TRACTOCILE 7.5mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluţie injectabilă

Un flacon cu 0,9 ml soluţie conţine 6,75 mg atosiban (sub formă de acetat de atosiban).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie clară, incoloră, fără particule.

Tractocile este indicat pentru întârzierea iminenţei de naştere prematură la gravidele adulte cu:

- contracţii uterine regulate, cu durata de cel puţin 30 secunde, cu o frecvenţă de ≥ 4 în 30 minute

- dilataţie cervicală de 1 până la 3 cm ( 0-3 cm la nulipare) şi ştergere a colului uterin de ≥ 50%

- vârsta ≥ 18 ani

- vârsta sarcinii cuprinsă între 24 şi 33 de săptămâni complete

- frecvenţă normală a bătăilor cardiace fetale

Terapia cu Tractocile trebuie iniţiată şi continuată de un medic cu experienţă în tratamentul naşterii premature.

Tractocile se administrează intravenos în trei etape succesive: o doză iniţială (6,75 mg) în bolus utilizând

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluţie injectabilă, urmată imediat de perfuzie continuă cu doze mari (perfuzie de încărcare cu viteza de 300 micrograme/minut) de Tractocile 37,5 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu durata de trei ore, apoi de doze mai mici de Tractocile 37,5 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (perfuzii ulterioare cu viteza de 100 micrograme/minut) până la 45 ore. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 48 ore. Doza totală de Tractocile administrată în decursul unui ciclu terapeutic complet nu trebuie să depăşească 330,75 mg atosiban.

Terapia intravenoasă prin injectarea iniţială în bolus trebuie începută cât mai curând posibil după diagnosticul de naştere prematură. Imediat după terminarea injectării în bolus, se continuă cu administrarea în perfuzie (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Tractocile 37,5 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă). În cazul în care contracţiile uterine persistă în timpul tratamentului cu Tractocile, trebuie avută în vedere o terapie alternativă.

Tabelul de mai jos prezintă posologia completă pentru injectarea în bolus urmată de perfuzie:

Etapa Regim de administrare Viteza de injectare/perfuzare Doza de atosiban ,9 ml bolus intravenos Nu este cazul 6,75 mg administrat timp de 1 minut 2 Perfuzie continuă 24 ml/oră (300 μg/min.) 54 mg intravenoasă, de încărcare, cu durata de 3 ore 3 Ulterior, până la 45 ore 8 ml/oră (100 μg/min.) Până la 270 mg perfuzie intravenoasă

Repetarea tratamentului:

În caz de repetare a tratamentului cu atosiban, se începe, de asemenea, cu injectarea în bolus de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluţie injectabilă, urmată de perfuzarea de Tractocile 37,5 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Paciente cu insuficienţă renală sau hepatică

Nu există experienţă privind tratamentul cu atosiban la paciente cu insuficienţă hepatică sau renală. Este puţin probabil ca insuficienţa renală să necesite o ajustare a dozelor, de vreme ce numai o cantitate mică din atosiban se excretă prin urină. Atosiban trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea Tractocile la femeile gravide cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Pentru instrucţiuni privind pregătirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tractocile nu trebuie utilizat în următoarele cazuri:

- vârsta gestaţională mai mică de 24 sau mai mare de 33 de săptămâni complete

- ruptură prematură de membrane la > 30 săptămâni de gestaţie

- frecvenţă anormală a bătăilor cardiace fetale

- hemoragie uterină ante-partum, care impune naştere imediată

- eclampsie sau preeclampsie severă, care impune naştere imediată

- moarte fetală intrauterină

- suspiciune de infecţie intrauterină

- placentă praevia

- dezlipire de placentă

- orice altă afecţiune a mamei sau fătului, în condiţiile căreia menţinerea sarcinii prezintă risc crescut

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Când atosiban se utilizează la pacientele la care ruptura prematură de membrane nu poate fi exclusă, trebuie evaluat raportul dintre beneficiul întârzierii naşterii şi riscul potenţial de infecţie corioamniotică.

Nu există experienţă privind tratamentul cu atosiban la paciente cu insuficienţă hepatică sau renală. Este puţin probabil ca insuficienţa renală să necesite o ajustare a dozelor, de vreme ce numai o cantitate mică din atosiban se excretă prin urină. Atosiban trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Există experienţă clinică limitată privind utilizarea atosiban la pacientele cu sarcini multiple sau cu vârsta gestaţională cuprinsă între 24 şi 27 de săptămâni, din cauza numărului mic de paciente tratate. De aceea, beneficiul atosiban este incert la aceste subgrupuri de paciente.

Este posibilă repetarea tratamentului cu Tractocile, dar experienţa clinică disponibilă privind repetarea de mai multe ori a terapiei este limitată, mergând până la cel mult 3 repetări (vezi pct. 4.2).

În caz de întârziere a creşterii intrauterine, decizia de continuare sau reiniţiere a tratamentului cu Tractocile depinde de evaluarea maturităţii fetale.

În timpul administrării atosiban şi în cazul contracţiilor uterine persistente trebuie avute în vedere monitorizarea contracţiilor uterine şi a frecvenţei bătăilor cardiace fetale.

Ca antagonist al oxitocinei, teoretic, atosiban poate să favorizeze relaxarea uterină şi sângerarea postpartum, de aceea sângerarea după naştere ar trebui monitorizată. Cu toate acestea, în timpul studiilor clinice nu au fost observate contracţii uterine inadecvate postpartum.

Se cunoaşte că sarcina multiplă şi medicamentele cu acţiune tocolitică, cum sunt blocantele canalelor de calciu şi betamimeticele, sunt asociate unui risc crescut de apariţie a edemului pulmonar. De aceea, atosibanul trebuie utilizat cu precauţie în caz de gestaţie multiplă şi/sau administrare concomitentă a altor medicamente cu acţiune tocolitică (vezi pct. 4.8).

Este puţin posibil ca atosibanul să fie implicat în interacţiunile medicamentoase mediate prin intermediul citocromului P450, deoarece investigaţiile in vitro au arătat faptul că atosiban nu este substrat pentru sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu inhibă enzimele citocromului P450 care metabolizează medicamentele.

Studiile de interacţiune au fost efectuate cu labetalol şi betametazonă, la voluntari sănătoşi, de sex feminin.

Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între atosiban şi betametazonă sau labetalol.

Atosibanul trebuie utilizat numai când naşterea prematură a fost diagnosticată la o vârstă gestaţională cuprinsă între 24 şi 33 săptămâni complete. Dacă pacienta deja alăptează în timpul sarcinii un alt copil născut anterior, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Tractocile, deoarece eliberarea de oxitocină în timpul alăptării poate creşte contractilitatea uterină şi poate contracara efectul tratamentului tocolitic.

În studiile clinice efectuate cu atosiban nu au fost observate efecte asupra alăptării. S-a dovedit faptul că mici cantităţi de atosiban trec din plasmă în laptele femeilor care alăptează.

Studiile de embriotoxicitate nu au evidenţiat efecte toxice ale atosibanului. Nu au fost efectuate studii privind afectarea fertilităţii şi etapelor iniţiale ale dezvoltării embrionare (vezi pct. 5.3).

Nu sunt relevante.

În timpul utilizării atosiban în studiile clinice, au fost descrise posibile reacţii adverse la mame. În total, 48% dintre pacientele tratate cu atosiban au prezentat reacţii adverse pe parcursul studiilor clinice. Reacţiile adverse observate au fost, în general, uşoare. Reacţia adversă raportată cel mai frecvent la mamă a fost greaţa (14%).

În cazul nou-născuţilor, studiile clinice nu au evidenţiat reacţii adverse specifice ale atosibanului. Reacţiile adverse la sugar s-au încadrat în intervalul variaţiilor normale şi au fost comparabile în ceea ce priveşte incidenţa, atât cu grupul tratat cu placebo, cât şi cu grupul tratat cu beta-mimetice.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este descrisă folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Terminologia MedDRA Foarte Frecvente Mai puţin Rare pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente organe

Tulburări ale sistemului Reacţie alergică imunitar

Tulburări metabolice şi de Hiperglicemie nutriţie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului Cefalee, ameţeli nervos

Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, bufeuri

Tulburări gastro- Greaţă Vărsături intestinale

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit, erupţii ţesutului subcutanat cutanate tranzitorii

Tulburări ale aparatului Hemoragii genital şi sânului uterine, atonie uterină

Tulburări generale şi la Reacţii la locul Febră nivelul locului de injectării administrare

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Au fost raportate în perioada după punerea pe piaţă evenimente respiratorii cum sunt dispneea şi edemul pulmonar, asociate în special cu administrarea concomitentă a altor medicamente cu acţiune tocolitică, cum sunt antagoniştii de calciu şi betamimeticele, şi/sau la femei cu sarcina multiplă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj al atosibanului, care au apărut fără semne sau simptome specifice. Nu se cunoaşte un tratament specific al supradozajului cu atosiban.

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate ginecologice, codul ATC: G02CX01

Tractocile conţine atosiban (INN), o peptidă de sinteză ([[Mpa1, D-Tyr(Et)2,Thr4, Orn8]-oxitocină), care este un antagonist competitiv al oxitocinei umane la nivelul receptorilor. La şobolani şi cobai, atosibanul a dovedit că se leagă de receptorii de oxitocină, scade frecvenţa contracţiilor şi tonusului musculaturii uterine, determinând supresia contracţiilor uterine. Atosibanul se leagă, de asemenea, de receptorii de vasopresină, inhibând astfel efectul vasopresinei. La animale, atosibanul nu are efecte cardiovasculare.

La femei cu travaliu prematur, atosibanul, la dozele recomandate, antagonizează contracţiile uterine şi induce relaxarea uterină. Efectul de relaxare uterină al atosibanului apare rapid după administrare, contracţiile uterine fiind semnificativ reduse în decurs de 10 minute cu atingerea relaxării uterine stabile (≤ 4 contracţii/oră), care durează 12 ore.

Studiile clinice de fază III (studii CAP-001) cuprind date de la 742 de femei care au fost diagnosticate cu travaliu prematur în săptămânile 22-33 de gestaţie şi care au fost randomizate să fie tratate fie cu atosiban (conform indicaţiilor terapeutice), fie cu un β-agonist (cu doza stabilită prin tatonare).

Obiectiv final principal: parametrul principal de eficacitate a fost proporţia femeilor care nu au născut şi nu au necesitat tratament tocolitic alternativ în decurs de 7 zile de la iniţierea tratamentului. Datele arată că 59,6% (n=201) şi 47,7% (n=163) dintre femeile tratate cu atosiban, respectiv cu β-agonist (p=0,0004), nu au născut şi nu au necesitat terapie tocolitică alternativă în decurs de 7 zile de la iniţierea tratamentului.

Majoritatea eşecurilor tratamentului în CAP-001 s-au datorat tolerabilităţii scăzute. Eşecul tratamentului datorat eficacităţii slabe a prezentat o frecvenţă semnificativ (p=0,0003) mai mare în cazul femeilor tratate cu atosiban (n=48,14,2%), decât al celor tratate cu β-agonist (n=20, 5,8%).

În studiile CAP-001 probabilitatea menţinerii sarcinii fără necesitatea administrării altor tocolitice în decurs de 7 zile după iniţierea tratamentului, a fost similară pentru femeile cu vârsta gestaţională de 24-28 de săptămâni tratate cu atosiban şi beta-mimetice. Totuşi, aceste observaţii au fost făcute pe un lot foarte mic de paciente ( n=129).

Obiectiv final secundar: parametrii secundari de eficacitate au inclus proporţia femeilor care au menţinut sarcina în decurs de 48 de ore de la iniţierea tratamentului. Nu au fost diferenţe între grupurile tratate cu atosiban şi beta-mimetic, în legătură cu acest parametru.

Vârsta gestaţională medie (DS) la naştere a fost aceeaşi în ambele grupuri: 35,6 (3,9) şi 35,3(4,2) săptamani pentru grupul cu atosiban, respectiv pentru grupul cu β-agonist (p=0,37). Necesitatea internării într-o unitate de îngrijire neo-natală intensivă (UINI) a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (aproximativ 30%), la fel şi durata internării şi terapia ventilatorie. Valoarea medie (DS) a greutăţii la naştere a fost de 2491 (813) grame în grupul tratat cu atosiban şi 2461 (831) grame în grupul tratat cu beta-agonist (p=0,58).

Aparent, efectul asupra fătului şi mamei nu diferă între grupurile tratate cu atosiban şi β-agonist, dar studiile clinice nu au fost suficient de concludente pentru a exclude o eventuală diferenţă.

Din 361 de femei care au primit tratament cu atosiban în studiile de fază III, 73 au primit cel puţin încă un tratament, 8 cel puţin încă 2 ori şi 2 încă 3 (vezi pct. 4.4).

Deoarece siguranţa şi eficacitatea terapiei cu atosiban la femeile cu vârsta gestaţională mai mică de 24 de săptămâni complete nu au fost investigate în studii controlate, randomizate, tratamentul cu atosiban nu este recomandat la acest grup de paciente (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu placebo-controlat, moartea fetală/la sugar a fost 5/295 (1,7%) în grupul căruia i s-a administrat placebo şi de 15/288 (5,2%) în grupul tratat cu atosiban, din care două cazuri au apărut la vârsta de cinci şi opt luni. Unsprezece din cincisprezece decese din grupul tratat cu atosiban au apărut la vârste gestaţionale de 20 până la 24 săptămâni, deşi în acest subgrup distribuţia pacientelor a fost inegală (19 femei tratate cu atosiban, 4 cu placebo). Pentru femeile cu vârsta gestaţională peste 24 de săptămâni, nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa mortalităţii (1,7% în grupul în care s-a administrat placebo şi 1,5% în grupul tratat cu atosiban).

La voluntarele care nu erau gravide, cărora li s-a administrat atosiban în perfuzie (10 până la 300 micrograme/min în decurs de peste 12 ore), concentraţia plasmatică la starea de echilibru a crescut proporţional cu doza.

Clearance-ul, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică au fost independente de doză.

La femeile aflate în travaliul prematur cărora li s-a administrat atosiban în perfuzie (300 micrograme/min timp de 6 până la 12 ore), concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă în decurs de o oră de la începerea perfuziei (medie 442 ± 73 ng/ml, interval 298 la 533 ng/ml).

După terminarea perfuziei, concentraţia plasmatică scade rapid cu un timp de înjumătăţire iniţial (tα) şi un terminal (tβ) de 0,21 ± 0,01, respectiv de 1,7 ± 0,3 ore. Valoarea medie a clearance-ului a fost de 41,8 ± 8,2 litri/oră. Valoarea medie a volumului aparent de distribuţie a fost de 18,3 ± 6,8 litri.

La femeile gravide, legarea de proteinele plasmatice a atosibanului se face în proporţie de 46 până la 48%.

Nu se ştie dacă fracţiunea liberă din compartimentele materne şi fetale diferă substanţial. Atosiban nu afectează eritrocitele.

Atosiban traversează bariera feto-placentară. După perfuzia cu 300 micrograme/minut la gravidele sănătoase, la termen, raportul concentraţiei atosibanului făt/mamă a fost 0,12.

La om, au fost identificaţi doi metaboliţi în plasmă şi urină. Raportul dintre concentraţiile plasmatice ale metabolitului principal M1 ( dez-(Orn8, Gly-NH 92 )-[Mpa, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxitocină] şi ale atosibanului a fost de 1,4 şi de 2,8 în a doua oră, respectiv la sfârşitul perfuziei. Nu se ştie dacă M1 se acumulează în ţesuturi. Atosibanul a fost identificat numai în cantităţi mici în urină, concentraţia lui urinară fiind de aproximativ 50 de ori mai mică decât a M1. Nu se cunoaşte proporţia de atosiban care se elimină prin materiile fecale. Principalul metabolit M1 este de aproximativ 10 ori mai puţin potent decât atosiban, în ceea ce priveşte inhibarea contracţiilor uterine induse de oxitocină, in vitro. Metabolitul M1 este excretat în lapte (vezi pct. 4.6).

Nu există experienţă privind tratamentul cu atosiban la paciente cu insuficienţă hepatică sau renală. Este puţin probabil ca insuficienţa renală să necesite o ajustare a dozelor, de vreme ce numai o cantitate mică din atosiban se excretă prin urină. Atosiban trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La om, este puţin probabil ca atosibanul să inhibe izoenzimele citocromului P450 hepatic (vezi pct. 4.5).

Nu au fost observate efecte toxice sistemice în timpul studiilor de toxicitate intravenoasă cu durata de două săptămâni (la şobolani şi câini) la doze de 10 ori mai mari decât doza terapeutică la om şi în cursul studiilor de toxicitate cu durata de trei luni, la şobolani şi câini (la doze de până la 20 mg/kg şi zi s.c.). Dozele cele mai mari de atosiban administrate subcutanat care nu au produs reacţii adverse au fost de aproximativ două ori mai mari decât dozele terapeutice la om.

Nu au fost efectuate studii privind afectarea fertilităţii şi etapelor iniţiale ale dezvoltării embrionare. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, cu administrare de la implantare până la stadiile finale ale sarcinii, nu au arătat efecte asupra mamei şi fetusului. Expunerea fetuşilor de şobolan a fost de aproximativ patru ori mai mare decât cea pentru feţii umani din timpul perfuziei intravenoase la mamă. Studiile la animale au arătat inhibarea lactaţiei, efect aşteptat ca urmare a inhibării acţiunii oxitocinei.

În testele in vitro şi in vivo, atosibanul nu a demonstrat oncogenitate şi mutagenitate.

Manitol

Acid clorhidric 1M

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani.

După deschiderea flaconului, medicamentul trebuie utilizat imediat.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Un flacon de soluţie injectabilă conţine 0,9 ml soluţie, corespunzând la 6,75 mg atosiban. Flaconul este din sticlă incoloră, borosilicată (tip I) sigilată cu un capac din cauciuc bromobutilic siliconat de culoare gri, tip I şi acoperit cu un capac din polipropilenă şi aluminiu.

Înainte de administrare, flaconul trebuie inspectat vizual pentru a observa prezenţa particulelor şi a modificărilor de culoare.

Pregătirea injecţiei intravenoase iniţiale:

Se extrage în seringă 0,9 ml din flaconul de 0,9 ml de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml soluţie injectabilă şi se administrează lent ca bolus intravenos în decurs de un minut, sub supraveghere medicală adecvată, într-o unitate de obstetrică. Soluţia injectabilă de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml trebuie utilizată imediat.

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405 2770 Kastrup

Danemarca

Tel: +45 88 33 88 34

EU/1/99/124/001

Data primei autorizări: 20 ianuarie 2000

Data reînnoirii autorizaţiei: 20 ianuarie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.