TOLUCOMBI 80mg / 25mg comprimate prospect medicament

Tolucombi 80 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (ca monohidrat) 114 mg şi sorbitol (E420) 294,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă, până la alb gălbui pe una dintre feţe şi galben marmorat pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Administrarea asocierii în doză fixă Tolucombi (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) esteindicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Tolucombi 80 mg/12,5 mg(80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la adulți care au fost stabilizați anterior cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate in monoterapie.

Tolucombi trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urmaadministrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la utilizarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.

- Tolucombi 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterialănu este controlată adecvat cu Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mghidroclorotiazidă) sau la adulți care au fost stabilizați anterior cu telmisartan și hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.

Tolucombi este disponibil de asemenea în dozele 40 mg/12,5 mg şi 80 mg/12,5 mg.

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Tolucombi nu trebuie sădepăşească 40 mg/12,5 mg o dată pe zi. Nu este indicată administrarea Tolucombi la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4.).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea Tolucombi la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nusunt disponibile date.

Tolucombi comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat al sulfonamidei).

- Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.

Administrarea Tolucombi concomitent cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Nu trebuie să se administreze Tolucombi pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal cu bila. Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

În plus, Tolucombi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică alterată sau boală hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Tolucombi la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Nu trebuie utilizat Tolucombi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Tolucombi la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea Tolucombi este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, de aceea se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea

Tolucombi.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte situaţii asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamenteantihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Tolucombi.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii suferind de stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride; însă, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în Tolucombi, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.

Dezechilibre electrolitice

Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

- Hipokaliemie

Deşi poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).

- Hiperkaliemie

Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan aprodusului Tolucombi, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării produsului Tolucombi, nu a fost documentată hiperkaliemia semnificativă clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemieiinclud insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisescpotasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie împreună cu Tolucombi (vezi pct. 4.5).

- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi conform cărora Tolucombi ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice.

Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.

- Hipercalcemie

Tiazidele pot să determine scăderea secreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şiintermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.

- Hipomagneziemie

S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Lactoză, sorbitol şi sodiu

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sorbitol 294,08 mg în fiecare comprimat, echivalent cu 5 mg/kg greutate corporală și zi, la o greutate corporală de 58,8 kg. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al medicamentelor care conţin sorbitol (sau fructoză) şi sunt administrate concomitent, precum și consumul de sorbitol (sau fructoză) din alimentaţie. Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru uz oral administrate concomitent.

Pacienții cu greutatea corporală de 58,8 kg sau mai puțin cu intoleranță ereditară la fructoză (HFI) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat, şi practic poate fi considerat 'fără sodiu'.

După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia de origine africană, decât la cei de alte etnii, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup populaţional.

Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale lapacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sauaccident vascular cerebral.

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarealupusului eritematos sistemic.

Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedeapct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Tolucombi și trebuie administrat tratament adecvat.

Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-auraportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de Tolucombi) s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi Tolucombi nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi derivaţii săi)

Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, serecomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitorii ACE,diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum ar fi heparina sodică)

Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiei potasiului plasmatic. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului

Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului şi ECG în cazul administrării Tolucombi în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de modificările concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu digitalice, unele antiaritmice) şi următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.

- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată dedigitalice (vezi pct. 4.4).

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcției renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţărenală funcţională datorată hidroclorotiazidei.

Răşini- colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINSneselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive alediureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei

II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a condus la creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de ex. noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)

Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.

Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a calciului datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu, terapie cu vitamină D), trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.

Amantadină

Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.

Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţezeefectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Tolucombi la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi desarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu ultrasunete. Nou-născuţii ale cărormame au luat antagonişti receptorilor ai angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauzahipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.

Datorită mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină saupreeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cuexcepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.

Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Tolucombi în timpul alăptării, nu esterecomandată administrarea Tolucombi şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţămai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Tolucombi nu trebuie utilizat în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Tolucombi în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţiimasculine sau feminine.

Tolucombi poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La administrarea Tolucombi poate apărea ocazional amețeală sau somnolență.

Reacţia adversă cea mai frecvent raportată este ameţeala. Rar pot să apară angioedeme grave (≥1/10000 şi până la <1/1000).

Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg au fost comparabile cu cele raportate în caz de administrare de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p≤0,05) în cazul administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu

Tolucombi, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat singur, dar care nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Rare: Bronşită, faringită, sinuzită

Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic1

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie

Rare: Hiperuricemie, hiponatriemie

Mai puţin frecvente: Anxietate

Rare: Depresie

Frecvente: Ameţeli

Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie

Rare: Insomnie, tulburări ale somnului

Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: Vertij

Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Mai puţin frecvente: Dispnee

Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)

Mai puţin frecvente: Diaree, uscăciune a gurii, flatulenţă

Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,vărsături, gastrită

Rare: Funcţie hepatică anormală/tulburări hepatice2

Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie

Mai puţin frecvente: Durere de spate, spasme musculare, mialgie

Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţilor

Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă

Mai puţin frecvente: Durere în piept

Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere

Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric

Rare: Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei sanguine a enzimelor hepatice1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul 'Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Tolucombi, chiar dacă nu au fost observat în studiile clinice cu acest medicament.

Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi cuplacebo.

Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost deobicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiiloradverse de mai jos a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune cutelmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani peste care prezentau risc de apariţie a evenimentelorcardiovasculare.

Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar, inclusiv cistită

Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal3

Mai puţin frecvente: Anemie

Rare: Eozinofilie, trombocitopenie

Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice

Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie

Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)

Mai puţin frecvente: Bradicardie

Rare: Somnolenţă

Mai puţin frecvente: Tuse

Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială3

Rare: Tulburări gastrice

Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie cutanată toxică

Rare: Artroză, dureri la nivelul tendoanelor

Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)

Mai puţin frecvente: Astenie

Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării numai de hidroclorotiazidă includ:

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Cu frecvenţă necunoscută: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale șicarcinom cu celule scuamoase)

Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită

Rare: Trombocitopenie (uneori asociată cu purpură)

Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat

Frecvente: Hipomagnezemie

Rare: Hipercalcemie

Foarte rare: Alcaloză hipocloremică

Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Cu frecvenţă necunoscută: Agitaţie

Rare: Cefalee

Cu frecvenţă necunoscută: Stare de confuzie

Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, efuziune coroidiană, miopatie acută, glaucom acut cu unghi inchis

Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrozantă

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte rare: Sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4)

Frecvente: Greață

Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, tulburări gastrice

Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom asemănător bolii lupice, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută: Stare de slăbiciune

Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie

Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie

Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.

Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice

Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii adverse.

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stabilit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şitahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Grupă farmacoterapeutică: medicamente care acționează pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, cod ATC: C09DA07.

Tolucombi este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte. Tolucombi administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi regulate ale tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.

Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil până la 48 ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând în consecință pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni dupăînceperea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mgtelmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescut de scădere a tensiunii arteriale, produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mmHg (SBP/DBP) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mmHg (SBP/DBP).

Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8 săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scădere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2 mmHg (SBP/DBP) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecvenţa tusei chintoase a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 -1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 - 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 -1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 -1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 - 1,24).

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascularcerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au suferit recent un AVC a fostobservată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afectezefarmacocinetica niciuneia dintre substanţe.

Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore dupăadministrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Tolucombi, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidăse ating în aproximativ 1 - 3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară.

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.

Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.

Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazidă este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină.

Aproximativ 60 % din doza orală se elimină în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10 - 15 ore.

Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (Cmax și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor.

Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârste sub 65 ani.

Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.

Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.

Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Telmisartan nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu afectare hepatică.

Nu au fost realizate studii preclinice utilizând o combinație în doză fixă de concentrație 80 mg/25 mg.

În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, doze care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de soluție de clorură de sodiu pe cale orală şi adăpostirea grupată a animalelor. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.

Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală mai scăzută, şi deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale.

Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Manitol

Meglumină

Povidonă (K30)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxid de sodiu (E524)

Stearil fumarat de sodiu

Sorbitol (E420)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: 3 ani

Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: 2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare din punct de vedere al temperaturii.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 şi 100 x 1 comprimat.

Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: cutie cu 14 x 1 şi 98 x 1 comprimat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

EU/1/13/821/021

EU/1/13/821/022

EU/1/13/821/023

EU/1/13/821/024

EU/1/13/821/025

EU/1/13/821/026

EU/1/13/821/027

EU/1/13/821/028

EU/1/13/821/029

EU/1/13/821/030

EU/1/13/821/033

Data primei autorizări: 13 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 ianuarie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.