TOLMIDUO 80mg / 1.5mg comprimate eliberare modificată prospect medicament

Tolmiduo 40 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Tolmiduo 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Tolmiduo 40 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine telmisartan 40 mg și indapamidă 1,5 mg.

Tolmiduo 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine telmisartan 80 mg și indapamidă 1,5 mg.

Excipient(i) cu efect cunoscut:

Tolmiduo 40 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conține 89,02 mg lactoză (ca lactoză monohidrat).

Tolmiduo 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conține 146,02 mg lactoză (ca lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare modificată

Tolmiduo 40 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Comprimate biconvexe, în formă de capsulă, cu două straturi. Un strat are culoare portocaliu marmorat.

Celălalt strat are culoare alb până la alb-gălbui maroniu marmorat, marcat cu TI1.

Dimensiunile comprimatelor: aproximativ 18 mm x 8 mm.

Tolmiduo 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Comprimate biconvexe, în formă de capsulă, cu două straturi. Un strat are culoare galben-maroniu marmorat.

Celălalt strat are culoare alb până la alb-gălbui maroniu marmorat, marcat cu TI2.

Dimensiunile comprimatelor: aproximativ 18 mm x 8 mm.

Tolmiduo este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale ca terapie de substituție la pacienții adulți care răspund adecvat la terapia cu telmisartan și indapamidă administrate concomitent, în aceleași doze ca în combinație, dar sub formă de comprimate separate.

Doza zilnică recomandată de Tolmiduo este de un comprimat o data pe zi.

Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial.

Înainte de a schimba tratamentul cu Tolmiduo, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Tolmiduo trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării.

Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin titrarea individuală a componentelor din combinația liberă.

În insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) tratamentul cu Tolmiduo este contraindicat (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, dar diureticele tiazidice și cele înrudite sunt complet eficace numai dacă funcția renală este normală sau doar minim afectată.

Tolmiduo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, doza de Tolmiduo nu trebuie să depășească 40 mg/1,5 mg (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici, dar creatinina plasmatică trebuie evaluată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Tolmiduo atunci când funcția renală este normală sau doar minim afectată.

Tolmiduo nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Siguranţa şi eficacitatea Tolmiduo nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Tolmiduo comprimate cu eliberare modificată sunt pentru administrare orală o dată pe zi, de preferat dimineața, și trebuie înghițite întregi cu lichide, cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).

- Insuficiență hepatică severă sau encefalopatie hepatică.

- Insuficiență renală severă.

- Hipokaliemie.

- Boli obstructive biliare.

- Utilizarea concomitentă a telmisartanului cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienți cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. Dacă continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este considerată esenţială, la pacientele care planifică o sarcină trebuie administrate tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Când este stabilit diagnosticul de sarcină, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi la nevoie trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Telmisartan/indapamidă nu trebuie administrat pacienților cu colestază, boli obstructive biliare sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă. Este de așteptat ca acești pacienți să aibă clearance-ul hepatic redus pentru telmisartan. Telmisartan/indapamidă trebuie utilizat numai cu prudență la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Dacă funcția hepatică este afectată, diureticele tiazidice pot provoca, în special în cazul unui dezechilibru hidro-electrolitic, encefalopatie hepatică care poate evolua la comă hepatică. Administrarea telmisartan/indapamidă trebuie oprită imediat în acest caz.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienți cu stenoză bilaterală de arteră renală, sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional, tratați cu medicamente cu acțiune pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Hipovolemie intravasculară

Hipotensiunea arterială simptomatică, mai ales după prima doză de telmisartan, poate apărea la pacienții cu depleție de volum și/sau sodiu în urma terapiei diuretice susținute, dietă cu restricție de sodiu, diaree sau vărsături. Aceste stări clinice trebuie corectate înainte de administrarea telmisartanului/indapamidei. Depleția de volum și/sau sodiu trebuie corectată înainte de administrarea telmisartan/indapamidă.

Insuficiență renală și transplant renal

Dacă telmisartanul este administrat la pacienți cu funcție renală afectată, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor serice ale potasiului și creatininei. Nu există experiență privind administrarea telmisartan/indapamidă la pacienți recent transplantați renal.

Funcția renală și diureticele

Diureticele tiazidice și cele înrudite sunt complet eficace numai dacă funcția renală este normală sau doar minim afectată (nivel de creatinină plasmatică sub 25 mg/l, respectiv 220 μmol/l la adult). La vârstnici, această valoare a creatininei serice trebuie evaluată în funcție de vârstă, greutate și sex.

Hipovolemia, secundară pierderii de apă și sodiu indusă de diuretice, determină la începutul tratamentului scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate duce la o creștere a ureei sanguine și creatininei serice. Această insuficiență renală funcțională tranzitorie nu are consecințe la pacienți cu funcție renală normală, dar poate agrava insuficiența renală preexistentă.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Există dovezi că utilizarea concomitentă de IECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scădere a funcției renale (care include insuficiența renală acută). Prin urmare, nu se recomandă blocarea dublă a SRAA prin utilizarea combinată a IECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia cu dublă blocare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată numai sub supraveghere de specialitate, și sub rezerva monitorizării frecvente și atente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Alte afecțiuni cu stimulare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienții la care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, care include stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem, precum telmisartan, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau mai rar insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8).

Aldosteronismul primar

În general pacienții cu aldosteronism primar nu vor răspunde la medicamente antihipertensive, care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, administrarea combinației telmisartan/indapamidă nu este recomandată.

Stenoză a valvei aortice și mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul altor vasodilatatoare, este indicată o precauție deosebită la pacienții care suferă de stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienți diabetici tratați cu insulină sau medicamente antidiabetice

La acești pacienți poate apărea hipoglicemie în timpul tratamentului cu telmisartan. Prin urmare, la acești pacienți trebuie avută în vedere monitorizarea adecvată a glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau a dozei de medicamente antidiabetice, atunci când este indicat.

Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice și a celor înrudite cu tiazidicele (vezi pct. 4.8). Dacă reacția de fotosensibilitate apare în timpul tratamentului, se recomandă oprirea tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea diureticului, este recomandată protejarea zonelor expuse la soare sau la lumină UVA artificială.

Echilibrul hidro-electrolitic

Sodiu plasmatic

Acesta trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului, și după aceea periodic, la intervale regulate.

Scăderea marcată a sodiului plasmatic poate fi asimptomatică inițial și de aceea monitorizarea regulată este esențială, și trebuie să fie chiar mai frecventă la pacienții vârstnici și cirotici (vezi pct.4.8 și 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatraemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatraemia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate determina alcaloza metabolică secundară compensatorie: Incidența și intensitatea acestui efect sunt ușoare.

Potasiul plasmatic

Administrarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate determina hiperkaliemie.

La vârstnici, pacienții cu insuficiență renală, pacienții diabetici, pacienții tratați concomitent cu alte medicamente care pot crește nivelul de potasiu și/sau la pacienții cu evenimente intercurente, hiperkaliemia poate fi letală.

Înainte de a lua în considerare utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu-risc.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:

- Diabetul zaharat, insuficiența renală, vârsta (>70 de ani).

- Asocierea cu unul sau mai multe alte medicamente, care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, și/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot provoca hiperkaliemie sunt înlocuitorii de sare care conține potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniștii receptorilor angiotensinei II, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, care includ inhibitorii selectivi ai COX 2), heparina, imunosupresoarele (ciclosporină sau tacrolimus) și trimetoprimul.

- Evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică, agravarea funcției renale, agravarea bruscă a stării renale (de exemplu, boli infecțioase), liza celulară (de exemplu, ischemia acută a membrelor, rabdomioliza, traumatismul extins).

Se recomandă monitorizarea atentă a nivelului de potasiu seric la pacienții cu risc (vezi pct. 4.5).

Hipokaliemia

Depleția de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major la administrarea diureticelor tiazidice și a celor înrudite. Hipokaliemia poate determina afectare musculară. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în cazul hipokaliemiei severe. Riscul de apariție a hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienți cu risc crescut, respectiv vârstnici, pacienți cu malnutriție și/sau polimedicație, pacienți cirotici cu edem și ascită, pacienți cu boală coronariană și insuficiență cardiacă. În această situație, hipokaliemia crește toxicitatea cardiacă a medicamentelor digitalice și riscul de aritmii.

Persoanele cu sindrom QT prelungit sunt de asemenea la risc, indiferent dacă originea sindromului este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca și bradicardia, este în acest caz factor predispozant în apariția aritmiilor severe, în special a torsadei vârfurilor cu potențial fatal.

Monitorizarea mai frecventă a potasiului seric este necesară în toate situațiile indicate mai sus. Prima determinare a potasiului seric trebuie obținută în cursul primei săptămâni de la începerea tratamentului.

Detectarea hipokaliemiei impune corectarea acesteia. Hipokaliemia constatată în asociere cu o concentrație scăzută a magneziului seric poate fi refractară la tratament dacă nivelul de magneziu seric nu este corectat.

Magneziul seric

S-a demonstrat că diureticele tiazidice și cele înrudite, care includ indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Calciul seric

Diureticele tiazidice și cele înrudite pot scădea excreția urinară de calciu și pot determina creșterea ușoară și tranzitorie a calciului seric. Hipercalcemia francă se poate datora unui hiperparatiroidism care a trecut neobservat anterior.

Tratamentul trebuie oprit înainte de evaluarea funcției paratiroidiene.

Glicemia

Monitorizarea glicemiei este importantă la diabetici, în special în prezența hipokaliemiei.

Acidul uric

Tendința de apariție a crizelor de gută poate fi crescută la pacienții cu hiperuricemie.

Așa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul și ceilalți antagoniști ai receptorilor angiotensinei II sunt aparent mai puțin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoane de rasă neagră decât la cele de altă rasă, posibil din cauza prevalenței ridicate a stărilor cu renină scăzută în populația hipertensivă de rasă neagră.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau medicamentele derivate din sulfonamide pot provoca o reacție idiosincrazică cu efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debut acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară, și, de obicei, apar în ore sau săptămâni de la inițierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis în absența tratamentului poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentul medical sau chirurgical imediat poate fi necesar dacă tensiunea intraoculară nu revine la normal. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau penicilină.

La fel ca pentru oricare alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică ar putea determina apariția unui infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică este în principal 'fără sodiu”.

Legate de telmisartan

Digoxin

Când telmisartan a fost administrat împreună cu digoxin, s-au observat creșteri mediane ale concentrației plasmatice maxime (49%) și ale concentrației minime (20%) pentru digoxin. La inițierea, ajustarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan, monitorizați digoxinul pentru a-l menține în intervalul terapeutic.

Ca și în cazul altor medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate crește în cazul asocierii tratamentului cu alte medicamente care pot provoca, de asemenea, hiperkaliemie (înlocuitori de sare care conțin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS care includ inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) și trimetoprim).

Apariția hiperkaliemiei depinde de factorii de risc asociați. Riscul este crescut în cazul combinațiilor terapeutice menționate mai sus. Riscul este crescut în principal în asocierea cu diuretice care economisesc potasiul, și în cazul utilizării de înlocuitori de sare cu potasiu. O asociere cu inhibitori ai ECA sau AINS, de exemplu, prezintă un risc mai mic, cu condiția respectării stricte a precauțiilor de utilizare.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagoniștii receptorilor angiotensinei II, precum telmisartan, atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice. Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, eplerenona, triamterenul sau amilorida, suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conțin potasiu pot duce la o creștere semnificativă a potasiului seric. Dacă administrarea concomitentă este indicată din cauza hipokaliemiei dovedite, acestea trebuie utilizate cu precauție și monitorizare frecventă a potasiului seric.

Au fost raportate creșteri reversibile ale concentrațiilor serice de litiu și toxicitate în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, care includ telmisartan. Dacă utilizarea combinației se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor serice de litiu.

Utilizarea concomitentă necesită precauție

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în regimuri de dozare antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 și AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniștilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienți cu funcția renală compromisă (cei deshidratați sau vârstnicii cu afectare renală), administrarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor angiotensinei II și a agenților care inhibă ciclo-oxigenazele poate deteriora suplimentar funcția renală până la insuficiență renală acută, de obicei reversibilă.

Prin urmare, combinația trebuie administrată cu prudență, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați adecvat și trebuie monitorizată funcția renală după inițierea tratamentului concomitent, și ulterior periodic.

Într-un studiu, s-a observat că administrarea concomitentă de telmisartan și ramipril a condus la creșterea de până la 2,5 ori a ASC0-24 și Cmax ale ramipril și ramiprilat. Semnificația clinică nu este cunoscută.

Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)

Tratamentul anterior cu diuretice în doză mare, precum furosemid (diuretic de ansă) și hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic), poate determina depleție volumică și risc de hipotensiune arterială la inițierea tratamentului cu telmisartan.

Luați în considerare la administrare concomitentă

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al telmisartanului poate fi crescut prin administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive.

Date provenind din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin adminsitrare combinată de inhibitori ECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse precum hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scădere a funcției renale (până la insuficiență renală acută) comparativ cu adminsitrarea unui singur medicament cu efect pe SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Pe baza proprietăților farmacologice este posibil ca următoarele medicamente să potențeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, care includ telmisartan: baclofen, amifostină. În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrați pe cale sistemică)

Scăderea efectului antihipertensiv.

Creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj asemănător unui regim cu conținut scăzut în sodiu (excreţia urinară a litiului este scăzută). Cu toate acestea, dacă utilizarea diureticelor este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litiului seric şi ajustarea dozelor.

Combinații care necesită administrare cu precauție

Medicamente care induc torsada vârfurilor-precum, dar nu se limitează la

- antiaritmice clasa Ia (precum chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),

- antiaritmice clasa III (precum amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretilium),

- unele antipsihotice:

- fenotiazine (precum clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (precum amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă),

- butirofenone (precum droperidol, haloperidol),

- alte antipsihotice (precum pimozidă),

- alte medicamente: precum bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenoasă, halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacin, moxifloxacin, vincamină i.v, metadonă, astemizol, terfenadină.

Risc crescut de artimii ventriculare, în particular torsadă a vârfurilor (hipokaliemia este factor de risc).

Monitorizați hipokaliemia şi corectați dacă este necesar, înainte de a introduce în tratament combinația telmisartan/indapamidă. Este necesară monitorizarea clinică a electroliților plasmatici şi a ECG.

Administrați medicamente care nu prezintă dezavantajul inducerii de torsadă a vârfurilor în prezenţa hipokaliemiei.

AINS (pe cale sistemică) includ inhibitorii selectivi ai COX-2 sau dozele mari de acid acetilsalicilic (≥3 g/zi)

Efectul antihipertensiv al indapamidei poate fi scăzut. Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii deshidrataţi (prin scădere a filtrării glomerulare). Hidratați pacientul; monitorizați funcţia renală la începutul tratamentului.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Risc de hipotensiune arterială brusc instalată şi/sau insuficienţă renală acută la iniţierea tratamentului cu

IECA în caz de depleție sodică preexistentă (mai ales la pacienți cu stenoză de arteră renală).

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când tratamentul anterior cu diuretice a determinat depleţie de sodiu este necesară:

- oprirea diureticului cu 3 zile înainte să administrați un IECA, şi administrarea din nou a diureticului care elimină potasiul;

- sau administrare inițială de doze mici deIECA urmată de creştere treptată a dozei.

În insuficienţa cardiacă congestivă începeți cu o doză foarte mică de IECA, posibil după ce scădeți doza de diuretic care determină hipokaliemie administrat concomitent.

În toate cazurile monitorizați funcţia renală (creatinina serică) în primele săptămâni de tratament cu IECA.

Alte medicamente care induc hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco corticoizi şi mineralocorticoizi (pe cale sistemică), tetracosactid, laxative stimulante

Riscul de hipokaliemie este crescut (prin efect aditiv).

Monitorizați potasiul seric şi corectați, la nevoie.

Permanent aveți în vedere aceste măsuri, mai ales în administrarea concomitentă a digitalicelor.

Este recomandată administrarea de laxative altele decât cele stimulante.

S-a observat o creștere a efectului antihipertensiv.

Hidratați pacientul; monitorizați funcția renală la începutul tratamentului.

Preparate digitalice

Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia predispun la apariția de efecte toxice datorate digitalicelor.

Monitorizați potasiul plasmatic, magneziul și ECG și, dacă este necesar, ajustați tratamentul.

Combinaţii care necesită precauții speciale

Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Combinații care trebuie monitorizate

Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamterenă)

Deși combinațiile justificate sunt utile unor pacienţi, hipokaliemia sau hiperkaliemia pot apărea totuşi (în special la pacienți cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Monitorizați potasiul seric şi ECG și, dacă este necesar, corectați tratamentul.

Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin din cauza posibilei insuficienţe renale funcționale asociată cu diureticele, în special cu diureticele de ansă. Nu administrați metformin când creatinina serică depășește 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei.

În prezența deshidratării cauzată de diuretice există un risc crescut de insuficienţă renală acută, mai ales la administrarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate.

Hidrataţi din nou înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.

Antidepresive imipraminice, neuroleptice

Risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică și efect antihipertensiv (prin efect aditiv).

Calciu (sub formă de săruri)

Există un risc de hipercalcemie rezultat din scăderea eliminării urinare a calciului.

Ciclosporină, tacrolimus

Există un risc de creştere a creatininei serice fără nicio modificare a nivelurilor plasmatice circulante de ciclosporină, chiar în absența depleției apă/sodiu.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare pe cale sistemică)

Scădere a efectului antihipertensiv (prin retenţie de apă şi sodiu din cauza corticosteroizilor).

Administrarea de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea de ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind administrarea telmisartanului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creștere mică a riscului. Deși nu există date epidemiologice controlate privind riscul cu antagoniștii receptorilor de angiotensină II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esențială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranță stabilit pentru utilizarea în sarcină. Atunci când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ.

Se știe că expunerea la tratament cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (scădere a funcției renale, oligohidramnios, osificare întârziată a oaselor craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a început din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ultrasonografică a funcției renale și craniului.

Nou-născuţii şi sugarii, cu mame care au administrat ARA II în sarcină, trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate de cazuri de sarcină) din administrarea indapamidei la femeile gravide. Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în trimestrul trei de sarcină poate scădea volumul plasmatic matern precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie feto-placentară și retard al creșterii fetale.

Studiile la animale nu arată efecte dăunătoare directe sau indirecte în ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).

Ca măsură de precauție este preferabilă evitarea administrării indapamidei în timpul sarcinii.

Tratamentul cu Tolmiduo nu este recomandat în timpul alăptării.

Deoarece datele disponibile privind administrarea telmisartan în timpul alăptării lipsesc, administrarea telmisartan nu este recomandată, iar administrarea de tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine determinate este preferată în această perioadă, mai ales la nou-născuți sau prematuri alăptați.

Nu există informații suficiente cu privire la excreția de indapamidă/metaboliților săi în laptele uman. Poate apărea hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamidă, și hipokaliemie. Riscul pentru nou-născut/sugari nu poate fi exclus.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate în timpul alăptării cu scăderea sau supresia secreției lactate.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilității la masculi și femele.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect al indapamidei asupra fertilității la șobolani femele și masculi (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității la om.

Telmisartan/indapamidă poate cauza reacții diferite prin scăderea tensiunii arteriale în cazuri individuale, mai ales la începutul tratamentului. La conducerea autovehiculelor și la folosirea utilajelor trebuie să luați în considerare faptul că pot apărea amețeală sau oboseală.

Legate de telmisartan

Reacțiile adverse grave la medicament includ reacția anafilactică și angioedemul, care pot apărea rar (≥1/10 000 până la <1/00), și insuficiența renală acută.

Incidența generală a reacțiilor adverse raportate cu telmisartan a fost de obicei comparabilă cu cea a placebo (41,4 % față de 43,9 %) în studiile controlate la pacienții tratați pentru hipertensiune arterială. Incidența reacțiilor adverse nu a fost legată de doză și nu a prezentat nicio corelație cu sexul, vârsta sau rasa pacienților. Profilul de siguranță al telmisartanului la pacienții tratați pentru reducerea morbidității cardiovasculare a fost în concordanță cu cel obținut la pacienții hipertensivi.

Reacțiile adverse enumerate mai jos au fost acumulate din studii clinice controlate la pacienții tratați pentru hipertensiune arterială și din rapoartele postcomercializare. De asemenea, lista ia în considerare reacțiile adverse grave și reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului raportate în trei studii clinice pe termen lung care au inclus 21 642 de pacienți tratați cu telmisartan pentru reducerea morbidității cardiovasculare timp de până la șase ani.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt hipokaliemia, reacțiile de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupțiile maculopapulare.

Reacțiile adverse au fost clasificate pe rubrici de frecvență, utilizând următoarea convenție:

- Foarte frecvente ( 1/10)

- Frecvente ( 1/100 la < 1/10)

- Mai puţin frecvente ( 1/00 la < 1/100)

- Rare ( 1/10 000 la < 1/00)

- Foarte rare (< 1/10 000)

- Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea Frecvență

MedDRA Telmisartan

Reacții adverse pe aparate, sisteme Indapamidă şi organe

Infecție a tractului urinar, include Mai puțin - cistita frecvente

Infecții și infestări Infecție a tractului respirator superior, Mai puțin - include faringita și sinuzita frecvente

Sepsis, include evoluția letală1 Rară -

Anemie Mai puțin - frecvente

Eozinofilie Rară -

Tulburări ale Trombocitopenie Rară Foarte rară sistemului sanguin și

Agranulocitoză - Foarte rară limfatic

Anemie aplastică - Foarte rară

Anemie hemolitică - Foarte rară

Leucopenie - Foarte rară

Tulburări ale Reacție anafilactică Rară - sistemului imunitar Hipersensibilitate Rară -

Hiperkaliemia Mai puțin - frecventă

Hipoglicemie (la pacienții diabetici) Rară -

Hipercalcemie - Foarte rară

Tulburări ale Hipokaliemie - Frecventă metabolismului și ale nutriției

Hiponatremie (a se vedea secțiunea - Mai puțin 4.4) frecventă

Hipocloraemie Rare

Hipomagneziemie Rare

Insomnie Mai puțin - frecventă

Tulburări

Depresie Mai puțin - psihiatrice frecventă

Anxietate Rară -

Somnolență Rară -

Oboseală - Rară

Tulburări ale

Durere de cap - Rară sistemului nervos

Parestezie - Rară

Sincopă Mai puțin Cu frecvență frecventă necunoscută

Tulburări de vedere Rare -

Miopie - Cu frecvență necunoscută

Vedere încețoșată - Cu frecvență necunoscută

Tulburări oculare Efuziune coroidiană - Cu frecvență necunoscută

Glaucom acut cu unghi închis - Cu frecvență necunoscută

Tulburări de vedere - Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale Vertij Mai puțin Rară urechii și frecventă labirintului

Bradicardie Mai puțin - frecventă

Tahicardie Rară -

Aritmie - Foarte rare

Torsada vârfurilor (potențial letală) - Cu frecvență (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Hipotensiunea arterială2 Mai puțin Foarte rară frecventă

Hipotensiune ortostatică Mai puțin - frecventă

Dispnee Mai puțin -

Tulburări frecventă respiratorii, toracice Tuse Mai puțin - și mediastinale frecventă

Boala pulmonară interstițială4 Foarte rară -

Durere abdominală Mai puțin - frecventă

Diaree Mai puțin - frecventă

Dispepsie Mai puțin - frecventă

Flatulență Mai puțin -

Tulburări frecventă gastrointestinale Vărsături Mai puțin Mai puțin frecventă frecvente

Disconfort la nivelul stomacului Rară -

Disgeuzia Rară -

Uscăciune a gurii Rară Rare

Greață - Rare

Constipație - Rare

Pancreatită - Foarte rare

Funcție hepatică anormală/afectare Rare Foarte rare hepatică3

Tulburări Debut posibil al encefalopatiei - Cu frecvență hepatobiliare hepatice în cazul insuficienței necunoscută hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Hepatită - Cu frecvență necunoscută

Erupții cutanate maculopapuloase - Frecvente

Reacții de hipersensibilitate - Frecvente

Prurit Mai puțin - frecventă

Hiperhidroză Mai puțin - frecventă

Erupție cutanate tranzitorie Mai puțin - frecventă

Purpură - Mai puțin frecventă

Afecțiuni ale pielii și

Eczemă Rară - țesutului subcutanat

Eritem Rară -

Erupție medicamentoasă Rară -

Erupție cutanată toxică Rară -

Angioedem (de asemenea, cu evoluție Rară Foarte rară letală pentru telmisartan)

Urticarie Rară Foarte rară

Necroliză epidermică toxică - Foarte rară

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rară

Reacții de fotosensibilitate (vezi pct. - Cu frecvență 4.4) necunoscută

Durere de spate (de exemplu, sciatică) Mai puțin - frecventă

Spasme musculare Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Mialgie Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Artralgie Rară -

Tulburări musculo-

Durere la nivelul extremităților Rară - scheletice şi ale Durere la nivelul tendonului Rară - ţesutului conjunctiv(simptome asemănătoare tendinitei)

Slăbiciune musculară - Cu frecvență necunoscută

Rabdomioliză - Cu frecvență necunoscută

Posibilă agravare a lupusului - Cu frecvență eritematos diseminat acut preexistent necunoscută

Insuficiență renală, care include Mai puțin -

Tulburări renale şi insuficiența renală acută frecvente ale căilor urinare

Insuficienţă renală - Foarte rare

Tulburări ale Disfuncție erectilă - Mai puțin aparatului genital şi frecventă sânului

Durere toracică Mai puțin -

Tulburări generale frecventă şi la nivelul locului Astenie (slăbiciune) Mai puțin - de administrare frecventă

Boală asemănătoare gripei Rară -

Creatinină serică crescută Mai puțin -

Investigații frecventă

Hemoglobina scăzută în sânge Rară -

Acid uric seric crescut Rare Cu frecvență necunoscută

Enzime hepatice crescute Rare Cu frecvență necunoscută

Creatin-fosfokinază serică crescută Rare - interval QT prelungit (vezi pct. 4.4 și - Cu frecvență 4.5) pe electrocardiogramă necunoscută

Glicemia crescută (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută 1, 2, 3, 4: pentru descrieri suplimentare, a se vedea sub-secțiunea 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg si 2,5 mg, analiza potasiului seric a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

- Indapamidă 1,5 mg: Potasiul seric < 3,4 mmol/l a fost observat la 10% dintre pacienți și < 3,2 mmol/l a fost observat la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului seric a fost de 0,23 mmol/l.

- Indapamidă 2,5 mg: Potasiul seric < 3,4 mmol/l a fost observat la 25% dintre pacienti si < 3,2 mmol/l a fost observat la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului seric a fost de 0,41 mmol/l.

În studiul PRoFESS, a fost observată o incidență crescută a sepsisului la administrarea telmisartan comparativ cu placebo. Evenimentul poate fi o dovadă incidentală sau corelată cu un mecanism necunoscut la momentul prezent (vezi și pct. 5.1).

Această reacție adversă a fost raportată ca fiind frecventă la pacienții cu tensiune arterială controlată terapeutic care au fost tratați cu telmisartan pentru reducerea morbidității cardiovasculare pe lângă tratamentul standard.

Funcție hepatică anormală/tulburare hepatică

Majoritatea cazurilor de afectare a funcției hepatice/funcție hepatică anormală rezultate din experiența de după punerea pe piață cu telmisartan au apărut la pacienții japonezi. Pacienții japonezi tratați cu telmisartan sunt mai susceptibili la apariția acestor reacții adverse.

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială rezultate din experiența de după punerea pe piață în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație cauzală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Există informații limitate disponibile cu privire la supradozajul la om.

Legate de telmisartan

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, amețeală, creșterea creatininei serice și insuficiență renală acută.

Indapamida este lipsită de toxicitate până la o doză de 40 mg, respectiv o valoare mai mare de 27 de ori decât doza terapeutică. Semnele intoxicației acute se prezintă mai ales ca tulburări hidroelectrolitice (hiponatremie, hipokaliemie). Clinic pacientul prezintă greață, vărsături, hipotensiune arterială, crampe, vertij, somnolență, stare de confuzie, poliurie, sau oligurie evoluând la anurie (prin hipovolemie).

Legat de telmisartan

Telmisartanul nu se elimină prin hemodializă. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul este simptomatic și suportiv. Abordarea terapeutică depinde de intrervalul de timp care a trecut de la ingestie și severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor și/sau lavajul gastric.

Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Ionograma serică și creatinina trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune, așezați pacientul în decubit dorsal și refaceți rapid volumul hidroelectrolitic.

Legat de indapamidă

Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activ, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească.

Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale receptorilor angiotensinei II (ARB) și diuretice, cod ATC: C09DA07.

Telmisartanul este un antagonist activ pe cale orală și specific al receptorului angiotensinei II (tip AT1).

Telmisartanul deplasează angiotensina II cu afinitate foarte mare din situsul său de legare la subtipul de receptor AT1, care este responsabil de acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu prezintă nicio activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul

AT1. Legătura este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alți receptori, inclusiv AT2 și alți receptori AT mai puțin caracterizați. Rolul funcțional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, ale cărei niveluri sunt crescute de telmisartan. Nivelurile plasmatice de aldosteron sunt scăzute de telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană și nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează și bradikinina. Prin urmare, nu este de așteptat ca acesta să potențeze efectele adverse mediate de bradikinină.

La om, o doză de 80 mg de telmisartan inhibă aproape complet creșterea tensiunii arteriale evocată de angiotensina II.Efectul inhibitor se menține peste 24 de ore și este încă măsurabil până la 48 de ore.

Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele tiazidice, care acționează prin inhibarea reabsorbției de sodiu în segmentul de diluție corticală.Acesta crește excreția urinară de sodiu și cloruri și, într-o măsură mai mică, excreția de potasiu și magneziu, crescând astfel debitul urinar și având o acțiune antihipertensivă.

Legat de telmisartan și indapamidă

Eficacitatea și siguranța telmisartanului și indapamidei utilizate în asociere au fost evaluate la pacienții cu hipertensiune arterială esențială. Rezultatele au demonstrat că administrarea concomitentă de telmisartan și indapamidă este semnificativ mai eficientă, în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale, decât monoterapia cu telmisartan sau indapamidă. În general, rezultatele studiilor clinice au demonstrat că tratamentul combinat cu telmisartan și indapamidă nu a crescut riscul de evenimente adverse comparativ cu monoterapia sau cu alte clase de agenți antihipertensivi.

Legat de telmisartan

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decurs de 3 ore.

Reducerea maximă a tensiunii arteriale este în general atinsă la 4 până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului și este menținută în timpul tratamentului pe termen lung.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 de ore după administrarea dozei și include ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze, după cum arată măsurătorile ambulatorii ale tensiunii arteriale.

Acest lucru este confirmat de raporturile de la nivelul minim la cel maxim, constant peste 80%, observate după doze de 40 și 80 mg de telmisartan în studii clinice controlate cu placebo. Există o tendință aparentă către o relație între doză și timpul de recuperare a tensiunii arteriale sistolice (TAS) de referință. În această privință, datele privind tensiunea arterială diastolică (DBP) sunt inconsistente.

La pacienții cu hipertensiune telmisartan reduce atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică, fără a afecta pulsul. Contribuția efectului diuretic și natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensivă trebuie încă să fie definită. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a agenților reprezentativi din alte clase de medicamente antihipertensive (demonstrată în studiile clinice care au comparat telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida și lisinoprilul).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat la valorile de dinaintea tratamentului pe o perioadă de câteva zile, fără evidențierea hipertensiunii de rebound.

Incidența tusei uscate a fost semnificativ mai scăzută la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei cărora li s-au administrat inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei în studiile clinice care au comparat direct cele două tratamente antihipertensive.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii mari, randomizate și controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea combinării unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor terminale. VA

NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și asupra mortalității, în timp ce a fost observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți ACE-inhibitori și blocante ale receptorilor angiotensinei

II.

Prin urmare, ACE-inhibitorii și blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu menit să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA-inhibitor sau un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat înainte de termen din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul cardiovascular și accidentul vascular cerebral au fost ambele mai frecvente numeric în grupul aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost mai frecvent raportate în grupul aliskiren decât în grupul placebo.

Legat de indapamidă

În studiile clinice de fază II şi III în care s-a utilizat monoterapia, efectul antihipertensiv a fost de 24 ore.

Acesta a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate uşoară.

Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătățirea complianței arteriale și reducerea rezistenței periferice arteriolare și totale.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

După o anumită doză, tiazidele și diureticele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce efectele adverse continuă să crească. Doza nu trebuie crescută dacă tratamentul este ineficient.

Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată la pacienţii hipertensivi au arătat că indapamida:

- nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride

- nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat.

Absorbția telmisartanului este rapidă, deși cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%. Când telmisartanul este administrat cu alimente, reducerea ariei sub curba concentrației plasmatice în timp (AUC0-∞) a telmisartanului variază de la aproximativ 6% (doza de 40 mg) la aproximativ 19% (doza de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentrațiile plasmatice sunt similare dacă telmisartanul este administrat în post sau cu alimente.

Fracțiunea de indapamidă eliberată este absorbită rapid și total prin tractul digestiv gastrointestinal. Mâncatul crește ușor rapiditatea absorbției, dar nu are nicio influență asupra cantității de medicament absorbite.

Nivelul seric maxim după o doză unică apare la aproximativ 12 ore după ingestie, administrarea repetată reduce variația nivelului seric între 2 doze. Există variabilitate intraindividuală.

Reducerea mică a ASC nu este de așteptat să determine o reducere a eficacității terapeutice a telmisartanului.

Nu există o relație liniară între doze și nivelurile plasmatice ale telmisartanului. Cmax și, într-o mai mică măsură, AUC cresc disproporționat la doze de telmisartan mai mari de 40 mg.

Telmisartanul este legat în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5%), în principal albumină și alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul aparent de distribuție (Vdss) mediu în stare de echilibru este de aproximativ 500 l.

Legătura indapamidei la proteinele plasmatice este de 79%. Timpul de înjumătățire prin eliminare plasmatică este de 14 până la 24 de ore (medie 18 ore). Starea de echilibru este atinsă după 7 zile. Administrarea repetată nu conduce la acumularea de indapamidă.

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare la glucuronida compusului parental. Nu a fost demonstrată activitate farmacologică pentru conjugat.

Eliminarea indapamidei este în principal urinară (70% din doză) și fecală (22%) sub formă de metaboliți inactivi.

Telmisartanul este caracterizat de o farmacocinetică cu descreștere biexponențială, cu un timp de înjumătățire de eliminare terminală > 20 de ore. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și, într-o măsură mai mică, aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (AUC), cresc disproporționat cu doza. Nu există dovezi de acumulare relevantă clinic a telmisartanului administrat la doza recomandată. Concentrațiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbați, fără influență relevantă asupra eficacității.

După administrarea orală (și intravenoasă) telmisartanul este excretat aproape exclusiv prin fecale, în principal ca compus nemodificat. Excreția urinară cumulată este <1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este ridicat (aproximativ 00 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1 500 ml/min).

Farmacocinetica a două doze de telmisartan a fost evaluată ca obiectiv secundar la pacienții hipertensivi (n = 57) cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani după administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg pe o perioadă de tratament de patru săptămâni. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea stării de echilibru a telmisartanului la copii și adolescenți și investigarea diferențelor legate de vârstă. Deși studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativă a farmacocineticii copiilor sub 12 ani, rezultatele sunt în general în concordanță cu cele obținute la adulți și confirmă neliniaritatea telmisartanului, în special pentru

Cmax.

Au fost observate diferențe în concentrațiile plasmatice ale telmisartanului, Cmax și AUC fiind de aproximativ 3 și, respectiv, de 2 ori mai mari la femei comparativ cu bărbații.

Farmacocinetica telmisartan nu diferă între pacienți vârstnici și pacienții mai tineri cu vârsta sub 65 de ani.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și severă, a fost observată dublarea concentrațiilor plasmatice. Cu toate acestea, s-au observat concentrații plasmatice mai scăzute la pacienții cu insuficiență renală supuși dializei. Telmisartanul este puternic legat de proteinele plasmatice la pacienții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătățire de eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență renală.

Parametrii farmacocinetici ai indapamidei sunt neschimbați la pacienții cu insuficiență a funcției renale.

Studiile farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică au arătat o creștere a biodisponibilității absolute a telmisartanului până la aproape 100%. Timpul de înjumătățire de eliminare nu este modificat la pacienții cu insuficiență hepatică.

În studiile preclinice de siguranță, dozele de telmisartan care produc o expunere comparabilă cu cea din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor celulelor roșii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creșterea azotului ureei din sânge și a creatininei), precum și creșterea potasiului seric la animalele normotensive. La câini, au fost observate dilatarea și atrofia tubulară renală. Au fost observate leziuni ale mucoasei gastrice (eroziune, ulcer sau inflamație) și la șobolani și câini.

Aceste efecte nedorite mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât și cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin suplimentarea orală cu soluție salină.

La ambele specii, au fost observate creșterea activității reninei plasmatice și hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, de asemenea un efect de clasă al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și al altor antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, nu par să aibă semnificație clinică.

Nu s-au observat dovezi clare ale unui efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice de telmisartan, s-a observat un efect asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum ar fi scăderea greutății corporale și întârzierea deschiderii ochilor.

Nu au existat dovezi de mutagenitate și activitate clastogenă relevantă în studiile in vitro și nici dovezi de carcinogenitate la șobolani și șoareci.

Indapamida a fost testată negativ în ceea ce privește proprietățile mutagene și cancerigene.

Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii animale (de 40 până la 8000 de ori doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăților diuretice ale medicamentului. Principalele simptome de intoxicație în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acțiunea farmacologică a indapamidei, și anume bradipnee și vasodilatație periferică.

Studiile de toxicitate a indapamidei asupra reproducerii nu au evidențiat toxicitate asupra embrionului și teratogenitate. Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la șobolanii femele.

Lactoză monohidrat

Meglumină

Hidroxid de sodiu

Povidonă K30

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Stearilfumarat de sodiu

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Carbomeri

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) cu 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare modificată.

Cutie cu blistere (OPA/Al/PVC/Al) tip calendar: 14, 28, 56, 84 și 98 comprimate cu eliberare modificată.

Nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

16028/2025/01-10 16029/2025/01-10

Data primei autorizări: Mai 2025

Mai 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/.