TORVAZIN PLUS 20mg/10mg 10mg / 20mg capsule prospect medicament

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule

Fiecare capsulă conține atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule

Fiecare capsulă conține atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule

Fiecare capsulă conține atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 13 mg.

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 26 mg.

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 51,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule:

Capsulă marimea 0, cu capac de culoare galben brun (caramel) și corp de culoare galbenă. Capsula conține pelete sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini teșite, de culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu 'E” și pe cealalta față cu '612” .

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule:

Capsulă marimea 0, cu capac de culoare roșu brun și corp de culoare galbenă. Capsula conține pelete sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini teșite, de culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu 'E” și pe cealaltă față cu '612”

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule:

Capsulă marimea 0, cu capac de culoare brun închis și corp de culoare galbenă. Capsula conține pelete sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini teșite, de culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu 'E” și pe cealaltă față cu '612” .

Torvazin Plus capsule este indicat ca adjuvant al regimului alimentar ca terapie de substituţie pentru în tratamentul pacienților adulți cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi nonfamilială) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) controlată în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu acest medicament.

Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente.

Torvazin Plus nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Administrarea concomitentă cu un chelator al acizilor biliari

Acest medicament trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari.

La pacienții care iau medicamente antivirale împotriva hepatitei C care conțin elbasvir/grazoprevir sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu Torvazin Plus, doza de atorvastatină în acest medicament nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Torvazin Plus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

(vezi pct. 5.1). Nu există date disponibile.

Torvazin Plus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Acest medicament este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Torvazin Plus trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente.

Torvazin Plus este contraindicat:

- la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)

- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).

- la pacienţii tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.

Torvazin Plus conține atorvastatină. Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, rareori poate afecta musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK) (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Torvazin Plus trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor.

S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Din experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.

Majoritatea pacienților care au prezentat rabdomioliză au utilizat concomitent statine cu ezetimib.

Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză.

Torvazin Plus trebuie recomandat cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Concentraţia de CPK trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului în următoarele situaţii:

- insuficienţă renală;

- hipotiroidism;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat;

- antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic;

- la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză;

- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CPK (> 5 ori LSN) faţă de valorile normale, tratamentul nu trebuie inițiat.

Determinarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.

Dacă concentraţia de CPK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

* Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau pirexie sau dacă semnele și simptomele musculare persistă după întreruperea tratamentului cu Torvazin Plus.

* Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu Torvazin Plus, trebuie determinate valorile CPK.

Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie oprit.

* Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt crescute ≤ 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

* Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină poate fi luată în considerare, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.

* Tratamentul cu Torvazin Plus trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei

CPK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine, inclusiv atorvastatină. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti HMG CoA reductază pozitivi și îmbunătățirea stării generale cu medicamente imunosupresive.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Din cauza componentei atorvastatină din Torvazin Plus, riscul de rabdomioliză creşte atunci când acest medicament este administrat concomitent cu anumite medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul, letermovirul şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Riscul de miopatie poate fi crescut şi în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Posibile tratamente alternative (fără interacţiuni) trebuie luate în considerare în locul asocierii acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Torvazin Plus este absolut necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc. Când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei este recomandată inițierea tratamentului cu cea mai mică doză de Torvazin Plus. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi este recomandată o monitorizare clinică adecvată a pacientului (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Torvazin

Plus şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.

În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x LSN) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea.

Pacienților care prezintă semne sau simptome sugestive de afectare hepatică trebuie să li se facă teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă creșteri ale transaminazelor trebuie monitorizați până când situația revine la normal. În cazul unei creșteri persistente de 3 ori LSN a nivelului transaminazelor, se recomandă reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Torvazin Plus.

Atorvastatină/ezetimib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au în istoric afecțiuni hepatice.

Torvazin Plus nu este recomandat din cauza efectelor necunoscute de expunere prelungită la ezetimib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Fibraţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Este necesară precauție atunci când se inițiază tratament cu atorvastatină/ezetimib și ciclosporină.

Concentrația de ciclosporină trebuie monitorizată la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă Torvazin Plus este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.

Acest medicament conține sucroză sub formă de sfere de zahăr. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Atorvastatina, una din componentele Torvazin Plus, este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip glicoproteină P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Torvazin Plus

Nu s-au demonstrat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative la administrarea concomitentă de ezetimib cu atorvastatină.

Efecetele altor medicamente asupra Torvazin Plus

Inhibitori CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici, şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii izoenzimei

CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai citocromului P450 3A4 : Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii hepatocitelor la atorvastatină este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric: Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimib: Ezetimibul administrat în monoterapie este asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Prin urmare, riscul de apariţie al acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu Torvazin Plus trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi de asemenea pct. 4.4).

Colchicină: Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicină, și trebuie avută în vedere precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.

Tabel 1: Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi schema terapeutică Doză (mg) Raport de Recomandări clinice#

ASC&

Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care ori pe zi/ 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă

Ritonavir 200 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi , 8 zile (zilele 14 - necesară, a nu se depăşi doza 21) de 10 mg atorvastină pe zi.

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză unică 7,9 Se recomandă monitorizarea 10 zile clinică a acestor pacienţi.

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi 10 mg o dată pe 8,7 ori zi, doză stabilă zi, timp de 28 de zile

Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată pe zi/ timp de 7 zile administrarea concomitentă

Pibrentasvir 120 mg o dată cu produse care conțin pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care ori pe zi/ zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă

Ritonavir 100 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi , 14 zile necesară, se recomandă

Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,5 utilizarea unor doze de două ori pe zi , 9 zile zi, timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care două ori pe zi/ zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă

Ritonavir (300 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi de la zilele 5-7, necesară, se recomandă doză crescută până la 400 utilizarea unor doze de mg de două ori pe zi în atorvastatină de întreţinere ziua 8), zilele 4-18, 30 mai mici. La doze care minute după administrarea depăşesc 40 mg de atorvastatină atorvastatină, se recomandă

Darunavir 300 mg de două 10 mg o dată pe 3,4 monitorizarea clinică a ori pe zi/ zi, timp de 4 zile acestor pacienţi.

Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 9 zile

Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3 pe zi , 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5 două ori pe zi/ zi, timp de 4 zile

Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe 2,3 de două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 4 zile

Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,9 5ori Doza de atorvastatină nu zi/ trebuie să depășească o doză

Grazoprevir 200 mg o dată zilnică de 20 mg în timpul pe zi, 13 zile administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice.

două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată dată pe zi * administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.

unică

Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice.

patru ori pe zi , 2 zi, timp de 2 săptămâni săptămâni

Colestipol 10 g de două ori 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice.

pe zi, 24 săptămâni zi, timp de 8 de săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice.

hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi , 17 zile

Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice.

pe zi, 14 zile zile

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea pe zi, 7 zile (administrare concomitentă nu poate fi concomitentă) evitată, se recomandă

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 0,20 administrarea simultană de pe zi, 5 zile (doze separate) rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică

Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi , 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială ori pe zi, 7 zile mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți.

Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. &

Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) #

Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei și metaboliților şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai

HMG-CoA reductazei.

** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă atorvastatină/ezetimib cu colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie.

Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Este necesară precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib în cee ce privește stabilirea dozei de ciclosporină. Trebuie monitorizată concentrația ciclosporinei la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimibul a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.

Efecte ale Torvazin Plus asupra farmacocineticii altor medicamente

Digoxină: La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de inițiere a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi schema de Medicament/Doză (mg) &

Raport de ASC Recomandări clinice administrare 80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată 1,15 Pacienţii care timp de 10 zile pe zi, 20 de zile utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi, Contraceptiv oral o dată Fără recomandări timp de 22 de zile pe zi, 2 luni specifice.

- noretindronă 1 mg 1,28

- etinilestradiolul 35 1,19 micrograme 80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări timp de 15 zile doză unică specifice.

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de 1,08 Fără recomandări două ori pe zi/ritonavir specifice 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg 0,73 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile specifice 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg 0,99 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe specifice zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului

P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.

În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel) glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.

Cimetidina administrată concomitent cu ezetimibul nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.

Anticoagulante: Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă atorvastatină/ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3).

Torvazin Plus este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea atorvastatină/ezetimib în timpul sarcinii.

Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Torvazin Plus nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină/ezetimib trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului în perioada de sarcină. La animale, studiile cu ezetimib în monoterapie nu au arătat dovezi ale efectelor nocive, directe sau indirecte, asupra sarcinii, dezvoltării embrionare, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Atorvastatină/ezetimib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează Torvazin Plus nu trebuie să își alăpteze sugarii. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă substanțele active din acest medicament sunt excretate în laptele matern la om.

Nu există studii privind fertilitatea cu Torvazin Plus.

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau female (vezi pct. 5.3).

Torvazin Plus are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.

Clasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: Frecvente (≥1/100 și <1/10),

Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

Clasificare frecvente necunoscută pe aparate, sisteme şi organe

Infecții și nasofaringită1 infestări

Tulburări trombocitopeni trombocitopenie2 hematologi e1 ce şi limfatice

Tulburări reacții anafilaxie1 reacții de ale alergice1 hipersensibilitate sistemului incluzând erupții imunitar cutanate tranzitorii, urticarie, anafilaxie și angioedem2

Tulburări hiperglicemie hipoglicemie1,, metabolice 1 creștere în şi de greutate1, nutriţie anorexie1,2 scădere a apetitului2

Tulburări coșmaruri1, depresie2 psihice insomnie1

Tulburări cefalee1,2 amețeli1 neuropatie amețeli2, ale parestezie1,2, periferică1 miastenia gravis sistemului hipoestezie1, nervos disgeuzie1, amnezie1

Tulburări vedere tulburări de miastenie oculară oculare încețoșată1 vedere1

Tulburări tinitus1 pierdere a acustice şi auzului1 vestibulare

Tulburări bufeuri2, vasculare hipertensiune arterială2

Tulburări durere tuse2 dispnee4 respiratorii faringo-, toracice şi laringeală1, mediastinal epistaxis1 e

Tulburări constipație1, vărsături1, pancreatită2, gastro- flatulență1,2, durere constipație2 intestinale dispepsie1, abdominală greață1, superioară și diaree1,2, inferioară1, dureri eructație1, abdominale2 pancreatită1, dispepsie2, boală de reflux gastroesofagian2, greață2, xerostomie2, gastrită2

Tulburări hepatită1 colestază1 insuficiență Hepatită2, hepatobilia hepatică1 colelitiază2, re colecistită2,

Afecţiuni Urticarie1,3, angioedem1, eritem polimorf2 cutanate şi prurit1,3, erupție dermatită ale cutanată buloasă ţesutului tranzitorie1,3, incluzând subcutanat alopecie1 eritem polimorf, sindrom

Stevens-

Johnson și necroliză epidermică toxică1

Tulburări mialgie1,2, dureri la nivelul miopatie1, sindrom miopatie musculo- artralgie1, gâtului1,2, miozită1, asemănător necrotizantă scheletice şi dureri la slăbiciune rabdomioliză2, lupusului ale nivelul musculară1,2, ruptură eritematos1 ţesutului extremităților artralgie2, musculară1, mediată imun1, conjunctiv 1, spasme spasme tendonopatie miopatie/rabdomiomusculare2, musculare2, uneori liză2 (vezi pct. 4.4) umflare a dorsalgie2, complicată încheieturilor1 dureri la nivelul prin rupturi1 , dorsalgie1 extremităților2

Tulburări ginecomastie1 ale aparatului genital şi sânului

Tulburări oboseală2 stare generală de generale şi rău1, la nivelul astenie1,2, locului de durere administra toracică1,2, re durere nelocalizată2, edem periferic1,2, oboseală1, pirexie1

Investigaţii valori leucocite diagnostice anormale ale prezente în testelor ce urină1, investighează valori crescute funcția ale concentrației hepatică1, plasmatice a valori creatinkinazei2, crescute ale valori crescute concentrației ale concentrației plasmatice a plasmatice a creatinkinazei gamma-1, valori glutamiltransferacrescute ale zei2, concentrației valori anormale plasmatice a ale testelor ce

ALT și/sau investighează

AST2 funcția hepatică2 1raportate pentru atorvastatină 2Reacții adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină) sau raportate pentru ezetimib după punerea pe piaţă administrat cu sau fără o statină. Următoarele reacții adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159) sau cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (n=11308) decât la cei tratați cu statină administată în monoterapie (n=9361).

Reacțiile adverse semnalate după punerea pe piață au fost obținute din rapoarte ce conțin ezetimib fie administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea unor statine:

* Disfuncții sexuale

* Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul unui tratament de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* Diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (concentrația de glucoză în sânge à jeune ≥5.6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, concentrație crescută a trigliceridelor în sânge, hipertensiune arterială în antecedente).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Torvazin Plus

În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CPK.

Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, asocieri de diferite medicamente hipolipemiante

Codul ATC: C10BA05

Torvazin Plus este un medicament care scade concentrația plasmatică a lipidelor prin inhibarea selectivă a absorbției intestinale de colesterol şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală și inhibă sinteza endogenă de colesterol.

Torvazin Plus

Colesterolul plasmatic provine din absorbția intestinală și din sinteza endogenă. Acest medicament conține ezetimib și atorvastatină, două substanțe care scad concentrația plasmatică a lipidelor, cu mecanism de acțiune complementar. Torvazin Plus reduce concentrația plasmatică mare a colesterolului total (C-total),

LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) și non HDL-C și crește concentrația HDL-C prin inhibare dublă a absorbției și sintezei de colesterol.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând colesterolul. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade valoarea concentrației de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-

CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la medicamente hipolipemiante.

Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea C total (30%-46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-C şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat noninsulino-dependent.

S-a dovedit faptul că scăderea C total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Ezetimibul inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului și a sterolilor din plante asociați.

Ezetimibul este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.

Ezetimibul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Torvazin Plus la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Torvazin Plus

S-a demonstrat că acest medicament este bioechivalent cu administrarea concomitentă a dozelor corespunzătoare de ezetimib și atorvastatină comprimate.

După administrare orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrare orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% şi disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului comprimate administrat în doză de 10 mg.

Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina este legată ≥98% de proteinele plasmatice.

La om, ezetimibul şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-

CoA-reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.

Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor săi activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip glicoproteină-P (P-gp) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă.

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.

La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimibul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

După o singură doză de ezetimib 10 mg administrată la pacienţi cu boală renală severă (n 8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n = 9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.

În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (femei: valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.

Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică, rezultând faptul că nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib.

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul

OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Torvazin Plus

În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.

Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale).

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.

La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Studiile cu doze multiple de ezetimib efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului.

Testele conventionale in vivo și in vitro cu ezetimib nu au identificat nicio dovadă a protențialului de genotoxicitate.

Studiile de carcinogenicitate la rozătoare efectuate cu ezetimib nu au arătat o creștere în incidența tumorilor.

Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimibul a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi.

Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Croscarmeloză sodică (SD711)

Sfere de zahăr (conțin sucroză și amidon de porumb)

Talc

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (L-HPC B1)

Povidonă K-25

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule:

Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer E172), Oxid negru de fer (E172),

Gelatină

Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule:

Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid roșu de fer E172), Gelatină

Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule:

Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer (E172), Oxid negru de fer (E172),Gelatină

Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC//Al) conținând 30, 60, 70, 80, 90, 100 sau 120 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

15533/2024/01-02-03-04-05-06-07 15534/2024/01-02-03-04-05-06-07 15535/2024/01-02-03-04-05-06-07

Data primei autorizări: Septembrie 2019

Data reînnoirii autorizației: Iulie 2024

Iulie 2024