rare: reacţii alergice (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) şi anafilactice; pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de întrerupere la opioide, cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale. Alte simptome, observate foarte rar după întreruperea tratamentului cu tramadol, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite nervos centrale.

Rare: dermatită

Rare: reacţii de hipersensibilitate (erupţie cutanată tranzitorie, parestezie, prurit)

Rare: trombocitopenie (în general asimptomatică, rar sângerări sau hematoame, scaune negre şi moi, sânge în urină şi fecale, pete roşii pe tegumente), agranulocitoză (faringită şi febră, neaşteptat)

Rare: afectare hepatică (icter conjunctival sau tegumentar)

Rare: colică renală (algie lombară puternică apărută brusc), insuficienţă renală (oligo-anurie).

La doze mari şi tratament prelungit paracetamolul poate produce afectarea funcţiei renale până la insuficienţă renală cronică (nefropatie caracteristică analgezicelor), în special la persoane cu afectare renală preexistentă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În caz de supradozaj, simptomatologia poate include semnele şi simptomele de toxicitate ale tramadolului, paracetamolului sau a ambelor substanţe active.

Simptomele supradozajului cu tramadol:

De regulă, în intoxicaţia cu tramadol, se aşteaptă apariţia simptomelor similare celor produse şi în cazul celorlalte analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, mai ales, mioză, vărsături, şoc cardio-vascular, alterări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimarea funcţiei respiratorii până la stop respirator.

Simptomele supradozajului cu paracetamol:

Supradozajul prezintă un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol includ, în primele 24 ore, paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală. Afectarea hepatică devine evidentă după 12-48 ore de la ingestie. Pot să apară tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţiile grave, insuficienţa hepatică poate evolua cu encefalopatie, comă şi deces. Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută poate să apară chiar în absenţa unei afectări hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace şi pancreatită.

Afectarea hepatică este posibilă la adulţii care au ingerat o doză de paracetamol mai mare de 7,5-10 g.

Se consideră că excesul de metabolit toxic (de obicei detoxifiat în mod adecvat de către glutation atunci când sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la nivelul ţesutului hepatic.

Tratament de urgenţă:

- Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializată.

- Este necesară menţinerea funcţiilor respiratorie şi circulatorie.

- Cât mai curând posibil după producerea supradozajului, înainte de începerea tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge pentru a determina concentraţiile plasmatice ale paracetamolului şi tramadolului şi pentru efectuarea testelor hepatice.

- Testele hepatice trebuie efectuate la început şi repetate la fiecare 24 ore. De obicei, se observă o creştere a enzimelor hepatice (ASAT, ALAT) care se normalizează după 1 sau 2 săptămâni.

- Conţinutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei (dacă pacientul este conştient) sau prin lavaj gastric.

- Trebuie luate măsuri de susţinere precum menţinerea permeabilităţii căilor aeriene şi a funcţiei cardio-vasculare; trebuie administrată naloxonă pentru a contracara deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi tratate prin administrare de diazepam.

- Eliminarea tramadolului din plasmă prin hemodializă sau hemofiltrare este minimă. Prin urmare utilizarea acestor mijloace terapeutice în tratamentul intoxicaţiei acute cu TRAUMOBOL nu este indicată.

Rapiditatea instituirii tratamentului este esenţială pentru abordarea supradozajului cu paracetamol. În ciuda lipsei semnelor precoce evidente, pacienţii trebuie internaţi de urgenţă în spital pentru acordarea îngrijirilor medicale şi trebuie să se efectueze lavaj gastric oricărui adult sau adolescent ce a ingerat mai mult de 7,5 g paracetamol în precedentele 4 ore sau copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol în precedentele 4 ore. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie determinate mai târziu de 4 ore de la producerea supradozajului pentru a putea aprecia riscul de producere al leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC), ce pot avea efecte benefice până la cel puţin 48 ore după producerea supradozajului. Administrarea intravenoasă a NAC are eficacitate optimă dacă este începută în interval de 8 ore de la producerea supradozajului. Totuşi, NAC trebuie administrată chiar dacă intervalul de timp scurs până la începerea tratamentului este mai mare de 8 ore şi trebuie continuată pe întreaga perioadă de tratament. Tratamentul cu NAC trebuie început imediat atunci când este suspectat un supradozaj major. Trebuie să fie disponibile mijloace terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale.

Indiferent de cantitatea ingerată de paracetamol care a fost raportată, antidotul paracetamolului, NAC, trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă, cât mai repede, dacă este posibil în primele 8 ore de la producerea supradozajului.

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, narcotice stupefiante opioide, alte opioide, tramadol-combinaţii.

Codul ATC: N02AX52

Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k cu afinitate mai mare pentru receptorii μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei (5-hidroxitriptaminei).

Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol, într-un interval larg de dozaj, nu determină deprimare respiratorie. Tramadolul nu afectează motilitatea gastro-intestinală şi efectele asupra aparatului cardiovascular sunt uşoare. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei.

Mecanismul cert al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la o inhibare mult mai marcată a sintezei centrale de prostaglandine faţă de cea periferică.

Combinaţia paracetamol şi tramadol este considerată un analgezic de a doua alegere, conform scării durerii enunţate de OMS şi trebuie utilizat în conformitate cu indicaţiile medicului.

Tramadolul este absorbit rapid după administrare, absorbţia sa este mai lentă (şi timpul său de înjumătăţire mai mare) decât cea a paracetamolului.

După administrarea orală, tramadolul apare în plasmă în decurs de 15-45 minute, atingând concentraţia plasmatică maximă în medie în 2 ore.

Concentraţia plasmatică maximă a paracetamolului apare la 30-60 minute după administrarea orală.

În timpul studiilor de farmacocinetică realizate la voluntari sănătoşi, după administrări orale unice şi repetate a combinaţiei paracetamol şi tramadol, nu au fost observate modificări semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ale fiecărei substanţe active comparativ cu cei în cazul în care substanţele active au fost administrate separat.

Biodisponibilitatea tramadolului este de aproximativ 70% după o singură administrare, datorită efectului de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea creşte la 90% până la 100% după administrări repetate.

Absorbţia paracetamolului pe cale orală este rapidă şi completă. Concentraţia plasmatică maximă este realizată în 30-60 de minute după ingestie şi nu este modificată de administrarea asociată de tramadol.

Tramadolul are o afinitate tisulară crescută (Vd,β=203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice în proporţie de circa 20%.

Paracetamolul este larg distribuit în majoritatea ţesuturilor cu excepţia celui adipos. Volumul său aparent de distribuţie este de circa 0,9 l/kg. O proporţie relativ scăzută (circa 20%) de paracetamol este legată de proteinele plasmatice.

Metabolism:

La om, tramadolul este metabolizat în principal prin N-demetilare (catalizată de către enzima

CYP3A4) şi O-demetilare (catalizată de către enzima CYP2D6) şi conjugarea metaboliţilor O-demetilaţi cu acidul glucuronic. O-demetiltramadolul este activ farmacologic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă nemodificată, de 2-4 ori.

Paracetamolul este metabolizat, în principal, în ficat, pe 2 căi hepatice principale: glucoroconjugarea şi sulfoconjugare. Cea de a doua cale este saturată rapid în cazul administrării de doze ce depăşesc dozele terapeutice. O mică parte (sub 4 %) este metabolizată de către citocromul P450, obţinându-se un metabolit intermediar (N-acetil benzochinonimină) care, în cazul administrării de doze uzuale, este detoxifiat rapid prin reducere cu glutation şi este eliminat în urină după conjugarea cu cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în caz de supradozaj sever, cantitatea acestui metabolit este crescută.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tramadolului este de aproximativ 6 ore. Peste 90% din tramadol se excretă prin urină (70% din această cantitate se excretă sub formă de metaboliţi), iar restul se excretă prin fecale.

Eliminarea paracetamolului este, în principal, urinară. 90% din doza ingerată este eliminată renal în decurs de 24 ore, în principal, sub formă de glucuronoconjugaţi (60-80%) şi sulfoconjugaţi (20-30%).

Mai puţin de 5% din doză se excretă nemodificată.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a paracetamolului este de aproximativ 2 ore.

În caz de insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire a ambilor compuşi este prelungit.

Nu au fost efectuate studii preclinice cu această asociere (tramadol/paracetamol) pentru a evalua efectele carcinogene şi mutagene sau asupra fertilităţii.

Nici un efect teratogen, ce ar fi putut fi atribuit medicamentului, nu a fost observat la puii şobolanilor trataţi oral cu asocierea tramadol/paracetamol.

Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxică şi fetotoxică la şobolani la doze materne toxice (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), de exemplu de 8,3 ori doza terapeutică la om. La aceste doze nu a fost observat nici un efect teratogen. Toxicitatea asupra embrionului şi a fătului s-a evidenţiat ca scădere a greutăţii fetale şi o creştere a numărului de coaste. Dozele mai mici, ce au avut efecte materno-toxice mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nu au avut efecte asupra embrionului sau a fătului.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau potenţialul carcinogen.

Studiile cu tramadol, efectuate la şobolani şi iepuri, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar la administrarea de doze mari, a apărut fetotoxicitate, datorită toxicităţii materne.

La şobolan, administrarea de doze de tramadol peste 50 mg/kg şi zi au determinat efecte toxice la femele şi creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de osificare şi a întârzierii deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală. Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După administrarea de doze mari (peste 50 mg /kg şi zi), femelele au prezentat o scădere a frecvenţei sarcinilor. La iepure, la administrarea de doze peste 125 mg/kg şi zi, au apărut efecte toxice la femele şi malformaţii ale scheletului la pui.

Studiile de teratogenitate efectuate la animale nu au relevat un efect teratogen al paracetamolului. Nu au fost semnalate efecte carcinogene şi genotoxice la doze echivalente cu cele utilizate terapeutic la om.

Studiile de toxicitate la animale au evidenţiat că dozele mari determină atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Relevanţa unor asemenea efecte nu este cunoscută la om.

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Amidon glicolat de sodiu tip A

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Compozitia granulatului de paracetamol DC 90:

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Povidona

Amidon glicolat de sodiu tip A

Acid stearic

Parahidroxibenzoat de etil (E214)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Corpul şi capacul capsulei:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Galben de chinolină (E104)

Azorubină (E122)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

Cutie cu 1 blister din PVC/PE/PVdC/Al a câte 15 capsule

Cutie cu 2 blistere din PVC/PE/PVdC/Al a câte 15 capsule

Fără cerinţe speciale.

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni, judeţul Ilfov

România

6078/2014/01-02

Autorizare - Ianuarie 2014

Ianuarie 2014