TRAMADOL/PARACETAMOL ACCORD 37.5mg/325mg 37.5m.g / 325mg comprimate efervescente prospect medicament

Tramadol/Paracetamol Accord 37,5 mg/325 mg comprimate efervescente

Un comprimat efervescent conține clorhidrat de tramadol 37,5 mg și paracetamol 325 mg.

Excipienți: Fiecare comprimat efervescent conține de ulei de soia 0,33 mg, zaharoză 12,6 mg și sodiu 10,06 mmol (sau 231,49 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat efervescent.

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini teșite și netede pe ambele fețe, cu aspect marmorat și aromă de portocală.

4. INFORMAȚII CLINICE

Tramadol/Paracetamol Accord efervescent este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii moderate până la severe.

Utilizarea Tramadol/Paracetamol Accord efervescent trebuie limitată la pacienții la care se consideră că durerea moderată până la severă necesită o asociere de clorhidrat de tramadol și paracetamol (vezi, de asemenea, pct 5.1). Tramadol/Paracetamol Accord este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau mai mult.

Utilizarea Tramadol/Paracetamol Accord efervescent trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă.

Doza trebuie ajustată în funcție de intensitatea durerii și de sensibilitatea fiecărui pacient în parte. În general, trebuie selectată cea mai mică doză eficace pentru analgezie.

Nu trebuie depășită doza totală de 8 comprimate (echivalentul a 300 mg clorhidrat de tramadol și 2600 mg paracetamol) pe zi. Intervalul de administrare a dozelor nu trebuie să fie mai mic de șase ore.

Adulți și adolescenți (12 ani și peste)

Se recomandă o doză inițială de două comprimate efervescente de Tramadol/Paracetamol Accord efervescent (echivalentul a 75 mg clorhidrat de tramadol și 650 mg paracetamol). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, fără a se depăși 8 comprimate efervescente (echivalentul a 300 mg clorhidrat de tramadol și 2600 mg paracetamol) pe zi.

Intervalul dintre doze nu trebuie să fie mai mic de șase ore.

Tramadol/Paracetamol Accord efervescent nu trebuie administrat în niciun caz pentru o perioadă mai lungă decât este strict necesar (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea repetată sau tratamentul pe termen lung cu Tramadol/Paracetamol Accord efervescent ca urmare a naturii și severității bolii, se recomandă monitorizare atentă și periodică (cu pauze în tratament, dacă este posibil), pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului.

Eficacitatea şi siguranţa administrării Tramadol/Paracetamol Accord nu a fost stabilită la copiii cu vârsta sub 12 ani. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acest grup devârstă.

În general, la pacienții cu vârsta de până la 75 de ani fără insuficiență hepatică sau renală manifestată clinic nu este necesară o ajustare a dozei.

La pacienții vârstnici de peste 75 de ani, eliminarea poate fi prelungită. Prin urmare, dacă este necesar, intervalul dintre administrări trebuie prelungit în funcție de necesitățile pacientului.

La pacienții cu insuficiență renală, eliminarea tramadolului este întârziată. La acești pacienți, prelungirea intervalelor dintre doze trebuie luată în considerare cu atenție, în funcție de necesitățile pacientului (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență hepatică, eliminarea tramadolului este întârziată. La acești pacienți, prelungirea intervalelor dintre doze trebuie luată în considerare cu atenție, în funcție de necesitățile pacientului (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenței paracetamolului Tramadol/Paracetamol Accord efervescent nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Comprimatele efervescente trebuie luate dizolvate într-un pahar de apă.

● Hipersensibilitate la substanțele active, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, ● intoxicație acută cu alcool, medicamente hipnotice, analgezice cu acțiune centrală, opioide sau medicamente psihotrope, ● Tramadol/Paracetamol Accord efervescent nu trebuie administrat la pacienții în tratament cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5.), ● insuficiență hepatică severă, ● epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4.).

● La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste. Nu trebuie depășită doza maximă de 8 comprimate de Tramadol/Paracetamol Accord efervescent. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienții trebuie sfătuiți să nu depășească doza recomandată și să nu utilizeze concomitent alte medicamente care conțin paracetamol (inclusiv cele eliberate fără prescripție medicală) sau clorhidrat de tramadol fără recomandarea medicului.

● Tramadol/Paracetamol Accord efervescent nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <10 ml/mm) ● La pacienții cu insuficiență hepatică severă Tramadol/Paracetamol efervescent este contraindicat (vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienții cu afecțiuni hepatice alcoolice noncirotice. În cazurile moderate trebuie avută în vedere prelungirea intervalului dintre doze.

● Tramadol/ Paracetamol Accord efervescent nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.

● Clorhidratul de tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu toate că este un agonist al opioidelor, clorhidratul de tramadol nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale morfinei.

● La pacienţii cărora li se administrează clorhidrat de tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice locale, au fost raportate convulsii. Pacienții cu epilepsepsie controlată prin tratament sau pacienții susceptibili la crize epileptice trebuie tratați cu

Tramadol/Paracetamol Accord efervescent numai dacă este absolut necesar. La pacienţii cărora li se administrează clorhidrat de tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate.

Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată.

● Nu se recomandă administrarea concomitentă de opioide agoniști-antagoniști (nalbufină, buprenorfină, pentazocină) (vezi pct. 4.5).

● Metabolizare prin intermediul CYP2D6 Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă un pacient prezintă un deficit sau este lipsit complet de această enzimă este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat.

Estimările indică faptul că până la 7% din populația caucaziană poate avea acest deficit. Cu toate acestea, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există riscul de a dezvolta reacții adverse de toxicitate opioidă chiar și la doze prescrise uzual.

Simptomele generale ale toxicității opioidelor include confuzie, somnolență, respirație superficială, pupile mici, greață, vărsături, constipație și lipsaapetitului alimentar. În cazurile severe, aceasta poate include simptome de colaps circulator și deprimare respiratorie, care pot pune în pericol viața și foarte rar pot fi letale. Estimările privind prevalența metabolizatorilor ultra rapizi în diferite populații sunt rezumate mai jos:

Populația Prevalență %

Africană/Etiopiană 29%

Afro-americană 3,4 % până la 6,5 %.

Asiatică 1,2% până la 2%.

Caucaziană 3,6% până la 6,5%

Greacă 6.0%

Maghiară 1.9%

Nord Europeană 1% până la 2%.

Utilizarea postoperatorie la copii

În literatura de specialitate au fost publicate rapoarte conform cărora tramadolul administrat postoperator la copii după amigdalectomie și/sau adenoidectomie pentru apnee obstructivă în timpul somnului a dus la evenimente adverse rare, dar care au pus în pericol viața. Se recomandă prudență crescută la administrarea tramadolului la copii pentru ameliorarea durerii postoperatorii și o monitorizare atentă a simptomelor de toxicitate opioidă, inclusiv a deprimării respiratorii.

Copii cu funcție respiratorie compromisă Tramadol nu este recomandat pentru utilizare la copiii la care funcția respiratorie ar putea fi compromisă, inclusiv în cazul tulburărilor neuromusculare, afecțiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecțiilor respiratorii superioare sau pulmonare, traumatismelor multiple sau procedurilor chirurgicale extinse. <Acești factori pot agrava simptomele de toxicitate opioidă>.

Tulburări respiratorii legate de somn

Opioidele pot provoca tulburări respiratorii legate de somn, inclusiv apnee centrală în timpul somnuli (ACS) și hipoxemie legată de somn. Utilizarea opioidelor crește riscul de ACS într-un mod dependent de doză. La pacienții care prezintă ACS, trebuie avută în vedere scăderea dozei totale de opioide.

Analgezicele opioide pot cauza ocazional insuficiență suprarenală reversibilă care necesită monitorizare și tratament de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele insuficienței suprarenale acute sau cronice pot include, de exemplu, dureri abdominale severe, greață și vărsături, tensiune arterială scăzută, oboseală extremă, scăderea poftei de mâncare și scădere în greutate.

Riscuri legate de utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamente conexe

Utilizarea concomitentă a Tramadol/Paracetamol Accord efervescent și a medicamentelor sedative, cum ar fi benzodiazepinele sau medicamente înrudite, poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pacienților pentru care nu sunt posibile opțiuni alternative de tratament. Dacă se ia decizia de a prescrie Tramadol/Paracetamol Accord efervescent concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă, iar durata tratamentului concomitent trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă cu insistență informarea pacienților și a celor care îi îngrijesc să fie atenți la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și/sau psihică, chiar și la doze terapeutice. Necesitatea clinică a tratamentului analgezic trebuie revizuită periodic (vezi pct. 4.2). La pacienții dependenți de opioide și la pacienții cu antecedente de abuz sau dependență de droguri, tratamentul trebuie să fie doar pentru o perioadă scurtă și sub supraveghere medicală. Tramadol/Paracetamol Accord efervescent trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu traumatisme craniene, la pacienții predispuși la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de șoc, în stare de alterare a stării de conștiență din motive necunoscute, cu probleme care afectează centrul respirator sau funcția respiratorie sau cu o presiune intracraniană crescută.

Paracetamolul în supradozaj poate provoca toxicitate hepatică la unii pacienți.

Simptomele reacției de sevraj, similare cu cele care apar în timpul sevrajului la opiacee, pot apărea chiar și la doze terapeutice și pentru tratamentul pe termen scurt (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin reducerea treptată a acestuia în momentul întreruperii, în special după perioade lungi de tratament. Rar, au fost raportate cazuri de dependență și abuz (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu, s-a raportat că utilizarea clorhidratului de tramadol în timpul anesteziei generale cu enfluran și protoxid de azot a îmbunătățit memoria intraoperatorie. Până când nu sunt disponibile informații suplimentare, trebuie evitată utilizarea clorhidratului de tramadol în timpul unor planuri de anestezie ușoară.

Sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tramadol în asociere cu alți agenți serotoninergici sau tramadol în monoterapie (vezi pct. 4.5, pct. 4.8 și 4.9).

Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergicese justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al creșterilor dozei.

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări alestării mentaler , instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice determină o ameliorare rapidă.

Acest medicament conține 231,49 mg de sodiu per comprimat efervescent, echivalentul a 11,57% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Doza zilnică maximă a acestui produs (8 comprimate efervescente) este echivalentă cu 92,56% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult

Tramadol/Paracetamol Accord efervescent se consideră că are conținut în sodiu 'crescut'.

Acest lucru trebuie luat în considerare în special pentru cei care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu.

Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Utilizarea concomitentă este contraindicată cu:

● Inhibitori de MAO neselectivi Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

● Inhibitori de MAO selectivi tip A Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:

diaree, tahicardie, transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.

● Inhibitori de MAO selectivi tip B Simptome de excitație centrală care evocă un sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, stare confuzie, chiar comă. În caz de tratament recent cu inhibitori de

MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu două săptămâni.

(vezi, de asemenea, pct 4.3)

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu:

● Alcool etilic Alcoolul etilic crește efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra vigilenței poate periclita conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor (vezi deasemenea pct. 4.7). Se recomandă evitarea consumului de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool.

● Carbamazepină și alți inductori enzimatici Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale tramadolului.

● Opioide agoniste-antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) Scăderea efectului analgezic prin efectul de blocare la nivelul receptorilor, cu apariția sindromului de sevraj.

Utilizarea concomitentă care trebuie luată în considerare:

● Tramadolul poate induce convulsii și poate crește efectul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor recaptării serotoninei și noradrenalinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor și medicamentelor care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină, tetrahidrocannabinol) (vezi pct. 4.4).

● Utilizarea concomitentă a tramadolului cu medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei șinoradrenalinei (ISRSN), inhibitori ai MAO (vezi pct. 4.3), antidepresive triciclice și mirtazapină, poate cauza sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.8) ● Alți opioizi (inclusiv medicamente antitusive și tratamente alternative). Risc crescut de deprimare respiratorie care poate fi letală în caz de supradozaj.

● Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum ar fi alți derivați opioizi (inclusiv medicamente antitusive și tratamente substitutive), alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acțiune centrală, talidomidă și baclofen. Aceste substanțe active pot provoca o deprimare centrală crescută. Efectul asupra vigilenței poate periclita conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor (vezi și pct. 4.7).

● Medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamente înrudite: utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamente înrudite, crește riscul de sedare,deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectelor aditive deprimante asupra SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4) ● După caz, din punct de vedere medical, monitorizarea timpului de protrombină trebuie efectuată atunci când se administrează concomitent Tramadol/Paracetamol Accord comprimate efervescente cu medicamente tip warfarină, din cauza raportărilor de creștere a INR, cu sângerări semnificative și echimoze.

● Într-un număr limitat de studii, aplicarea pre sau postoperatorie a ondansetronului, antagonist antiemetic 5-HT3, a crescut necesarul de clorhidrat de tramadol la pacienții cu dureri postoperatorii.

● Alte medicamente inhibarea inhibitoare CYP3A4, cum sunt ketoconazolul sau eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare),posibil și a metabolitului activ O-demetilat.

Importanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost studiată.

● Viteza de absorbție a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramidă sau domperidonă și absorbția poate fi redusă de colestiramină.

Deoarece Tramadol/Paracetamol Accord efervescent este o combinație fixă de substanțe active, incluzând clorhidrat de tramadol, acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Date despre paracetamol:

Un număr mare de date privind femeile gravide nu indică nici malformații, nici toxicitate feto/neonatală. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la paracetamol in utero arată rezultate neconcludente.

Date despre clorhidratul de tramadol:

Clorhidratul de tramadol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu sunt disponibile dovezi adecvate pentru a evalua siguranța clorhidratului de tramadol la femeile gravide. Clorhidratul de tramadol administrat înainte sau în timpul nașterii nu afectează contractilitatea uterină. La nou-născuți poate induce modificări ale frecvenței respiratorii care, de obicei, nu sunt relevante din punct de vedere clinic.

Tratamentul pe termen lung în timpul sarcinii poate duce la simptome de sevraj la nou-născut după naștere, ca o consecință a obișnuinței.

Deoarece Tramadol/Paracetamol Accord efervescent este o combinație fixă de ingrediente active, inclusiv clorhidrat de tramadol, nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Date despre paracetamol:

Paracetamolul este excretat în laptele matern, dar nu într-o cantitate semnificativă din punct de vedere clinic. Datele publicate disponibile nu contraindică alăptarea la sân de către femeile care utilizează medicamente cu un singur ingredient care conțin numai paracetamol.

Date despre clorhidratul de tramadol:

Aproximativ 0,1% din doza maternă de tramadol se excretă în laptele matern. În perioada imediat postnatală, pentru o doză zilnică orală maternă de până la 400 mg, aceasta corespunde unei cantități medii de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân de 3% din doza maternă ajustată în funcție de greutate. Din acest motiv, tramadol nu trebuie utilizat în timpul alăptării sau, alternativ, trebuie întreruptă alăptarea în timpul tratamentului cu tramadol. Întreruperea alăptării nu este în general necesară în urma unei doze unice de tramadol.

Studiile de după punerea pe piață nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilității.

Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al tramadolului asupra fertilității. Nu a fost realizat niciun studiu privind fertilitatea cu combinația de tramadol și paracetamol.

Clorhidratul de tramadol poate provoca somnolență sau amețeli, care pot fi accentuate de alcool sau de alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul studiilor clinice efectuate cu combinația paracetamol/tramadol au fost greața, amețeala și somnolența, observate la peste 10% dintre pacienți.

Frecvența este definită după utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente: ≥1/100 până la <1/10

Mai puțin frecvente: ≥1/1000 până la <1/100

Rare: ≥1/10 000 până la <1/1000

Foarte rare: <1/10 000

Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări metabolice și de nutriție:

- Cu frecvență necunoscută: hipoglicemie.

- Frecvente: confuzie, tulburări de dispoziție (anxietate, nervozitate, stare euforică), tulburări ale somnului.

- Mai puțin frecvente: depresie, halucinații, coșmaruri,

- Rare: delir, dependență medicamentoasă.

- Foarte frecvente: amețeli, somnolență

- Frecvente: cefalee, tremor.

- Mai puțin frecvente: contracții musculare involuntare, parestezii, amnezie.

- Rare: ataxie, convulsii, sincopă, tulburări de vorbire.

- Cu frecvență necunoscută: sindrom serotoninergic.

- Rare: vedere încețoșată, mioză, midriază.

- Mai puțin frecvente: tinnitus.

- Frecvente: palpitații, tahicardie, aritmie.

- Mai puțin frecvente: hipertensiune arterială, bufeuri.

- Mai putin frecvente: dispnee.

- Cu frecvență necunoscută: sughiț.

- Foarte frecvente: greață.

- Frecvente: vărsături, constipație, xerostomie, diaree, dureri abdominale, dispepsie, flatulență.

- Mai puțin frecvente: disfagie, melenă.

Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat:

- Frecvente: hiperhidroză, prurit.

- Mai puțin frecvente: reacții cutanate (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, urticarie).

- Mai putin frecvente: albuminurie, tulburări de micțiune (disurie și retenție urinară).

- Mai puțin frecvente: frisoane, dureritoracice.

Investigații:

- Mai puțin frecvente: creșterea transaminazelor.

Supraveghere post-autorizare

Foarte rare: abuz medicamentos.

Deși nu au fost observate în timpul studiilor clinice, nu poate fi exclusă apariția următoarelor reacții adverse cunoscute ca fiind legate de administrarea de tramadol sau paracetamol:

- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).

- În perioada de după punere pe piață a tramadolului s-au observant rar modificări ale efectului warfarinei, inclusiv creșterea timpului de protrombină.

- Cazuri rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000): reacții alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm, wheezing,angioedem) și anafilaxie.

- Cazuri rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000): modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie și deprimare respiratorie.

- În urma administrării de tramadol pot apărea reacții adverse psihice care variază în intensitate și natură pentru fiecare individ (în funcție de personalitatea individuală și de durata tratamentului).

Acestea includ modificări ale dispoziției, (de obicei dispoziție euforică, disforie ocazională), modificări ale activității (în general, inhibiție, ocazionalexcitație) și modificări ale capacității cognitive și senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).

- A fost raportată agravarea astmului bronșic, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate.

- Simptomele ale sindromului de sevraj r, similare cu cele care apar în timpul sevrajului de opiacee, pot apărea după cum urmează: agitație, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor și simptome gastrointestinale. Alte simptome care au fost observate foarte rar dacă clorhidratul de tramadol este întrerupt brusc includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinații, parestezii, tinitus și simptome neobișnuite ale SNC.

- Reacțiile adverse ale paracetamolului sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate. Au fost raportate cazuri de discrazii sanguine, inclusiv trombocitopenie și agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat legate cauzal de paracetamol.

- Au existat mai multe rapoarte care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie atunci când este administrat cu compuși asemănători warfarinei. În alte studii, timpul de protrombină nu s-a modificat.

- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate grave.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

Tramadol/Paracetamol Accord efervescent este o combinație fixă de substanțe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include semnele și simptomele de toxicitate ale clorhidratului de tramadol sau ale paracetamolului sau ale ambelor substanțe active.

Simptomele supradozajului cu clorhidrat de tramadol:

În principiu, în cazul supradozajului cu clorhidrat de tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză, vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator.

Simptomele supradozajului cu paracetamol:

Supradozajul are semnificație în special în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.

Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi pancreatită.

Lezarea hepatică este posiblă la adulţii în cazul administrării a 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol.

Se consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (care sunt metabolizați adecvat prin intermediul glutationului, în cazul administrării unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin legarea acestora la nivel hepatic.

Tratament de urgență: ● Transfer imediat într-o unitate specializată. ● Menținerea funcțiilor respiratorii și circulatorii ● Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru efectuarea testelor hepatice ● Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.

De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se normalizează după una sau două săptămâni.

● Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin stimulare sau prin lavaj gastric ● Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.

● Clorhidratul de tramadol este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin urmare, tratamentul intoxicației acute cu Tramadol/Paracetamol Accord efervescent numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.

Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ 7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol).

Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după supradozaj.

Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.

Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor vitale.

Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după supradozaj.

A fost raportat și sindrom serotoninergic.

Grupa farmacoterapeutică: Opioide în combinație cu analgezice non-opioide; tramadol și paracetamol, cod ATC: N02AJ13.

ANALGEZICE

Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.

Mecanismul exact al proprietăților analgezice ale paracetamolului este necunoscut și poate implica efecte centrale și periferice. Tramadol/Paracetamol Accord efervescent este poziționat ca analgezic de treapta II în scara OMS a durerii și trebuie utilizat în consecință de către medic.

Clorhidratul de tramadol este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul său, M1, sunt detectabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare, absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.

După o singură administrare orală a unui comprimat efervescent de clorhidrat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentrațiile plasmatice maxime medii de 94,1 ng/ml pentru tramadol racemic și de 4,0 mcg/ml pentru paracetamol sunt atinse după 1,1 h (tramadol racemic) și, respectiv, 0,5 h (paracetamol). Timpul mediu de înjumătățire în faza terminală (t1/2) este de 5,7 h pentru tramadol racemic și de 2,8 h pentru paracetamol.

În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei doze unice şi a unor doze repetate de Tramadol/ Paracetamol Accord efervescent, nu au fost observate modificări semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.

Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.

Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.

După administrarea de Tramadol/Paracetamol Accord efervescent, absorbția orală a paracetamolului este rapidă și aproape completă și are loc în principal în intestinul subțire. Concentrațiile plasmatice maxime ale paracetamolului sunt atinse într-o oră și nu sunt modificate de administrarea concomitentă de clorhidrat de tramadol.

Administrarea orală a Tramadol/Paracetamol Accord efervescent cu alimente nu are niciun efect semnificativ asupra concentrației plasmatice maxime sau asupra gradului de absorbție a tramadolului sau a paracetamolului, astfel încât Tramadol/Paracetamol Accord efervescent poate fi administrat independent de orele de masă.

Tramadolul prezintă o afinitate tisulară ridicată (Vdβ ,=203 ± 40 I). Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 20%.

Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.

Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de metaboliţi.

Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi prin N-demetilare (catalizată de izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadolului şi contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze repetate.

Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale: glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este crescută

Tramadolul și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin rinichi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi. Este mai scurt la copii şi uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt prelungiţi.

Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (clorhidtar de tramadol şi paracetamol) pentru evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.

Combinaţia clorhidrat de tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici, care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus

Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidențiat un potențial risc genotoxic pentru clorhidratul de tramadol la om.

Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al tramadolului la om.

Studiile pe animale cu clorhidrat de tramadol au evidențiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării organelor, osificării și mortalității neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Performanțele de reproducere a fertilității și dezvoltarea descendenților nu au fost afectate. Tramadolul traversează placenta. Fertilitatea masculină și feminină nu a fost afectată.

Cercetările extinse nu au arătat nicio dovadă a unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze terapeutice (adică netoxice).

Studiile pe termen lung efectuate la șobolani și șoareci nu au evidențiat efecte tumorigene relevante la doze nehepatotoxice de paracetamol.

Studiile pe animale și experiența umană extinsă de până acum nu au furnizat nicio dovadă de toxicitate pentru reproducere.

Nu sunt disponibile studii convenționale care să utilizeze standardele acceptate în prezent pentru evaluarea toxicității paracetamolului asupra reproducerii și dezvoltării.

6. DATE FARMACEUTICE

Excipienti pentru amestec uscat

Acid citric anhidru (E 330)

Citrat de sodiu (E 331)

Carbonat acid de sodiu (E 500)

Bicarbonat de sodiu (E 500)

Povidonă K 25 ( E1201)

Excipienti de amestecare si lubrifiere:

Bicarbonat de sodiu (E 500)

Carbonat de sodiu anhidru (E 500)

Zaharină sodică (E 954)Acesulfam de potasiu (E 950)

Macrogol 6000

Aromă de portocale Orange 861424 TD 0994: (conține din amidon, zahăr, complex arome naturale, lecitină din soia (E 322), dioxid de siliciu (E 551), substanțe aromatizante naturale)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Cutii cu folie Surlyn (hârtie/PE/aluminiu 15 μm/Surlyn) conținând: 10, 20, 30, 50, 60 sau 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa

Polonia

14518/2022/01-02-03-04-05-06

Autorizare: Iunie 2022

Iunie 2022