Prospect TOLNEXA 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: neoplazii
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: docetaxel (taxan antineoplazic)
ATC: L01CD02 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alcaloizi din plante și alte produse naturale | Taxani)
Poate afecta fertilitatea.
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Docetaxel este un medicament chimioterapic utilizat pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, cancerul pulmonar și cancerul de prostată. Acesta aparține clasei taxanilor și acționează prin inhibarea diviziunii celulare, prevenind creșterea și răspândirea celulelor canceroase.
Medicamentul este administrat intravenos, de obicei în cadrul unui regim specific, sub supravegherea unui medic oncolog. Este eficient în reducerea dimensiunii tumorilor și în prelungirea supraviețuirii pacienților.
Reacțiile adverse pot include greață, vărsături, căderea părului, neutropenie și, în cazuri rare, reacții alergice severe. Monitorizarea atentă este esențială pe durata tratamentului.
Consultați medicul pentru a discuta beneficiile și riscurile tratamentului cu Docetaxel. Acest medicament trebuie administrat exclusiv în medii controlate, cum ar fi spitalele.
Date generale despre TOLNEXA 20mg / ml
- Substanța: docetaxel
- Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2019
- Codul comercial: W59877002
- Concentrație: 20mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla de capacitate 5ml prevazut cu sigiliu din al cu capsa tip flip-off de culoare rosie a 4ml conc pt sol perf care contine 80mg docetaxel
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru docetaxel
Concentrațiile disponibile pentru docetaxel
- 10mg/ml
- 120mg/6ml
- 160mg/8ml
- 20mg
- 20mg/0.5ml
- 20mg/1ml
- 20mg/ml
- 40mg/ml
- 80mg
- 80mg/2ml
- 80mg/4ml
Prospect TOLNEXA 20mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul TOLNEXA 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg docetaxel.
Un flacon a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg.
Un flacon a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 80 mg.
Un flacon a 8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut:Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 0,5 ml (395 mg).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 2 ml (1,58 g).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 4 ml (3,16 g).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galben-pal până la galben-maroniu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer mamar
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratament adjuvant la pacientele cu:
- cancer mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici
- cancer mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici
În cazul pacientelor cu cancer mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, tratamentul adjuvant trebuie limitat la acele paciente care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar cu debut precoce (vezi pct. 5.1).
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.
Docetaxel este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau o substanţă alchilantă.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.
Cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici
Docetaxelul este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Cancer de prostatăDocetaxelul este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat, hormono-rezistent.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Cancer la nivelul capului şi gâtului
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom la nivelul capului şi gâtului cu celule scuamoase, avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxelului trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doze recomandatePentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul gastric şi cancerul de la niveul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie prin administrarea orală a unui corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile.
Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.
Pentru cancerul de prostată, din cauza utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, schema terapeutică recomandată ca premedicaţie constă în administrarea orală de dexametazonă 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.
Cancer mamar
Pentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil, cu şi fără afectare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea dozelor de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel administrat în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, doza de docetaxel 75 mg/m2 se administrează în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).
În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m2, administrată o dată la trei săptămâni, doza de trastuzumab fiind administrată săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a fost efectuată în ziua imediat următoare administrării primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În cazul administrării în asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni, doza de capecitabină 1250 mg/m2 fiind administrată de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, schema terapeutică recomandată include administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2, urmată imediat de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2, în monoterapie.
Cancer de prostatăDoza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează oral, continuu, prednison sau prednisolon, 5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţia cu antiemetice şi să fie hidrataţi adecvat pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Cancer la nivelul capului şi gâtului
Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu antiemetice şi să fie hidrataţi adecvat (înainte şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel din cadrul studiilor TAX 323 şi TAX 324 au utilizat antibioterapie profilactică.
* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 pe zi, timp de cinci zile. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3 săptămâni, timp de 4 cicluri.
După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua radioterapie.
* Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de administrarea dozei de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m² pe zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este > 1500/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii adverse cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2.
Dacă pacientul continuă să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Tratament adjuvant pentru cancerul mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în cazul administrării în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non-hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabină
* Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
* La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu o doză echivalentă cu 100% din doza iniţială.
* La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu doza de docetaxel 55 mg/m2.
* Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 mg/m2 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la 60 mg/m2. Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3.
Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).
Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustare a dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întrerupere definitivă a tratamentului.
Stomatită/mucozită Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. de grad 3 Al doilea episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită Primul episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru de grad 4 toate ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat utilizarea G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţiInsuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri ale concentraţiilor plasmatice, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a utilizat asocierea de cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau
ASAT > 1,5 × LSVN asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în asociere cu alte medicamente pentru alte indicaţii.
Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea docetaxelului în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea docetaxelului la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi
III.
VârstniciPe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la vârstnici.
În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile <1500 celule/mm3.
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
- Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul cancerului mamar şi cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, administrarea orală a unei premedicaţii cu un corticosteroid, cum este dexametazonă 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia constă în administrarea orală a dozei de dexametazonă 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
HematologieNeutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile, fiind exprimate ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la > 1500 /mm3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500 /mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat
G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.
Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici, atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează tratamentul adjuvant cu TAC pentru cancer mamar pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitatePacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul administrării primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt eritemul facial sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a administrării docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat.
Pacienţii care au prezentat reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.
La pacienții care au dezvoltat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel poate exista riscul să apară reacții de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv unele mai severe. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratamentului.
Reacţii cutanateS-a observat eritem cutanat la nivelul extremităţilor (la nivelul palmar şi plantar) însoţit de edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie.
Tulburări respiratoriiAu fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere.
Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.
Insuficienţă hepaticăLa pacienţii trataţi cu doza de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a administrat asocierea cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel administrat în asociere cu alte medicamente pentru alte indicaţii.
Insuficienţă renalăNu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere al funcţiei cardiace. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8).
Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului.
Tulburări oculareLa pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EM cistoid, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).
AlteleÎn timpul tratamentului, trebuie utilizate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei; pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar
Neutropenie complicată
La pacienţii cu neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptomele de durere şi sensibilitate abdominală cu debut precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare. La pacienţii trataţi cu schema terapeutică TAC pentru cancer mamar cu afectare a ganglionilor limfatici, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).
LeucemieLa pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.
Pacienţi cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).
VârstniciExistă date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu privind cancerul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor la nivelul unghiilor atribuite tratamentului a fost cu > 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Incidenţele febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste, faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
În studiul privind cancerul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 aveau vârsta de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi aveau vârsta de 75 ani sau peste.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţele următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Vârstnicii tratați cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie.
Excipient (alcool etilic)
Acest medicament conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum, adică până la 0,395 g (0,5 ml) pe flacon, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin pe flacon.
Acest medicament conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum, adică până la 1,58 g (2 ml) pe flacon, echivalent cu 40 ml bere sau 17 ml vin pe flacon.
Acest medicament conţine etanol anhidru (alcool etilic) 50% din volum, adică până la 3,16 g (4 ml) pe flacon, echivalent cu 80 ml bere sau 33 ml vin pe flacon.
Are efecte nocive asupra persoanelor diagnosticate cu alcoolism.
A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Trebuie avute în vedere posibile efecte asupra sistemului nervos central.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate de citocromul P 450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și, eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, din cauza riscului potenţial de interacţiuni semnificative.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu cancer de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Datele limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a administrat în asociere cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior în cazul utilizării de carboplatină în monoterapie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este ferm indicat.
Femei la vârsta fertilăFemeile aflate la vârsta fertilă tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.
AlăptareaDocetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. În consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femeiÎn timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
FertilitateaÎn studiile non-clinice, s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile
Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:
* 1312 pacienţi la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 100 mg/m2 şi 121 pacienţi la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 75 mg/m2.
* 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
* 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
* 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
* 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
* 332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
* 1276 pacienţi (744 în TAX 316 şi, respectiv, 532 în GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
* 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
* 174 şi 251 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate cu o incidenţă > 10%. Comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie, în braţul de tratament cu asocierea cu trastuzumab s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a
EA de grad 4 (34% faţă de 23%).
Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (> 5%) raportate într-un studiu de fază III la pacientele cu cancer mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitarReacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervosApariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere, inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatAu fost observate reacţii cutanate reversibile considerate, în general, uşoare până la moderate.
Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit.
Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe, cum sunt erupţiile cutanate urmate de descuamare, care rareori au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareÎn general, reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau xerodermie, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente cum sunt edemul periferic şi, mai puţin frecvent, efuziunea pleurală, efuziunea pericardică, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la nivelul extremităţilor declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste.
Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu incluzând sepsis şi neutropenie G4 (G3/4: pneumonie, letale în 4,6%) 1,7%)
Tulburări hematologice Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4: şi limfatice 76,4%); 0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
Anorexie de nutriţie
Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului periferică (G3: 4,1%); nervos Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severă: 0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
HemoragiiClasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Tulburări respiratorii, Dispnee (severă: 2,7%) toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Stomatită (G3/4: Constipaţie (severă: Esofagită (severă: intestinale 5,3%); 0,2%); 0,4%)
Diaree (G3/4: 4%); Durere abdominală
Greaţă (G3/4: 4%); (severă: 1%);
Vărsături (G3/4: 3%) Hemoragie gastrointestinală (severă: 0,3%)
Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4:
5,9%);
Afectări unghiale (severe: 2,6%)
Tulburări musculoscheletice
Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la Retenţie de lichide Reacţie la locul nivelul locului de (severă: 6,5%); perfuziei intravenoase; administrare Astenie (severă: Durere toracică de 11,2%); etiologie non-cardiacă
Durere (severă: 0,4%)
Investigaţii diagnostice Creştere a bilirubinemiei
G3/4 (< 5%);
Creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline de G3/4 (< 4%);
Creştere a valorii serice a ASAT de G3/4 (<3%);
Creştere a valorii serice a ALAT de G3/4 (<2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m² în monoterapie
Tulburări hematologice şi limfaticeRare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervosSunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan, în decurs de 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFoarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareDoza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii care au utilizat premedicaţie, comparativ cu pacienţii care nu au utilizat premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice şi Neutropenie (G4: 54,2%); Neutropenie febrilă limfatice Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%)
Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (fără a fi imunitar severă)
Tulburări metabolice şi de
Anorexie nutriţie
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă Neuropatie motorie periferică periferică(G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace Aritmie (fără a fi severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%); Constipaţie
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Afectări unghiale (severe: ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) 0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la nivelul Astenie (severă: 12,4%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a bilirubinemiei G3/4 (< 2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 7,8%)
Tulburări hematologice Neutropenie (G4: şi limfatice 91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4: 0,8%)
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,2%)
Tulburări metabolice şi
Anorexie de nutriţie
Tulburări ale Neuropatie senzitivă Neuropatie motorie sistemului nervos periferică (G3: 0,4%) periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;
Aritmie (fără a fi severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5%); intestinale Stomatită (G3/4:
7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Afectări unghiale (severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a fi severă)
Tulburări Mialgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la Astenie (severă: 8,1%); Reacţie la locul nivelul locului de Retenţie de lichide perfuziei intravenoase administrare (severă: 1,2%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a Creştere a valorii serice bilirubinemiei a ASAT de
G3/4 (< 2,5%); G3/4 (< 1%);
Creştere a concentraţiei Creştere a valorii serice plasmatice a fosfatazei a ALAT de alcaline de G3/4 G3/4 (< 1%) (< 2,5%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 5,7%)
Tulburări hematologice Neutropenie (G4: Neutropenie febrilă şi limfatice 51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie (G4: 0,5%)
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 2,5%)
Tulburări metabolice şi
Anorexie de nutriţie
Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 3,7%);
Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 9,6%); intestinale Vărsături (G3/4:
7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%)
Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Afectări unghiale (severe: 0,7%);
Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%)
Tulburări Mialgie (severă: 0,5%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la Astenie (severă: 9,9%); Reacţie la locul nivelul locului de Retenţie de lichide perfuziei intravenoase; administrare (severă: 0,7%); Durere
Febră (G3/4: 1,2%)
Investigaţii diagnostice Creştere a Creştere a valorii serice bilirubinemiei a ASAT de
G3/4 (2,1%); G3/4 (0,5%);
Creştere a valorii serice Creştere a concentraţiei a ALAT de plasmatice a fosfatazei
G3/4 (1,3%) alcaline de G3/4 (0,3%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); limfatice Neutropenie febrilă (include neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie
Tulburări psihice Insomnie
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
ConjunctivităTulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări respiratorii, toracice şi Epistaxis; Durere mediastinale faringolaringiană;
Rinofaringită;
Dispnee;
Tuse; Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Eritem; Erupţii ţesutului subcutanat cutanate; Afectări unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie; Artralgie; Durere la ale ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Durere lombară
Tulburări generale şi la nivelul Astenie; Edem periferic; Febră; Letargie locului de administrare Fatigabilitate; Inflamaţie a mucoaselor; Durere;
Manifestări asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab
Tulburări hematologice şi limfaticeFoarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s-a administrat asocierea trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare, atât timp cât administrarea de docetaxel în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscută că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23%, faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).
Tulburări cardiaceInsuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu capecitabină
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 63%); Trombocitopenie (G3/4: 3%) limfatice Anemie (G3/4: 10%)
Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%) nutriţie Scădere a apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%); Ameţeli;
Parestezie (G3/4: < 1%) Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie perifericăTulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
Tulburări respiratorii, toracice şi Durere faringolaringiană Dispnee (G3/4: 1%); mediastinale (G3/4: 2%) Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%); Durere în abdomenul superior;
Diaree (G3/4: 14%); Xerostomie
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale Sindrom mână/picior (G3/4: Dermatită; ţesutului subcutanat 24%); Erupţii cutanate eritematoase
Alopecie (G3/4: 6%); (G3/4: < 1%);
Afectări unghiale (G3/4: 2%) Modificări ale culorii unghiilor;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie (G3/4: 2%); Durere la nivelul extremităţilor ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 1%) (G3/4: < 1%);
Durere lombară (G3/4: 1%)
Tulburări generale şi la nivelul Astenie (G3/4: 3%); Letargie; locului de administrare Febră (G3/4: 1%); Durere
Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%);
Edem periferic (G3/4: 1%)
Investigaţii diagnostice Scădere în greutate
Creştere a bilirubinemiei G3/4 (9%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); Trombocitopenie (G3/4: 0,6%) limfatice Anemie (G3/4: 4,9%) Neutropenie febrilă Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale sistemului imunitarTulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 0,6%) nutriţie
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,2%); (G3/4: 0%)
Disgeuzie (G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%) Disfuncţie ventriculară stângă
Tulburări cardiace (G3/4: 0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice şi Epistaxis (G3/4: 0%); mediastinale Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Erupţii cutanate exfoliative ţesutului subcutanat Afectări unghiale (fără a fi (G3/4: 0,3%) severe)
Tulburări musculo-scheletice şi Artralgie (G3/4: 0,3%); ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă:
0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu cancer mamar cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805) - date limitate
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică (G3/4: 2,6%)
Tulburări hematologice Anemie (G3/4: 3%); şi limfatice Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 1,6%);
Neutropenie febrilă (G3/4: NA)
Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi Anorexie (G3/4: 1,5%) de nutriţie
Tulburări ale Disgeuzie (G3/4: Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%); sistemului nervos 0,6%); periferică (G3/4: 0%) Neurotoxicitate (G3/4:
Neuropatie senzitivă 0%); periferică (G3/4: Somnolenţă (G3/4: <0,1%) 0%)
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente puţin frecvente organe
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4: Hipersecreţie lacrimală <0,1%) (G3/4: <0,1%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)
Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială Limfedem (G3/4: 0%) (G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%)
Tulburări respiratorii, Tuse (G3/4: 0%) toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5,0%); Durere abdominală intestinale Stomatită (G3/4: (G3/4: 0,4%) 6,0%);
Vărsături (G3/4: 4,2%);
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4: 0,5%)
Afecţiuni cutanate şi Alopecie (persistentă: ale ţesutului subcutanat <3%G3/4: <0,1%);
Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,4%)
Tulburări Mialgie (G3/4: 0,7%); musculoscheletice Artralgie (G3/4: 0,2%) şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări ale aparatului Amenoree (G3/4: NA) genital şi sânului
Tulburări generale şi la Astenie (G3/4: 10,0%); nivelul locului de Febră (G3/4: NA); administrare Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate (G3/4: 0%);
Scădere în greutate (G3/4: 0,2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu cancer mamar cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805)
Tulburări ale sistemului nervosÎn studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de monitorizare la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare ( mediana perioadei de monitorizare de 8 ani ) s- a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi(1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC.
În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.
Tulburări cardiaceÎn studiul TAX 316, 26 de paciente (3,5%) din braţul TAC şi 17 paciente (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toate, cu excepţia a câte unei paciente din fiecare braţ, au fost diagnosticate cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Două paciente din braţul TAC şi 4 paciente din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul
FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de monitorizare. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din brațul TAC nu avea ICC și 1 pacient din brațul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatÎn studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de monitorizare, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de paciente tratate cu TAC (92,3%) şi la 645 din 736 de pacienți tratate cu FAC (87,6%).
La sfârşitul perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.
În studiul GEICAM 9805 alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul
TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de monitorizare la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC
Tulburări ale aparatului genital şi sânuluiÎn studiul TAX 316 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu
FAC.
În studiul GEICAM 9805 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare, a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la 5 paciente (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul
TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareÎn studiul TAX 316 edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 pacienți 744 (16%) 11 în brațul TAC și la 23 pacienți din 736 (3,1%) în brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC.
În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, afost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC.
În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, afost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.
În studiul GEICAM 9805 edemul periferic care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%).
Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC.
Astenia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare (durata mediană a perioadei de monitorizare de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.
Leucemie acută/sindrom mielodisplazic
După o perioadă de monitorizare de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienți tratați cu TAC şi la 1 din 736 de pacienți tratați cu FAC. Un pacient (0,1%) tratat cu
TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC..
După 10 ani de monitorizare în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament..
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacientele cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF, după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC - studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF
GEICAM (9805)
Fără profilaxie Cu profilaxie primară cu G-CSF primară cu G-CSF (n = 111) (n = 421) n (%) n (%)
Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe frecvente frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări hematologice Anemie (G3/4: 20,9%); şi limfatice Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe frecvente frecvente
Tulburări ale sistemului
Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) imunitar
Tulburări metabolice şi Anorexie (G3/4: 11,7%) de nutriţie
Tulburări ale sistemului Neuropatie senzitivă periferică Ameţeli (G3/4: 2,3%); nervos (G3/4: 8,7%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0%)
Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului (G3/4: vestibulare 0%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%); Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Greaţă (G3/4: 16%); Durere gastro-intestinală (G3/4:
Stomatită (G3/4: 23,7%); 1,0%);
Vărsături (G3/4: 14,3%) Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase ţesutului subcutanat (G3/4: 0,7%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi la Letargie (G3/4: 19,0%); nivelul locului de Febră (G3/4: 2,3%); administrare Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul gastric de tip adenocarcinom la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfaticeNeutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii care au utilizat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţii care nu au utilizat profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul capului şi gâtului la administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai
MedDRA pe frecvente frecvente puţin frecvente aparate, sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 0,6%) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai
MedDRA pe frecvente frecvente puţin frecvente aparate, sisteme şi organe
Tulburări Neutropenie (G3/4: Neutropenie febrilă hematologice şi 76,3%); limfatice Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 5,2%)
Tulburări ale Hipersensibilitate (care sistemului imunitar nu este severă)
Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 0,6%) şi de nutriţie
Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie; Ameţeli sistemului nervos Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
ConjunctivităTulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare
Tulburări cardiace Ischemie miocardică Aritmie (G3/4: 0,6%) (G3/4:1,7%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4: 0,6%)
Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 0,6%); Constipaţie; intestinale Stomatită (G3/4: Esofagită/Disfagie/4,0%); Odinofagie (G3/4: 0,6%);
Diaree (G3/4: 2,9%); Durere abdominală;
Vărsături (G3/4: 0,6%) Dispepsie;
Hemoragie gastrointestinală (G3/4: 0,6%)
Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: Erupţie cutanată ale ţesutului 10,9%) pruriginoasă; subcutanat Xerodermie;
Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%)
Tulburări Mialgie (G3/4: 0,6%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi Letargie (G3/4: 3,4%); la nivelul locului de Febră (G3/4: 0,6%); administrare Retenţie de lichide;
Edeme
Investigaţii
Creştere în greutate diagnostice
* Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai
MedDRA pe frecvente frecvente puţin frecvente aparate, sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică
Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 1,2%) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Tulburări Neutropenie (G3/4: hematologice şi 83,5%); limfatice Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie (G3/4: 4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar
Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: şi de nutriţie 12,0%)
Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie Ameţeli (G3/4: 2,0%); sistemului nervos (G3/4: 0,4%); Neuropatie periferică
Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) senzitivă (G3/4: 1,2%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită
Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare (G3/4: 1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 13,9%); Dispepsie (G3/4: 0,8%); intestinale Stomatită (G3/4: Durere gastrointestinală 20,7%); (G3/4: 1,2%);
Vărsături (G3/4: 8,4%); Hemoragie gastro-
Diaree (G3/4: 6,8%); intestinală (G3/4: 0,4%)
Esofagită/disfagie/odinofagie (G 3/4: 12,0%);
Constipaţie (G 3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 4,0%); Xerodermie; ale ţesutului Erupţie cutanată Exfoliere cutanată subcutanat pruriginoasă
Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai
MedDRA pe frecvente frecvente puţin frecvente aparate, sisteme şi organe
Tulburări Mialgie (G3/4: 0,4%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi Letargie (G3/4: 4,0%); la nivelul locului de Febră (G3/4: 3,6%); administrare Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%);
Edeme (G3/4: 1,2%)
Investigaţii Creştere în
Scădere în greutate diagnostice greutate
Experienţa după punerea pe piaţăTumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului, atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.
Tulburări hematologice şi limfaticeAu fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.
Tulburări ale sistemului imunitarAu fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Reacțiile de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) au fost raportate la docetaxel la pacienții care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel.
Tulburări ale sistemului nervosÎn cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculareAu fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).
Tulburări acustice şi vestibulareAu fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierdere a auzului.
Tulburări cardiaceAu fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.
Tulburări vasculareRar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleRar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, uneori letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumopatie de iradiere.
Tulburări gastro-intestinaleAu fost raportate rare cazuri de deshidratare, ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliareFoarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatLa docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică. În câteva cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (cu frecvenţă necunoscută).
Tulburări renale şi ale căilor urinareAu fost raportate afectare a funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, cum sunt asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareRar, a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Reactivarea reacțiilor la nivelul locului de injectare ( recurența reacțiilor cutanate la locul unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la locul unde a avut loc anterior o extravazare (cu frecvență necunoscută).
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice şi de nutriţieAu fost raportate cazuri de dezechilibre ale electrolitemiei. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, de regulă în asociere cu tulburări gastrointestinale și, în special, cu diaree..
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.
SimptomeÎn caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresie a măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi inflamaţii ale mucoaselor.
TratamentÎn caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent.
Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, taxani, codul ATC: L01CD02
Mecanism de acţiuneDocetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubule stabili şi inhibă dezasamblarea acestora, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
Efecte farmacodinamiceS-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogene.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, caracterizate prin exprimarea în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase.
In vivo, în experimentele efectuate pe linii celulare murine şi umane, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală împotriva metastazelor avansate.
Eficacitate şi siguranţă clinicăCancer mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Paciente cu cancer mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316)
Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului pentru tratamentul adjuvant la pacientele cu cancer mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici şi
SPK > 80%, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici afectaţi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC).
Ambele scheme terapeutice s-au administrat o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxelul a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie).
Pacientele din braţul TAC au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină în doză de 500 mg administrată oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientelor cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi li s-a administrat doza de tamoxifen 20 mg pe zi, timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC. Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a dus la o perioadă de monitorizare cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de monitorizare (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din monitorizare înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.
S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de monitorizare, cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele la care s-a administrat TAC, faţă de cele la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele la care s-a administrat TAC, faţă de cele la care s-a administrat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni afectaţi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale.
În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu
FAC.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost evaluate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne Supravieţuire totală de boală
Număr Risc Risc
Subset de de relativ IÎ 95% p = relativ IÎ 95% p = paciente paciente * *
Număr de ganglioni afectaţi 0,004 0,002
Total 745 0,80 0,68-0,93 0,74 0,61-0,90 3 0 0,004 0,0001-3 467 0,72 0,58-0,9,62 0,46-0,82 7 8 0,229 0,2740,87 0,70-1,09 0,87 0,67-1,12 4+ 278 0 6
* un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de boală şi supravieţuire totală, comparativ cu FAC.
Paciente cu cancer mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805)
Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul adjuvant la pacientele cu cancer mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze doza de docetaxel 75 mg/m2 administrată timp de 1 oră, după doza de doxorubicină 50 mg/m2 şi doza de ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doza de doxorubicină 50 mg/m2 urmată de doza de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant în cancerul mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiune a tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1, la interval de trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au utilizat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu doza de tamoxifen 20 mg o dată pe zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele la care s-a administrat tratament cu TAC şi la 51,2% dintre pacientele la care s-a administrat tratament cu FAC.
Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de monitorizare mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de monitorizare de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de monitorizare (durata mediană a perioadei de monitorizare de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din monitorizare). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.
După perioada de monitorizare cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea fără semne de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu
TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de monitorizare cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC..
După perioada de monitorizare cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o scădere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de monitorizare cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)).
Rata de supravieţuire după o perioadă de monitorizare de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de monitorizare de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de monitorizare de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos)::
Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar cu ganglioni negativi (analiză în intenţie de tratament)
Subset pacientă Număr de paciente Supravieţuire fără semne de boală în grupul TAC Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1 < 50 ani 260 0,67 0,43-1,05 ≥ 50 ani 279 0,67 0,43-1,05
Vârstă categoria 2 < 35 ani 42 0,3,11-0,89 ≥ 35 ani 497 0,73 0,52-1,01
Status receptori hormonali
Negativ 195 0.7 0,45-1,1
Pozitiv 344 0,62 0,4-0,97
Dimensiune a tumorii 2 cm 285 0,69 0,43-1,1 > 2 cm 254 0,68 0,45-1,04
Grad histologic
Grad 1 (include grad neevaluat) 64 0,79 0,24-2,6
Grad 2 216 0,77 0,46-1,3
Grad 3 259 0,59 0,39-0,9
Status de menopauză
Pre-menopauză 285 0,64 0,40-1
Post- menopauză 254 0,72 0,47-1,12
* un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de boală mai mare comparativ cu FAC.
Analizele subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie - (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos:
TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p
Întrunesc indicaţia relativă pentru chimioterapiea
Nu 18/214 26/227 0.796 (0.434 - 1.459) 0.4593 (8.4%) (11.5%)
Da 48/325 69/294 0.606 (0.42 - 0.877) 0.0072 (14.8%) (23.5%)
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere
ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel administrat în doza recomandată de 100 mg/m2 şi schema terapeutică recomandată adică o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, respectiv 392 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacientele cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, 3 (2%) au întrerupt definitiv tratamentul din cauza retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).
La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).
S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul cancerului mamar avansat, la pacientele a căror terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele scheme terapeutice au fost administrate o dată la 3 săptămâni.
Fără a influenţa criteriul principal de evaluare sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
În cazul administrării de docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu amplu, randomizat, comparativ, de fază III, care a cuprins 429 paciente cu cancer mamar metastazat, netratate anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (braţul AT), comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (braţul AC). Ambele scheme terapeutice s-au administrat în ziua 1, o dată la 3 săptămâni.
* Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
* Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT au existat incidenţe mai mari ale neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%), comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS > 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS > 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul din cauza reacţiilor adverse a survenit la 1 pacientă din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 paciente din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru li se administra docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, iar dintre acestea 60% au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Asocierea docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au utilizat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel plus trastuzumab1 Docetaxel1 n = 92 n = 94
Rata de răspuns 61% 34% (IÎ 95%) (50-71) (25-45)
Durata mediană a răspunsului 11.4 5.1 (luni) (9.2-15.0) (4.4-6.2) (IÎ 95%)
TPP median (luni) 10.6 5.7 (IÎ 95%) (7.6-12.9) (5.0-6.5)
Supravieţuirea mediană (luni) 30.52 22.12 (IÎ 95%) (26.8-ne) (17.6-28.9)
TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) au fost de 41,6% (docetaxel +capecitabină), faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%).
La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie
Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de administrarea de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml pe minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:
TCis VCis Analiză statistică n = 408 n = 404
Supravieţuirea globală (Criteriul de evaluare principal)
Supravieţuirea mediană (luni) 11.3 10.1 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Supravieţuirea la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Supravieţuirea la 2 ani (%) 21 14 Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie 22.0 23.0 Risc relativ: 1,032 (săptămâni): [IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31.6 24.5 Diferenţa de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile de evaluare secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin
EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile de evaluare principale.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau non-inferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.
Cancer de prostatăSiguranţa şi eficacitatea utilizării de docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri:
* Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
* Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri.
* Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Toate cele trei scheme terapeutice au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg de două ori pe zi, continuu.
Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor de tratament cu mitoxantronă. Criteriile de evaluare principale privind eficacitatea pentru braţul de tratament cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriul de evaluare principal Docetaxel o Docetaxel în Mitoxantronă o dată la 3 dată la 3 fiecare săptămâni săptămâni săptămână
Număr de pacienţi 335 334 337
Supravieţuire mediană (luni) 18.9 17.4 16.5
IÎ 95% (17.0-21.2) (15.7-19.0) (14.4-18.6)
Risc relativ 0.76.912 --
IÎ 95% (0.619-0.936) (0.747-1.113) -- valoare†* 0.0094 0.3624 --
Număr de pacienţi 2982 300
Rata de răspuns a PSA** (%) 45.4 47.9 31.7
IÎ 95% (39.5-51.3) (41.9-53.9) (26.4-37.3) valoare p* 0.0005 <0.0001 --
Număr de pacienţi 153 154 157
Rata de răspuns a durerii (%) 34.6 31.2 21.7
IÎ 95% (27.1-42.7) (24.0-39.1) (15.5-28.9) valoare p* 0.0107 0.0798 --
Număr de pacienţi 1434 137
Rata de răspuns a tumorii (%) 12.1 8.2 6.6
IÎ 95% (7.2-18.6) (4.2-14.2) (3.0-12.1) valoare p* 0.1112 0.5853 -- †Test log rank stratificat
* Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175
**PSA: Antigen specific prostatic
Având în vedere că docetaxelul administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxelul administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de administrarea săptămânală de docetaxel.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea
Globală a Vieţii.
Adenocarcinom gastric
A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 pe zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF.
Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul de evaluare principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric TCF CF
Criteriul de evaluare principal n = 221 n =
TPP median (luni) 5,6 3,7 5.6 3.7 (IÎ 95%) (4.86-5.91) (3.45-4.47)
Risc relativ 1.473 (IÎ 95%) (1.189-1.825)
*valoare p 0.0004
Supravieţuire mediană (luni) 9.2 8.6 (IÎ 95%) (8.38-10.58) (7.16-9.46)
Estimat la 2 ani (%) 18.4 8.8
Risc relativ 1.293 (IÎ 95%) (1.041-1.606)
*valoare p 0.0201
Rata de răspuns global (RC+RP) (%) 36.7 25.4 valoare p 0.0106
Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16.7 25.9
* Test log rank nestratificat
Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF.
O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de monitorizare de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi aceasta a fost întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de monitorizare.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă
Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Cancer al capului şi gâtului
* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de tratament.
Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform ghidurilor în vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT).
Pacienţilor din braţul de tratament cu comparator li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform ghidurilor în vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT).
Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile, începând din a 5-a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent.
Criteriul de evaluare principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF, comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF, comparativ cu
PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128.
Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU n = 177 n = 181
Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) 11.4 8.3 (IÎ 95%) (10.1-14.0) (7.4-9.1)
Risc relativ ajustat 0.70 (IÎ 95%) (0.55-0.89)
*valoarea p 0.0042
Supravieţuire mediană (luni) 18.6 14.5 (IÎ 95%) (15.7-24.0) (11.6-18.7)
Risc relativ 0.72 (IÎ 95%) (0.56-0.93)
**valoarea p 0.0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) 67.8 53.6 (IÎ 95%) (60.4-74.6) (46.0-61.0)
***valoarea p 0.006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din 72.3 58.6 studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (65.1-78.8) (51.0-65.8) (IÎ 95%) 0.006
***valoarea p
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ± n = 128 n = 106 radioterapie (luni) 15.7 11.7 (IÎ 95%) (13.4-24.6) (10.2-17.4)
Risc relativ 0.72 (IÎ 95%) (0.52-0.99)
**valoarea p 0.0457
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate, comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice cancerului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP, comparativ cu PF.
Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii.
- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG), avansat local au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe.
Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat doza de docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de doza de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de doza de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² pe zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au utilizat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţilor din braţul cu comparator li s-a administrat doza de cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² pe zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de monitorizare de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 255 n = 246
Supravieţuire globală mediană (luni) 70.6 30.1 (IÎ 95%) (49.0-NA) (20.9-51.5)
Risc relativ: 0.70 (IÎ 95%) (0.54-0.90)
*valoarea p 0.0058
SFP mediană (luni) 35.5 13.1 (IÎ 95%) (19.3-NA) (10.6 - 20.2)
Risc relativ: 0.71 (IÎ 95%) (0.56 - 0.90)
**valoarea p 0.004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la 71.8 64.2 chimioterapie (%) (65.8-77.2) (57.9-70.2) (IÎ 95%)
***valoarea p 0.070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la 76.5 71.5 tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) (IÎ 95%) (70.8-81.5) (65.5-77.1)
***valoarea p 0.209
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil
* test log-rank neajustat
** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu se aplică
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea de doze cuprinse între 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de 4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.
DistribuţieDupă administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 µg/ml, cu ASC de 4,6 ore*µg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră pe m2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.
EliminareUn studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul a fost eliminat prin urină şi materii fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţ-butil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din doza marcată radioactiv administrată. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în materiile fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament nemodificat.
Grupe speciale de pacienţiVârstă şi sex
Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepaticăLa un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (valori serice ale ASAT şi ALAT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratament asociat
Doxorubicină
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei).
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.
Capecitabină
Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.
Cisplatină
Clearance-ul docetaxelului în cazul terapiei în asociere cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul utilizării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul utilizării cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5-fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednison
Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polisorbat 80
Etanol anhidru
Acid citric anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul sigilat: 2 ani
După deschiderea flaconului:
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluarea la soluţie perfuzabilă:
După diluarea în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% (soluţie amestec), stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 de ore, atunci când este păstrată în ambalaje non-PVC, la temperaturi de 30°C. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
Odată introdusă în punga pentru perfuzie, conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 24 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 24 ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră).
În plus, stabilitatea chimică şi fizică în uz a soluţiei, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată în pungi care nu conţin PVC până la 7 zile, dacă este păstrată la temperaturi între 2ºC şi 8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluție, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20 mg/1 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec plus, sigiliu din aluminiu, şi o capsă capac detaşabilă din aluminiu, de culoare portocalie, conţinând 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
80 mg/4 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, într-o cutie. 160 mg/8 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, manipularea şi prepararea soluţiilor care conţin docetaxel trebuie efectuate cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor.
Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu multă apă şi săpun. Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
Prepararea soluţiei perfuzabile
A NU SE UTILIZA alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi solvent) împreună cu acest medicament (Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care conţine numai 1 flacon) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).
Docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă.
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere.
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25°C. Poate fi necesar mai mult de un flacon de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient.
Se recomandă utilizarea numărului minim de flacoane, cu scopul de a reduce la minimum intervenţiile fizice în soluţie.
Se extrage printr-o tehnică aseptică doza necesară de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată.
Concentraţia de docetaxel din Tolnexa 20 mg/ml este de 20 mg/ml.
Volumul necesar de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr-o singură injectare (o singură perforare) într-o pungă pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. A se evita agitarea puternică sau excesivă.
Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 24 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând perioada de o oră în care se administrează pacientului perfuzia intravenoasă.
Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de docetaxel trebuie verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.
Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată şi, prin urmare, poate cristaliza în timp. În cazul în care apar cristale, soluţia nu se mai utilizează şi trebuie aruncată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2018