TORVAZIN 20mg comprimate filmate prospect medicament

Torvazin 10 mg comprimate filmate

Torvazin 20 mg comprimate filmate

Torvazin 40 mg comprimate filmate

Torvazin 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică 10,36 mg)

Torvazin 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică 20,72 mg)

Torvazin 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică 41,44 mg)

Torvazin 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat 10 mg conţine lactoză monohidrat 119,44 mg.

Torvazin 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat 20 mg conţine lactoză monohidrat 238,88 mg.

Torvazin 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat 40 mg conţine lactoză monohidrat 477,76 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Torvazin 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe de culoare albă sau aproape albă, marcate cu E 541 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.

Torvazin 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă sau aproape albă marcate cu E 542 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.

Torvazin 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate, oblongi, uşor biconvexe de culoare albă sau aproape albă, având o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu E 543 pe cealaltă faţă.

Comprimatul filmat Torvazin 40 mg poate fi divizat în doze egale.

Hipercolesterolemie

Torvazin este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi mai mult cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor

IIa şi IIb după clasificarea Fredrickson) când răspunsul la dietă şi alte măsuri non-farmacologice nu sunt adecvate.

De asemenea, Torvazin este indicat pentru reducerea C-total şi a LDL-C la adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolilor cardiovasculare

Torvazin este indicat în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulți la care se estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Pacienţii trebuie să urmeze o dietă standard pentru scăderea valorilor colesterolului înainte de a iniția tratamentul cu Torvazin şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu

Torvazin.

Doza trebuie individualizată corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului tratamentului şi răspunsului pacientului.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg, o dată pe zi.

La pacienții care iau medicamente antivirale împotriva hepatitei C care conțin elbasvir/grazoprevir concomitent cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la Torvazin 10 mg, o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Tratamentul pacienților trebuie iniţiat cu Torvazin 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează suplimentar la doza de 40 mg atorvastatină pe zi, o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolilor cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară doza administrată a fost de 10 mg atorvastatină pe zi.

Pentru a atinge valorile LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările actuale poate fi necesară administrarea unor doze mai mari.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Torvazin trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Torvazin este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Eficacitatea şi siguranţa la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani cu cele observate la populaţia generală.

Hipercolesterolemie:

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru a evalua progresul.

Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, funcţie de răspuns şi tolerabilitate.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului.

Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma studiilor efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta între 6 şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Există date limitate privind administrarea. Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pentru această grupă de pacienți pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentrații.

Torvazin este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Torvazin este contraindicat la pacienţi:

- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- cu afecțiuni hepatice active sau creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor, depăşind de 3 ori limita superioară a valorilor normale

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

- tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de inițierea tratamentului şi apoi periodic. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. Dacă această creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor este de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSN) şi persistă, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Torvazin (vezi pct. 4.8).

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL)

Într-un studiu retrospectiv a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special la pacienţii care la data înrolării în studiu avuseră un accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul dintre riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial de apariţie al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor creatinkinazei

CK (> 10 ori LSV), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

- insuficienţă renală;

- hipotiroidism;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat;

- antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic;

- la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.

- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN) faţă de valorile normale, tratamentul nu trebuie inițiat.

Determinarea creatin kinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.

Dacă concentraţia de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau pirexie.

- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie oprit.

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt crescute ≤ 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

- Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină poate fi luată în considerare, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.

- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cum sunt inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Riscul de miopatie poate fi crescut şi în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină, niacină sau ezetimib.

Posibile tratamente alternative (fără interacţiuni) trebuie luate în considerare în locul asocierii acestor medicamente.

În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este absolut necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc. Când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei este recomandată inițierea tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi este recomandată o monitorizare clinică adecvată a pacientului (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Torvazin şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.

În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii (vezi pct. 4.8).

Boala interstiţială pulmonară

Au fost raportate în mod excepţional cazuri de boală interstiţială pulmonară în urma tratamentului cu statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, pierdere ponderală şi pirexie). Dacă se suspectează la un pacient apariţia unei boli interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, pot determina creşterea glicemiei şi la unii pacienţi, cu risc ridicat de a dezvolta un diabet zaharat în viitor, pot produce un grad de hiperglicemie în cazul unui diabet existent. Cu toate acestea, acest risc, este compensat prin reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), necesită monitorizare atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.

Torvazin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale

OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai izoenzimei CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimib administrat în monoterapie este asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.

Prin urmare, riscul de apariţie al acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentraţiei de atorvastatină: 0,74) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi de asemenea pct. 4.4).

Deși nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicină, și trebuie avută în vedere precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent.

La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de inițiere a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicament-medicament numai pentru adulţi.

Importanţa acestor interacţiuni la adulţi extrapolate la copii şi adolescenţi nu este cunoscută.

Interacţiunile menţionate mai jos pentru adulţi şi atenţionările prezentate la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru copii şi adolescenţi.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi schema Doză (mg) Rport de Recomandări clinice terapeutică ASC&

Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care ori pe zi/ Ritonavir 200 mg 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă de două ori pe zi , 8 zile cu atorvastatină este (zilele 14 -21) necesară, a nu se depăşi doza

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză unică 7,9 de 10 mg atorvastină pe zi. 10 zile Se recomandă monitorizarea

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, 10 mg o dată pe 8,7 ori clinică a acestor pacienţi. doză stabilă zi, timp de 28 de zile

Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o timp de 7 zile administrarea concomitentă dată pe zi, 7 zile cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care ori pe zi/Ritonavir 100 mg zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă de două ori pe zi , 14 zile cu atorvastatină este

Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,5 necesară, se recomandă două ori pe zi , 9 zile zi, timp de 8 zile utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de două 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care ori pe zi/Ritonavir (300 mg zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă de două ori pe zi de la zilele cu atorvastatină este 5-7, doză crescută până la necesară, se recomandă 400 mg de două ori pe zi în utilizarea unor doze de ziua 8), zilele 4-18, 30 atorvastatină de întreţinere minute după administrarea mai mici. La doze care de atorvastatină depăşesc 40 mg

Darunavir 300 mg de două 10 mg o dată pe 3,4 atorvastatină, se recomandă ori pe zi/ zi, timp de 4 zile monitorizarea clinică a

Ritonavir 100 mg de două ori acestor pacienţi. pe zi , 9 zile

Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză unică 3,3 zi , 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5 două ori pe zi/Ritonavir 100 zi, timp de 4 zile mg de două ori pe zi , 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3 două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 4 zile

Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ 10 mg doză unică 1,9 5ori Doza de atorvastatină nu

Grazoprevir 200 mg o dată trebuie să depășească o doză pe zi, 13 zile zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice. ori pe zi , 14 zile zi, timp de 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată dată pe zi * administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice. unică

Cimetidină 300 mg de patru 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice. ori pe zi , 2 săptămâni zi, timp de 2 săptămâni

Colestipol 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice.

zi, timp de 28 de săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi , 17 zile

Efavirenz 600 mg o dată pe 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice. zi, 14 zile zile

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea pe zi, 7 zile (administrare concomitentă nu poate fi concomitentă) evitată, se recomandă

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 0,20 administrarea simultană de pe zi, 5 zile (doze separate) rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică

Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială ori pe zi , 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată pe 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială ori pe zi, 7 zile mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți.

Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

&

Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) #

Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei.

** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament coadministrat şi schema de Medicament/Doză (mg) &

Raport de ASC Recomandări Clinice administrare 80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată 1,15 Pacienţii care timp de 10 zile pe zi, 20 de zile utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi, Contraceptiv oral o dată 1,28 Fără recomandări timp de 22 de zile pe zi, 2 luni 1,19 specifice.

- noretindronă 1 mg

- etinilestradiolul 35 μg 80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări timp de 15 zile doză unică specifice. 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de 1,08 Fără recomandări două ori pe zi/ritonavir specifice 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg 0,73 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile specifice 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg 0,99 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe specifice zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3).

Torvazin este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii trebuie să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Torvazin nu trebuie utilizat la femei gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Torvazin trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se elimină în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Torvazin nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3).

Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Torvazin are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienţi (8755 trataţi cu medicamentul original comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului original, tabelul de mai jos prezintă profilul reacţiilor adverse ale Torvazin.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută conform următoarei convenţii: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ((≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente).

Frecvente: nasofaringită

Rare: trombocitopenie

Frecvente: reacţii alergice

Foarte rare: anafilaxie

Frecvente: hiperglicemie

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie

Frecvente: cefalee

Mai puțin frecvente : ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie

Rare : neuropatie periferică

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată

Rare: tulburări de vedere

Mai puţin frecvente: tinitus

Foarte rare: pierderea auzului

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii, pancreatită

Mai puţin frecvente: hepatită

Rare: colestază

Foarte rare: insuficienţă hepatică

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit , alopecie

Rare: angioedem, dermatită buloasă (inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică)

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombară.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon

Cu frecvență necunoscută : miopatie necrozantă imuno mediată (vezi pct. 4.4)

Foarte rare: ginecomastie

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, pirexie

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost observate creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a normalului) ale transaminazelor plasmatice au avut loc la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea de peste 3 ori faţă de limita superioară a normalului a valorilor creatinkinazei (CK), similar cu alţi inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a normalului (vezi pct. 4.4).

Pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil de experienţă adversă în general similar cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo, infecţiile fiind experienţele adverse observate cel mai frecvent în cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii. În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate la pacienţii pediatrici a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi.

Baza de date privind siguranţa clinică include date provenind de la 520 pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a admisnistrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta <6 ani, 121 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la alte statine:

- Disfuncţii sexuale.

- Depresie

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

- Diabet zaharat: frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială în antecedente).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Torvazin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-

CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade valoarea de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea

LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la medicamente hipolipemiante.

Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea

C total (30%-46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33% şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-C şi a apolipoproteinei A1.

Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat noninsulino-dependent.

S-a dovedit faptul că scăderea C total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ecografie intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu coronaropatie. În acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament, la 502 de pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (obiectivul principal al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intens asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) faţă de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial, iar în cazul grupului cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) faţă de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a C total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a apolipoproteinei

B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea HDL- C mediu cu 2,9% [pravastatina: +5,6%, p=NS (nesemnificativ)]. În cazul grupului cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a proteinei C reactive, faţă de 5,2% în cazul grupului cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Profilurile de siguranţa şi tolerabilitate ale tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul tratamentului hipolipemiant intens asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat în acest studiu. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate privind prevenirea evenimentelor cardiovasculare primare şi secundare nu este cunoscută.

În studiul MIRACL atorvastatina 80 mg a fost evaluată la 3086 de pacienţi (atorvastatină =1538; placebo =1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni.

Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului final de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică necesitând spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală şi cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovasculari predefiniţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, colesterol total/HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anomalie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu tratament antihipertensiv (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi, fie cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie cu placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de evenimente Reducerea Valoarea p riscului (atorvastatină faţă de riscului relativ placebo) absolut1

BC letală plus IM non-letal 36% 100 faţă de 154 1,1% 0,0005

Totalul evenimentelor cardiovasculare şi al procedurilor de 20% 389 faţă de 483 1,9% 0,0008 revascularizare

Totalul evenimentelor 29% 178 faţă de 247 1,4% 0,0006 coronariene 1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei durate mediane de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 faţă de 212 evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza ratei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază.

Criteriul final de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină [RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008], dar nu şi la cei trataţi cu atenolol [RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat cu medicamentul original într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, studiul colaborativ cu atorvastatină în diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p riscului relativ evenimente riscului absolut1 (atorvastatină faţă de placebo)

Evenimente cardiovasculare majore (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin

BC acută, angină instabilă, BAC,

ACTP, revascularizare, accident vascular 37% 83 faţă de 127 3,2% 0,0010 cerebral)

IM (IMA letal şi non- letal, IM silenţios) 42% 38 faţă de 64 1,9% 0,0070

Accident vascular cerebral (letal şi non- letal) 48% 21 faţă de 39 1,3% 0,0163 1 Pe baza diferenţei în rata brută de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei durate mediane de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=by-pass aortocoronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea iniţială a LDL-colesterolului.

A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo faţă de 61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), a fost evaluat efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi fără antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi care aveau o valoare iniţială medie a LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 3,3 mmol/l (129 mg/dl) în timpul tratamentului cu placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului final de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză retrospectivă, atorvastatina 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365), 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

- La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 - 19,57) şi riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 - 9,82).

- Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care avuseseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701 pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani

În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni s-a urmărit evaluarea farmacocinetică, farmacodinamică şi siguranţa şi tolerabilitatea atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valori iniţiale ale LDL-C ≥4 mmol/l. Au fost înrolaţi un total de 39 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani.

Cohorta A a inclus 15 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi Stadiul Tanner 1. Cohorta B a inclus 24 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani şi Stadiul Tanner ≥2.

Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub forma unor comprimate masticabile pentru cohorta A şi 10 mg pe zi sub formă de comprimate pentru Cohorta B. Dacă atorvastatina a fost bine tolerată doza a putut fi dublată dacă unul din subiecţi nu a atins valoarea ţintă a LDL-C <3,35 mmol/l în săptămâna 4.

Valorile medii ale LDL-C, VLDL-C şi ApoB au scăzut din săptămâna 2 la majoritatea subiecţilor.

Pentru subiecţii la care doza a fost dublată, scăderea suplimentară a fost observată mai devreme de 2 săptămâni, la prima evaluare după creşterea dozei. Procentul mediu de scădere a parametrilor lipidici a fost similar pentru cele două cohorte, atât la subiecţii care au rămas la doza iniţială cât şi la cei cărora li s-a dublat doza. În săptămâna 8 în medie procentul de modificare de la valorile iniţiale ale LDL-C şi TC a fost de aproximativ 40% şi respectiv 30% peste intervalul expunerilor.

În cadrul unui al doilea studiu în regim deschis, cu un singur braţ, 271 de copii de sex masculin şi feminin în vârstă de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost înscrişi şi trataţi cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a presupus hipercolesterolemia familială heterozigotă confirmată şi o valoare a LDL-colesterolului la intrarea în studiu de ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii în stadiul Tanner 1 de dezvoltare (în general cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani). Dozajul de atorvastatină (o dată pe zi) a fost iniţiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii în vârstă de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost iniţiat la 10 mg de atorvastatină (o dată pe zi). Doza a putut fi ajustată pentru toţi copiii pentru a ajunge la o valoare ţintă de < 3,35 mmol/l LDL-colesterol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- doză unică) la intrarea în studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l, însemnând aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost conforme cu efectul neadministrării niciunui medicament asupra parametrilor de creştere şi dezvoltare (respectiv, înălţimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea

Investigatorului a maturizării şi dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li se administrează un tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al medicamentului evaluat de Investigator asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcţie de vârstă, sex sau vizită.

Tabelul 3 Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la băieţii şi fetele adolescente cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l)

Reper N Colesterol LDL- HDL- Trigliceride Apolipoproteitemporal total colesterol colesterol (deviația nă (deviația (deviația (deviația standard) B (deviația standard) standard) standard) standard)#

Intrarea în 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** studiu

Luna 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*

Luna 36/240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** finalul tratamentului

LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare; 'Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiecţii care au încheiat participarea anterior reperului temporar de 36 de luni programat, precum şi datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiecţii care au încheiat participarea de 36 de luni; '*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; '**”= N de la intrarea în studiu pentru acest parametru a fost 270; '***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; '#”=g/l pentru apolipoproteina B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete după menarhă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (HF) sau cu hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi pentru atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47) timp de 26 de săptămâni, după care toţi au fost trataţi cu atorvastatină timp de 26 de săptămâni. Doza de atorvastatină a fost de 10 mg, o dată pe zi, în primele 4 săptămâni şi a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-C a fost >3,36 mmol/l.

Atorvastatina a scăzut semnificativ concentraţia plasmatică a C-total, LDL-C, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în faza dublu orb în săptămâna 26. Valoarea medie a LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (rata: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul tratat cu atorvastatină comparativ cu 5,91 mmol/l (rata: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul tratat placebo în faza dublu orb în săptămâna 26.

Un studiu suplimentar la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani cu hipercolesterolemie în care s-a comparat atorvastatina faţă de colestipol a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat reduceri semnificative ale LDL-C în săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

În cadrul unui studiu de tip “compassionate use”, la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemia homozigotă) au fost incluşi 46 copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină în doze administrate în funcţie de răspunsul individual (unor subiecţi li s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Durata studiului a fost de 3 ani: valoarea LDL-C a scăzut cu 36%.

Nu a fost stabilită eficacitatea atorvastatinei administrată în perioada copilăriei în tratamentul de lungă durată pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada de maturitate.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea depunerii rezultatelor studiilor cu atorvastatină administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani pentru tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani pentru tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrare orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină.

După administrare orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% şi disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.

Volumul de distribuţie mediu este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de minim 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor săi activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux proteina 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.

În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, Stadiu Tanner 1 (N=15) şi Stadiu Tanner ≥2 (N=24) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi valori iniţiale ale LDL-C ≥4mmol/l au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 -10 mg comprimate masticabile respectiv 10-20 mg comprimate filmate o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă la populaţia cu atorvastatină după modelul PK.

Clearance-ul oral a fost aparent similar cu cel al adulţilor considerând ca scală alometrică greutatea corporală.

S-au observat scăderi importante ale valorilor LDL-C şi TC peste ratele expunerii la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (femei: valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.

Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT).

De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă 0-24h recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Lactoză monohidrat (DCL 11)

Crospovidonă (XL 10)

Carbonat de calciu 95MD - Ultra 250 (carbonat de calciu, maltodextrină, polisorbat 80)

Povidonă (K 30)

Stearat de magneziu

Opadry- Y-1-7000 White (hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol 400).

Nu este cazul.

Blister OPA-Al-PVC/Al : 3 ani

Flacon: 2 ani

Torvazin 10 mg/20 mg comprimate filmate

Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 30 zile după deschiderea flaconului original.

Torvazin 40 mg comprimate filmate

Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 60 zile după deschiderea flaconului original.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din sticlă brună: A se păstra în ambalajul original şi a se închide flaconul după fiecare utilizare, pentru a fi protejat de umiditate.

Blister din OPA-Al-PVC/Al: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie din carton cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu absorbant pentru oxigen, sigilat cu o peliculă din aluminiu şi închis cu un capac alb din PP a 30 comprimate filmate.

Absorbantul pentru oxigen este constituit dintr-un cilindru din plastic introdus în flacon şi care trebuie păstrat în flacon până la administrarea ultimului comprimat filmat. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită acest dispozitiv.

sau

Cutie din carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al a 30 sau 90 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H - 1106, Budapesta,

Ungaria

Torvazin 10 mg comprimate filmate: 7819/2015/01-02-03

Torvazin 20 mg comprimate filmate: 7820/2015/01-02-03

Torvazin 40 mg comprimate filmate: 7821/2015/01-02-03

Data primei autorizări: Noiembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015

Ianuarie 2019