TOPAMAX 100mg comprimate filmate prospect medicament

Topamax 25 mg comprimate filmate

Topamax 50 mg comprimate filmate

Topamax 100 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine topiramat 25 mg.

Un comprimat filmat conţine topiramat 50 mg.

Un comprimat filmat conţine topiramat 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: conţine lactoză monohidrat:

Un comprimat filmat de 25 mg conţine lactoză monohidrat 30,85 mg

Un comprimat filmat de 50 mg conţine lactoză monohidrat 61,70 mg

Un comprimat filmat de 100 mg conţine lactoză monohidrat 123,40 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

25 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, marcate cu 'TOP“ pe o faţă, '25“ pe cealaltă faţă. 50 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galben deschis, cu diametrul de 7 mm, marcate cu 'TOP“ pe o faţă, '50“ pe cealaltă faţă. 100 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm, marcate cu 'TOP“ pe o faţă, '100“ pe cealaltă faţă.

Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, având convulsii parţiale, cu sau fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi având convulsii iniţial parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.

Se recomandă ca tratamentul să fie început cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.

Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Topamax. În rare cazuri, administrarea asociată de topiramat şi fenitoină poate necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din tratamentul adjuvant cu Topamax poate necesita ajustarea dozei de Topamax.

La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor sau creşterea frecvenţei crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.

Monoterapia în epilepsie

Când MAE administrate în asociere sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE administrat în asociere, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată în asociere la fiecare 2 săptămâni.

Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile plasmatice de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topamax (topiramat) poate fi necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este cuprinsă între 100 mg/zi şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale.

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)

Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.

Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani).

Tratamentul adjuvant în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)

Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar acest fapt nu a fost studiat în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.

În studiile clinice, cea mai mică doză eficace utilizată ca tratament adjuvant, a fost stabilită la 200 mg.

Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.

Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza totală zilnică recomandată de Topamax (topiramat) ca tratament adjuvant este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.

Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.

Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.

Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă din cauza unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.

Topamax (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din cauza informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.

Recomandări generale de dozaj pentru Topamax în cazul grupelor speciale de pacienţi

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă utilizarea unor doze la jumătate din cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în tratamentul de întreţinere (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară administrarea unei doze suplimentare de Topamax egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în două prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.

Topamax este disponibil sub formă de comprimate filmate, pentru administrare orală. Comprimatele filmate se recomandă să nu fie sfărâmate.

Topamax poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, menţionaţi la pct. 6.1.

Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode înalt eficace de contracepţie.

Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2).

Ca şi în cazul altor MAE, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale MAE utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.

Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de căldură (vezi pct. 4.8).

Topiramatul poate cauza afectarea fătului şi limitarea dezvoltării fetale (mic pentru vârsta gestaţională şi greutate mică la naştere) atunci când este administrat la o femeie gravidă. Datele din Registrul de sarcini expuse la medicamente antiepileptice din America de Nord pentru topiramat administrat în monoterapie, au demonstrat o creştere de aproximativ 3 ori a prevalenţei malformaţiilor congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referinţă, la care nu s-a administrat MAE (1,4%). În plus, datele din alte studii arată că, prin comparație cu administrarea în monoterapie, există un risc crescut de apariţie a efectelor teratogene la utilizarea MAE în asociere.

Înainte de iniţierea tratamentului cu topiramat la o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie efectuate teste de sarcină şi recomandată o metodă contraceptivă foarte eficientă (vezi pct. 4.5). Pacienta trebuie informată complet asupra riscului asociat cu utilizarea topiramatului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Oligohidroza

Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea sudoraţiei şi hipertermia (creşterea temperaturii corporale) pot să apară în special la copii de vârstă mică expuşi la o temperatură ambientală ridicată.

Modificări ale dispoziţiei/depresie

În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie şi a depresiei.

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat MAE, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Nefrolitiază

Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Funcţie renală redusă

La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus. Pentru recomandări specifice de dozaj la pacienţii cu funcţie renală redusă, a se vedea pct 4.2.

Funcţie hepatică redusă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului poate fi redus.

Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.

Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.

Defecte de câmp vizual

Defecte de câmp vizual au fost raportate la pacienții tratați cu topiramat independent de presiunea intraoculară crescută. În studiile clinice, cele mai multe dintre aceste evenimente au fost reversibile după întreruperea tratamentului cu topiramat. Dacă apar defecte de câmp vizual în orice moment în timpul tratamentului cu topiramat, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (adică scăderea concentraţiilor bicarbonatului seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.

Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi).

Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţă renală, tulburări respiratorii severe, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.

Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.

În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă apar semne sau simptome (de exemplu, respiraţie profundă de tip Kussmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături, oboseală excesivă, tahicardie sau aritmii) care indică acidoză metabolică, se recomandă măsurarea concentraţiei de bicarbonat seric. Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).

Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.

Deteriorarea funcţiei cognitive

Deteriorarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi se poate datora etiologiei subiacente, epilepsiei sau tratamentului cu anti-epileptice. În literatura de specialitate există rapoarte de deteriorare a funcţiei cognitive la adulţii care urmează tratament cu topiramat ce a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive la copiii trataţi cu topiramat sunt insuficiente şi efectul său în această privinţă trebuie încă elucidat.

Hiperamonemie și encefalopatie

Hiperamonemia cu sau fără encefalopatie a fost raportată în tratamentul cu topiramat (vezi pct. 4.8).

Riscul apariției hiperamonemiei în tratamentul cu topiramat este dependent de doză. Hiperamonemia a fost raportată cu o frecvență mai mare atunci când topiramat a fost utilizat în asociere cu acidul valproic (vezi pct. 4.5).

La pacienții care dezvoltă letargie inexplicabilă sau schimbări ale statusului mental asociate cu monoterapia sau terapia adjuvantă cu topiramat, se recomandă să se ia în considerare encefalopatia hiperamonemică și măsurarea nivelurilor de amoniac.

Suplimente nutriţionale

Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.

Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda utilizarea unui supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.

Topamax conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele Topamaxului asupra altor medicamente antiepileptice

Adăugarea de Topamax la alte MAE (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Topamax la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil din cauza inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.

Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topamaxului

Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topamax poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topamaxului şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei de Topamax. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:

MAE administrat concomitent Concentraţia MAE Concentraţia Topamax

Fenitoină **↔ ↓

Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓

Acid valproic ↔ ↔

Lamotrigină ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NS

Primidonă ↔ NS ↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi ↓ = Concentraţiile plasmatice scad

NS = Nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interacţiuni medicamentoase

Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de Topamax. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topamax este introdus sau întrerupt la pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a concentraţiei serice a digoxinei.

Deprimante ale activităţii sistemului nervos central

Administrarea concomitentă de Topamax şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activităţii sistemului nervos central (SNC) nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca

Topamax să nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să evalueze această potenţială interacţiune.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce conţine noretindronă (NET) 1 mg plus etinilestradiol (EE) 35 µg concomitent cu Topamax, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Topamax (de la 50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Topamax.

Pacientele care utilizează contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.

La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară, farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se administrează concomitent cu topiramat.

Risperidonă

Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică (16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.Au fost observate modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv, 9%).

Hidroclorotiazidă (HCTZ)

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg la fiecare 24 ore) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi

ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18% respectiv, cu 25%, în timp ce

CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu topiramat.

Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare să se reducă atunci când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.

Când Topamax este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Pioglitazonă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a Cmax,ss respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Topamax este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Topamax, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Glibenclamidă

Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a evaluat farmacocinetica glibenclamidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a glibenclamidei în timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de glibenclamidă.

Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu glibenclamidă sau glibenclamida se adaugă la tratamentul cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.

Medicamente care predispun la nefrolitiază

Topamax, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării Topamax, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.

Acid valproic

Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8). Acestă reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică.

Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic (AV), în condiţiile prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.

La pacienţii trataţi cu topiramat în asociere cu warfarină, a fost raportat un timp scăzut de protrombină/raport internaţional normalizat (PT/INR). Prin urmare, INR trebuie monitorizat atent la pacienţii trataţi concomitent cu topiramat şi warfarină.

Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă

S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.

A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.

Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentului

Medicament Concentraţiaa Concentraţiaa de administrat medicamentului administrat topiramat concomitent concomitent

Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a C şi NS max

ASC pentru metabolitul nortriptilină

Dihidroergotamină ↔ ↔ (administrare orală şi subcutanată)

Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC NS pentru metabolitul redus

Propranolol ↔ creştere cu 17% a C creştere cu 9% şi 16% a max pentru 4-OH propranolol (TPM C , max50 mg q12h) creştere cu 9%-17% a ASC (40 şi 80 mg propranolol o dată la12h respectiv)

Sumatriptan ↔ NS (administrare orală şi subcutanată)

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru creştere cu 20% a ASC diltiazem şi cu 18% pentru

DEA, şi ↔ pentru DEM*

Venlafaxină ↔ ↔

Flunarizină creştere cu 16% a ASC ↔ b(TPM 50 mg o dată la12h)a = valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în monoterapie ↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază

NS = Nu este studiat

*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem b = ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.

Riscul legat de epilepsie și medicamente antiepileptice, în general

Femeilor care sunt de vârstă fertilă trebuie să li se ofere consiliere de specialitate. Nevoia de tratament cu MAE trebuie revizuită în cazul în care o femeie intenționează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu MAE, deoarece aceasta poate duce la convulsii revoluționare care ar putea avea consecințe grave pentru femeie și pentru făt.

Monoterapia ar trebui să fie de preferat ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe antiepileptice ar putea fi asociate cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.

Risc legat de topiramat

Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi pct. 5.3). La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.

La oameni, topiramatul traversează placenta, concentraţii similare fiind raportate în sângele din cordonul ombilical și în sângele matern.

Datele clinice din registrele de sarcină indică faptul că copiii expuşi monoterapiei cu topiramat au demonstrat:

- O creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale majore (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) la expunerea în timpul primului trimestru de sarcină. Datele registrului de sarcini din America de Nord pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o creştere de 3 ori a prevalenţei malformaţiilor congenitale majore (4,3%), comparativ cu incidenţa raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu MAE (1,4%). În plus, datele din alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea MAE în terapie de asociere, comparativ cu administrarea lor în monoterapie. Riscul a fost raportat ca fiind dependent de doză; efectele au fost observate la toate dozele. La femeile la care s-a administrat topiramat, care au avut un copil cu o malformație congenitală, se pare că există un risc crescut de malformații la sarcinile ulterioare atunci când sunt expuse la topiramat.

- Prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare comparativ cu grupul de referinţă.

- O prevalenţă crescută pentru vârsta gestaţională mică (SGA; defineşte greutatea la naştere sub a 10-a percentilă corectată pentru vârsta gestaţională, diferenţiaţi pe sexe). Consecinţele pe termen lung ale rezultatelor SGA-ului nu pot fi determinate.

Indicaţia epilepsie

Se recomandă să se ia în considerare opțiuni terapeutice alternative la femeile aflate la vârsta fertilă.

Dacă topirmat este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă să fie utilizate metode adecvate contraceptive foarte eficiente (vezi pct 4.5), și că femeia este pe deplin informată cu privire la riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate asupra sarcinii și riscurile potențiale ale medicamentelor asupra fătului. Daca o femeie plănuiește o sarcină, o vizită preconceptional este recomandat pentru a reevalua tratamentul, și să ia în considerare alte opțiuni terapeutice. În cazul administrării în timpul primului trimestru, ar trebui să fie efectuată o monitorizare atentă prenatal.

Indicaţia profilaxia migrenei

Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă adecvată și foarte sigură de contracepţie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o eliminare în proporţie mare a topiramatului în laptele uman. Efectele care au fost observate la nou-născuţii/sugarii alăptaţi ale căror mame au primit tratament, includ diaree, somnolenţă, iritabilitate şi creştere neadecvată în greutate. Prin urmare, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu topiramat pentru femei (vezi pct. 4.4).

Studiile la animale nu au dovedit efecte ale topiramatului asupra fertilităţii (vezi pct 5.3). Efectul topiramatului asupra fertilității nu a fost stabilit la om.

Topamax are influenţă minimă sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste reacţii adverse pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.

Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo), care au participat în 20 de studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100

Rare ≥1/10000 şi <1/1000

Cu frecvenţă necunoscută care nu pot fi estimate din datele disponibile

Cele mai frecvente reacţii adverse (cele cu o incidenţă >5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scădere a apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, fatigabilitate, iritabilitate şi scădere în greutate.

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la topiramat

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate sisteme şi organe

Infecţii şi rinofaringită* infestări

Tulburări anemie leucopenie, neutropenie* hematologice trombocitopenie, şi limfatice limfadenopatie, eozinofilie

Tulburări ale hipersensibilitate edem alergic* sistemului imunitar

Tulburări anorexie, scădere a acidoză acidoză metabolice şi apetitului metabolică, hipercloremică, de nutriţie alimentar hipopotasemie, hiperamonemie*, creştere a encefalopatie apetitului hiperamonemică* alimentar, polidipsie

Tulburări depresie bradifrenie, ideaţie suicidară, manie, panică, psihice insomnie, tentativă de senzaţie de dificultăţi în suicid, halucinaţii, disperare*, exprimarea tulburări hipomanie verbală, anxietate, psihotice, stare confuzională, halucinaţii dezorientare, auditive, agresivitate, halucinaţii tulburări ale vizuale, apatie, dispoziţiei, absenţă a vorbirii agitaţie, schimbări spontane, de dispoziţie, tulburări de somn, depresie, furie, labilitate afectivă, comportament scădere a anormal libidoului, nelinişte, plâns, disfemie, stare euforică, paranoia, perseverenţă, atac de panică, plâns excesiv, tulburări de citire, dificultate de adormire, aplatizare emoţională, anomalii ale procesului de gândire, pierdere a libidoului, apatie, insomnie de noapte, distractibilitate, insomnie de trezire, reacţie de panică, euforie

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la topiramat

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate sisteme şi organe

Tulburări ale parestezie, tulburări de nivel scăzut al apraxie, tulburări sistemului somnolenţă, atenţie, tulburări stării de ale ritmului nervos ameţeală de memorie, conştienţă, circadian ale amnezie, tulburări convulsii grand somnului, cognitive, tulburări mal, îngustare a hiperestezie, mentale, tulburări câmpului vizual, hiposmie, anosmie, ale abilităţilor convulsii parţiale tremor esenţial, psihomotorii, complexe, akinezie, lipsa convulsii, tulburări de răspunsului la coordonare vorbire, stimuli anormală, tremor, hiperactivitate letargie, psihomotorie, hipoestezie, sincopă, tulburări nistagmus, senzoriale, disgeuzie, tulburări ptialism, de echilibru, hipersomnie, dizartrie, tremor afazie, vorbire intenţional, sedare repetitivă, hipokinezie, diskinezie, amețeli posturale, scădere a calităţii somnului, senzaţie de arsură, deficienţe senzoriale, parosmie, sindrom cerebelos, disestezie, hipogeuzie, stupoare, dispraxie, aură, ageuzie, disgrafie, disfagie, neuropatie periferică, presincopă, distonie, formicaţie

Tulburări vedere înceţoşată, reducere a cecitate unilaterală, glaucom cu unghi oculare diplopie, tulburări acuităţii vizuale, cecitate tranzitorie, închis*, de vedere scotom, miopie*, glaucom, tulburări maculopatie*, senzaţii anormale de acomodare, tulburări de în ochi*, tulburare a mişcare a xeroftalmie, percepţiei vizuale ochilor*, edem fotofobie, în profunzime, conjunctival* blefarospasm, scotom scintilant, hiperlacrimaţie, edem al fotopsie, midriază, pleoapelor* presbiopie nictalopie, ambliopie

Tulburări vertij, tinitus, surditate, surditate acustice şi otalgie unilaterală, vestibulare surditate neurosenzorială, disconfort

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la topiramat

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate sisteme şi organe auricular, deficienţă de auz

Tulburări bradicardie, cardiace bradicardie sinusală, palpitaţii

Tulburări hipotensiune Fenomen Raynaud vasculare arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială, bufeuri

Tulburări dispnee, epistaxis, dispnee de efort, respiratorii, congestie nazală, hipersecreţie toracice şi rinoree sinusală mediastinale tuse* paranazală, disfonie

Tulburări greaţă, diaree, vărsături, pancreatită, gastro- constipaţie, dureri flatulenţă, boală intestinale în etajul abdominal de reflux gastro-superior, dispepsie, esofagian, durere dureri abdominale, în etajul uscăciunea gurii , abdominal disconfort la inferior, nivelul stomacului, hipoestezie orală, parestezie orală, sângerare gastrită, disconfort gingivală, abdominal distensie abdominală, disconfort epigastric, sensibilitate abdominală, hipersecreţie salivară, durere orală, halenă, glosodinie

Tulburări hepatită, hepatobiliare insuficienţă hepatică

Afecţiuni alopecie, erupţie anhidroză, Sindrom Stevens- necroliză cutanate şi ale cutanată hipoestezie Johnson*, eritem epidermică ţesutului tranzitorie, prurit facială, urticarie, polimorf*, miros toxică* subcutanat eritem, prurit anormal al pielii, generalizat, edem periorbital*, erupţii cutanate urticarie localizată tranzitorii maculare, modificare a culorii tegumentelor, dermatită alergică, umflare a feţei

Tulburări artralgii, spasme edem articular*, senzaţie de

Tabelul 1: Reacţiile Adverse la topiramat

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate sisteme şi organe musculo- musculare, mialgii, rigiditate disconfort la scheletice şi crampe musculare, musculo- nivelul ale ţesutului slăbiciune scheletică, durere membrelor* conjunctiv musculară, dureri în flancuri, toracice musculo- fatigabilitate scheletice musculară

Tulburări nefrolitiază, calcul urinar, calcul ureteral, renale şi ale polakiurie, disurie incontinenţă acidoză tubulară căilor urinare urinară, renală* hematurie, incontinenţă, micţiune imperioasă, colici renale, durere renală

Tulburări ale disfuncţie erectilă, aparatului disfuncţie sexuală genital şi sânului

Tulburări fatigabilitate pirexie, astenie, hipertermie, sete, edem facial generale şi la iritabilitate, simptome nivelul locului tulburări de mers, asemănătoare de senzaţie anormală, gripei*, lentoare, administrare stare generală de extremităţi reci, rău senzaţie de ebrietate, senzaţie de nervozitate

Investigaţii pierdere în creştere în prezenţă de scădere a diagnostice greutate greutate* cristale în urină, concentraţiilor test anormal sanguine ale pentru mersul în bicarbonatului tandem, scădere a numărului de leucocite în sânge, creştere a concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice

Circumstanţe dificultăţi de sociale învăţare

* identificată ca reacţie adversă în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost calculată pe baza incidenței din studiile clinice sau a fost calculată în cazul în care evenimentul nu a avut loc în studiile clinice.

Malformații congenitale și limitarea dezvoltării fetale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (2 ori) la copii decât la adulţi în studiile controlate, dublu-orb includ:

- Scăderea apetitului alimentar

- Creşterea apetitului alimentar

- Acidoză hipercloremică

- Hipokalemie

- Comportament anormal

- Agresivitate

- Apatie

- Insomnie iniţială

- Ideaţie suicidară

- Tulburări de atenţie

- Letargie

- Tulburarea ritmului de somn circadian

- Somn de calitate slabă

- Creşterea secreţiei lacrimare

- Bradicardie sinusală

- Senzaţii anormale

- Tulburări de mers.

Reacţiile adverse care au fost raportate la copii dar nu şi la adulţi în studiile controlate, dublu-orb includ:

- Eozinofilie

- Hiperactivitate psihomotorie

- Vertij

- Vărsături

- Hipertermie

- Pirexie

- Dificultăţi de învăţare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe medicamente, inclusiv topiramat.

Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi pct. 4.4).

În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC:

N03AX11

Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul exact prin care topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.

Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.

Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează receptorii GABAA.

Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM, cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.

În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.

În studiile efectuate la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.

Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.

Convulsii absente

Două studii de mici dimensiuni cu un singur braţ de tratament s-au efectuat la copii cu vârsta între 4-11 ani (CAPSS-326 şi TOPAMAT-ABS-001). Unul a înrolat 5 copii, iar celălalt a inclus 12 copii înainte de terminarea timpurie datorată lipsei unui răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 şi un maxim de cel puţin 9 mg/kg/zi sau 400 mg/zi în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu furnizează dovezi suficiente pentru a ajunge la o concluzie privind eficacitatea sau siguranţa la copii şi adolescenţi.

Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte MAE arată un timp de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.

Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.

Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).

Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra biodisponibilităţii topiramatului.

În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.

Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilare, hidroliză şi glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.

La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.

Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.

Utilizarea împreună cu alte MAE

Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului.

Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală medie şi severă (ClCR ≤ 70 ml/min). În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală medie şi severă se recomandă doze la jumătate din cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în terapia de întreţinere.

Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă. Hemoliza desfăşurată pe o perioadă lungă de timp poate duce la scăderea concentraţiilor de topiramat sub nivelul necesar menţinerii efectului anti-crize convulsive. Pentru evitarea scăderii rapide a concentaţiilor plasmatice de topiramat în timpul dializei, poate fi necesară suplimentarea dozelor de topiramat. Ajustarea reală trebuie să ţină cont de 1) durata perioadei de dializă, 2) rata de clearance a sistemului de dializă utilizat şi 3) clearance-ul renal efectiv al topiramatului la pacientul dializat.

Clearance-ul plasmatic al topiramatului scade în medie cu 26% la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până la severă. În consecinţă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Populaţia vârstnică

Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.

Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)

Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, MAE cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.

În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.

În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).

La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.

Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul administrării inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociaţi cu malformaţii la om.

Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.

La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.

În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat potenţial genotoxic.

Topamax 25 mg

Nucleu: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu

Film: Opadry® White-YS-1-7706-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80], ceară Carnauba.

Topamax 50 mg

Nucleu: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.

Film: Opadry® Light Yellow TS-1-6382-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80, oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.

Topamax 100 mg

Nucleu: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.

Film: Opadry® Yellow YS-1-6370-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80, oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a proteja comprimatele de umiditate.

Flacoane: A se păstra în ambalajul original şi a se păstra flaconul bine închis pentru a proteja comprimatele de umiditate.

Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 -ambalaj pachet) comprimate filmate în flacoane din plastic opac prevăzute cu sistem de închidere pentru protecţie copii. Fiecare flacon conţine o capsulă cu agent desicant care nu trebuie înghiţită.

Cutii cu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 - ambalaj pachet) comprimate filmate în blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

JOHNSON & JOHNSON d.o.o.

Smartinska cesta 53

Sl-1000 Ljubljana

Slovenia

4504/2012/01-17 4505/2012/01-17 4506/2012/01-17

Reînnoirea autorizaţiei-Aprilie 2012

Februarie 2019