TOPOTECAN ACCORD 1mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Topotecan Accord 1 mg /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).

Fiecare flacon a 1 ml cu concentrat conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).

Fiecare flacon a 4 ml cu concentrat conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede de culoare galbenă fără particule străine vizibile. pH cuprins între 1,5 şi 2,5 şi osmolaritate de 100 până la 40 mOsm/litru.

Topotecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:

* Pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.

* Pacienţilor cu recidivă de carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reluarea tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1.) Topotecan administrat în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu carcinom în stadiul IVB.

Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).

Utilizarea topotecan trebuie restrânsă la unităţile specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice.

Topotecan trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

Atunci când se utilizează topotecan în asociere cu cisplatina, trebuie acordată atenţie tuturor informaţiilor referitoare la prescrierea cisplatinei

Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să prezinte un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie, în cazul în care este necesară).

Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici

Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cu un interval de 3 săptămâni între curele administrate. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, în cazul în care este necesară).

Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum este FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de 7 zile sau peste, neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi la 1,25 mg/m2 şi zi (sau ulterior dacă este necesar, până la 1,0 mg/m2/zi,).

Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studiile clinice, tratamentul cu topotecan a fost întrerupt atunci când doza a fost redusă la 1,0 mg/m2/zi şi a fost necesară o reducere ulterioară pentru controlul reacţiilor adverse.

Carcinom de col uterin

Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 si 3. Cisplatina este administrată în ziua 1, sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan. Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru 6 cure sau până la apariţia progresiei bolii.

Topotecanul nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, în cazul în care este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de 7 zile sau peste, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior dacă este necesar, până la 0,45 mg/m2 şi zi,).

Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Monoterapie (Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici)

Experiența privind utilizarea topotecan la pacienții cu funcție renală afectată sever (clearance al creatininei <20 ml/minut) este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecan la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv.

Terapie asociată (Carcinom de col uterin)

În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul neoplasmului de col uterin, terapia a fost iniţiată doar la pacientele cu o valoare a creatininei plasmatice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului.

În cazul în care se întrerupe tratamentul cu cisplatină, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu neoplasm de col uterin.

La un număr mic de pacienți cu afectare hepatică (bilirubinemie plasmatică între 1,5 și 10 mg/dl) s-a administrat topotecan intravenos la o doză de 1,5 mg/m2 și zi, timp de cinci zile, la interval de trei săptămâni. S-a observat o scădere a clearance-ului topotecanului. Totuși, sunt disponibile date insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Experiența privind utilizarea topotecanului la pacienții cu funcție hepatică afectată sever (bilirubinemie plasmatică ≥10 mg/dl) din cauza cirozei este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Topotecan trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).

- Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

- Mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l.

Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară determinarea periodică a hemoleucogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care conduce la sepsis şi decese cauzate de sepsis (vezi pct 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. Trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o durere abdominală în concordanţă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva dintre acestea ducând la deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea substanțelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica existenţa unei BPI (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă în cazul în care se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan administrat în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere, de exemplu dacă terapia este indicată pacienţilor cu risc crescut de sângerare tumorală.

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (IPF > 1) au o rată mai mică de răspuns la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul (vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării terapiei este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un IPF 3.

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină serică ≥ 10 mg/dl) din cauza cirozei. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste categorii de pacienţi (vezi pct. 4.2).

La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m2 și zi, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Topotecan Accord 1 mg /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conține sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică, în esență, 'nu conţine sodiu”. Totuși, dacă înainte de administrare se utilizează o soluție salină obișnuită (soluție de clorură de sodiu 0,9 % m/v) pentru diluarea Topotecan Accord 1 mg /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, atunci doza de sodiu primită este mai mare.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.

Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu populaţional, administrarea intravenoasă concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a manifestat un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi inactivă).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi toleranţa. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu compuşi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării compusului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea toleranţei, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă compusul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.

Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o uşoară creştere a ASC (12%, n = 9) si Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate embrio-fetală şi malformaţii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte dăunătoare asupra fătului şi, de aceea, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe parcursul terapiei cu topotecan.

Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, pacienții tratați cu topotecan trebuie sfătuiți că ei/ele sau partenerii lor trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție.

În cazul în care topotecanul este utilizat în timpul sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan, pacienta trebuie avertizată asupra potenţialului risc pentru făt.

Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii terapiei.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.

În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 paciente cu recidivă de neoplasm ovarian şi 631 pacienţi cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.

Profilul de siguranță pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatina în cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu neoplasm de col uterin este similar cu cel observat în cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul monoterapiei cu cisplatină.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatina; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente infecţii

Frecvente sepsis1

Foarte frecvente neutropenie febrilă, neutropenie (vezi 'Tulburări gastro-intestinale”), trombocitopenie, anemie, leucopenie

Frecvente pancitopenie

Cu frecvenţă necunoscută sângerări severe (asociate cu trombocitopenia)

Frecvente reacţii de hipersensibilizare inclusiv erupţii cutanate

Rare reacţie anafilactică, angioedem, urticarie

Foarte frecvente anorexie (care poate fi severă)

Rare boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)

Foarte frecvente greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală2 şi mucozită

Cu frecvență necunoscută perforație gastro-intestinală

Frecvente hiperbilirubinemie

Foarte frecvente alopecie

Frecvente prurit

Foarte frecvente febră, astenie, fatigabilitate

Frecvente stare generală de rău

Foarte rare extravazare3

Cu frecvență necunoscută inflamație a mucoaselor 1Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţii trataţi cu topotecan (vezi pct. 4.4) 2 Apariţia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4). 3Reacţiile au fost de intensitate usoară şi, în general, nu au necesitat terapie specifică.

Evenimentele adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind în relaţie cu/posibil în relaţie cu tratamentul cu topotecan.

Hematologic

Neutropenie: în timpul primei cure a fost observată neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% din cure). În asociere cu neutropenia severă, a apărut febra sau infecţia la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de 7 zile în 11% din cure, în total. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), 11% (4% din cure) au prezentat febră şi 26% (9% din cure) au prezentat infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% din cure) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: la 25% dintre pacienţi (8% din cure) s-a observat trombocitopenie severă (număr de trombocite < 25 x 109/l); moderată (număr de trombocite între 25,0 si 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% din cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 5 zile. În 4% din cure s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese cauzate de sângerările tumorale, au fost sporadice.

Anemie: la 37% dintre pacienţi (14% din cure) s-a observat anemie moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din cure).

Non-hematologice

Reacţiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum sunt greaţa (52%), vărsăturile (32%), diareea (18%), constipaţia (9%) şi mucozita (14%). Greaţa, vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4, 3, 2 şi, respectiv, 1%.

Durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.

În cursul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi a asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% pentru ambele.

Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15% dintre pacienţi.

Alte evenimente severe care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia (1%).

Reacţiile de hipersensibilizare incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele şi simptomele observate după supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul supradozajului cu topotecan intravenos.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde acesta există.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante si alte produse naturale codul ATC: L01CE01

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimă şi ADN-ul monocatenar, ce reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.

Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Eficacitate şi siguranță clinică

Neoplasm ovarian recidivant

Într-un studiu comparativ între topotecan şi paclitaxel efectuat la pacietele tratate anterior pentru neoplasm ovarian prin chimioterapie pe bază de platină (n=112 şi respective n=114) rata de răspuns (IÎ 95%) a fost 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) şi valoarea mediană de supravieţuire de 19 săptămâni versus 15 săptămâni (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]). Valoarea mediană de supravieţuire a fost de 62 săptămâni pentru topotecan respectiv 53 de săptămâni pentru paclitaxel (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]).

Rata de răspuns în întregul program de neoplasm ovarian (n=392, toate pacientele au fost tratate anterior cu cisplatină sau cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană de răspuns, în studiul clinic, a fost 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare sau cu recidivă după 3 luni de tratament cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10%.

Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului general al medicamentului, în particular cu toxicitatea hematologică (vezi pct. 4.8)

O analiza retrospectivă suplimentară a fost condusă pentru date obţinute de la 523 paciente cu neoplasm ovarian recidivant. În total, la 87 dintre paciente s-au observat răspunsuri complete şi parţiale, la 13 dintre acestea au apărut după ciclul 5 şi 6, iar la 3 dintre paciente mai târziu. Dintre pacientele la care s-au administrat mai mult de 6 cure de terapie, 91% au terminat studiul planificat sau fost tratate până la regresia bolii iar 3% s-au retras din cauza reacţiilor adverse.

Carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivant

Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70] la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul BMS în monoterapie] şi la care reînceperea chimioterapiei i.v.

nu a fost considerată adecvată. Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (Logrank p = 0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni [IÎ 95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni [IÎ 95% 11,1; 18,6] la pacienţii care au primit doar BMS [p = 0,0104].

Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală + BMS.

Un studiu de Fază II (Studiul 065) şi un studiu de Fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacienţilor care au prezentat o recidivă după ≥ 90 de zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM recidivant, sensibil la tratament.

Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă Studiul 065 Studiul 396

Topotecan Topotecan Topotecan Topotecan administrat administrat administrat administrat oral intravenos oral intravenos (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Valoarea mediană a duratei de 32.3 25.1 33.0 35.0 supravieţuire (săptămâni) (IÎ (26.3, 40.9) (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) (31.0, 37.1) 95%) Risc relativ (IÎ 95%) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11)

Rata răspuns (%) 23.4.8 18.3 21.9 (IÎ 95%) (11.6, 34.5) (5.3, 24.3) (12.2, 24.4) (15.3, 28.5)

Diferenţa în rata de răspuns 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5) (IÎ 95%)

Valoarea mediană a timpului 14.9 13.1.9 14.6 până la progresia bolii (săptămâni) (IÎ 95%) (8.3, 21.3) (11.6, 18.3) (9.7, 14.1) (13.3, 18.9) Risc relativ (IÎ 95%) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)

N = număr total de pacienţi trataţi.

IÎ = intervalul de încredere

În cadrul unui alt studiu randomizat de Fază III care a comparat topotecanul administrat pe cale intravenoasă(i.v.) cu asocierea ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a CPCM sensibil la tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele două grupuri (13,3 săptămâni şi, respectiv, 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două grupuri au fost de 25,0 şi, respectiv, 24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).

În cadrul programului referitor la neoplasm pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la terapia de primă linie a fost de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).

La o populaţie de pacienţi cu CPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la terapia de primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.

Carcinom de col uterin

Într-un studiu randomizat, comparativ, de Fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu cisplatina administrată în monoterapie, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).

Tabelul 2: Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179

Populaţia ITT Cisplatin Cisplatin 50mg/m2 ziua 1 la 50mg/m2 ziua 1 + fiecare 21 de zile Topotecan 0.75mg/m2 zilele 1-3 la fiecare 21 de zile

Durata de supravieţuire (luni) (n= 146) (n = 147)

Valoarea mediană (IÎ 95%.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9)

Risc relativ (IÎ 95%) 0.76 (0.59-0.98)

Valoare log rank p 0.033

Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie Cisplatină Topotecan/Cisplatină

Durata de supravieţuire (luni) (n= 46) (n = 44)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7)

Risc relativ (IÎ 95%) 0.51 (0.31, 0.82)

Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină Cisplatină Topotecan/Cisplatină

Durata de supravieţuire (luni) (n= 72) (n = 69)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9)

Risc relativ (IÎ 95%) 0.85 (0.59, 1.21)

La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în braţul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).

Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; totuşi, există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.

Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, vârsta cuprinsă între câteva luni până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat într-o doză iniţială de 2,0 mg/m2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament.

Tipurile de tumori au inclus Sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure; la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci (46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv, 159 din cure (30,5% şi, respectiv, 34,9%). Într-un studiu de farmacocinetică realizat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m2 /zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 /zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).

După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecanul a prezentat un volum mare de distribuţie, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.

Eliminarea topotecanului a fost evaluată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât substanţa activă iniţială, a fost identificat în urină, plasmă şi fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a substanţei active iniţiale a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan

N-demetilat.

Regăsirea totală a substanţelor care provin din topotecan după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea prin materiile fecale a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Global, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (limita între 4 si 9%) din totalul substanţelor care provin din topotecan în urină şi fecale. Topotecan-O-glucuronoconjugat si N-demetil-topotecan-O-glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.

Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici enzimele citosolice umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.

Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h şi m2 comparativ cu 21,3 l/h şi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică cuprinsă între 1,5 şi 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat vreo modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activă şi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu grupul de pacienţi de control.

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 41 şi 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu grupul de control. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea înregistrată la pacienţii din grupul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

Vârstă/greutate

În cadrul unui studiu populaţional, diferiţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi inactivă).

Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii s-a administrat o doză ce a variat între 1,4 mg/m2 şi 2,4 mg/ m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n = 18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 si 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse între 2,0 mg/ m2 şi 5,2 mg/ m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a obţine concluzii clare.

Din cauza mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul produce mortalitate embriofetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.

În cadrul studiilor cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de super-ovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderii sarcinii în perioada de pre-implantare.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.

Acid tartric

Acid clorhidric (pentru ajustare pH)

Hidroxid de sodium (pentru ajustare pH)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacoane 3 ani.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 30 de zile la 250C în condiţii normale de lumină şi la 2-80C, protejat de lumină. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de valabilitate şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o durată mai mare de 24 de ore la 2-80C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în condiţii aseptice, controlate şi validate.

A se păstra la temperaturi sub 250C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 1 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 2 ml din sticlă brună de tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de culoare albastră.

Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 4 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 5 ml din sticlă brună de tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de culoare albastră.

Topotecan Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în cutii cu 1 flacon sau 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Topotecan Accord se prezintă ca un concentrat steril care conţine topotecan 1 mg în soluţie de 1 ml şi topotecan 4 mg în soluţie de 4 ml.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru particule şi modificări de culoare. Acest medicament este o soluţie clară de culoare galbenă. Dacă se observă particule vizibile, medicamentul nu trebuie administrat. Este necesară diluarea în continuare fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă sau glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă, pentru a obţine o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml înainte de a fi administrat pacientului

Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor anticanceroase, şi anume:

- Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie realizate de personal instruit.

- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.

- Personalul trebuie să poarte mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.

- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie strânse în saci de deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură mare.

- În cazul contactului accidental cu pielea sau cu ochii, aceştia se spală cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie cerut sfatul medicului.

- Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

11187/2018/01-04

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2018

Ianuarie 2024