TIGECICLINA FRESENIUS KABI 50mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Tigeciclină Fresenius Kabi 50 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine tigeciclină 50 mg.

După reconstituire, fiecare ml conţine tigeciclină 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere sau masă compactă de culoare portocalie.

Tigeciclină Fresenius Kabi este indicat la adulţi şi copii începând cu vârsta de opt ani pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

* Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi (ICPȚM), cu excepţia infecţiilor piciorului diabetic (vezi pct. 4.4);

* Infecţii complicate intra-abdominale (ICIA).

Tigeciclină Fresenius Kabi trebuie utilizat numai în situaţiile în care alte antibiotice alternative nu sunt adecvate (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Doza inițială recomandată pentru adulţi este de 100 mg, urmată de 50 mg la fiecare 12 ore, timp de 5 până la 14 zile.

Durata tratementului trebuie să fie stabilită în funcţie de severitate, de locul infecţiei şi de răspunsul clinic al pacientului.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani)

Tigeciclina trebuie utilizată numai pentru tratarea pacienţilor cu vârsta de 8 ani şi peste, după consultarea unui medic cu experienţă adecvată în tratamentul bolilor infecţioase.

Copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi < 12 ani: tigeciclină 1,2 mg/kg la fiecare 12 ore, administrată intravenos, până la o doză maximă de 50 mg la fiecare 12 ore, timp de 5 până la 14 zile.

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani: tigeciclină 50 mg la fiecare 12 ore, timp de 5 până la 14 zile.

Siguranța și eficacitatea tigeciclinei la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 8 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Tigeciclina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta mai mică de 8 ani doarece produce modificări de culoare a danturii (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh gradul A şi Child-Pugh gradul B) nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii (inclusiv copii şi adolescenţi) cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh gradul C), doza de tigeciclină trebuie redusă cu 50 %. La adulţi, după administrarea unei doze de atac de 100 mg, doza trebuie redusă la 25 mg la fiecare 12 ore. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh gradul

C) trebuie tratați cu precauţie și monitorizați în ceea ce privește răspunsul la tratament (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii tratați prin hemodializă (vezi pct. 5.2).

Tigeciclina se administrează numai prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 60 de minute (vezi pct. 4.4 şi 6.6). La pacienţii copii şi adolescenţi, este de preferat ca tigeciclina să fie administrată prin perfuzie cu durata de 60 de minute (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.

6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu hipersensibilitate la antibioticele din clasa tetraciclinelor pot prezenta hipersensibilitate la tigeciclină.

În studiile clinice privind infecţiile complicate ale pielii şi ţesuturilor moi (ICPȚM), infecţiile complicate intra-abdominale (ICIA), infecţiile piciorului diabetic, pneumoniile nosocomiale şi în studiile privind microorganismele rezistente, a fost observată o rată a mortalităţii numeric mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu tigeciclină faţă de tratamentul comparator. Cauzele acestor constatări rămân necunoscute, dar eficacitatea şi siguranţa inferioare faţă de tratamentul comparator nu pot fi excluse.

Suprainfectare

În studiile clinice la pacienţii cu ICIA, plăgile chirurgicale vindecate incomplet au fost asociate cu suprainfecţia. Un pacient care prezintă vindecare incompletă a plăgii trebuie monitorizat pentru detectarea suprainfecţiei (vezi pct. 4.8).

Rezultatele obţinute la pacienţii care dezvoltă suprainfecţii, în special pneumonie nosocomială, par să fie mai reduse. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru dezvoltarea suprainfecţiilor. În cazul în care este identificat un focar de infecţie, diferit de ICPȚM sau de ICIA, după iniţierea tratamentului cu tigeciclină, trebuie luată în considerare instituirea unui tratament antibacterian alternativ, a cărui eficacitate a fost dovedită în tratamentul tipului specific de infecţie(i) prezentă(e).

Au fost raportate reacţii anafilactice/anafilactoide la tigeciclină, care pot pune în pericol viaţa (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Au fost raportate cazuri de afectare hepatică, predominant de tip colestatic, la pacienţi trataţi cu tigeciclină, inclusiv unele cazuri de insuficienţă hepatică cu evoluţie letală. Deşi, la pacienţi trataţi cu tigeciclină insuficienţa hepatică poate apărea din cauza afecțiunilor preexistente sau a medicamentelor administrate concomitent, trebuie luat în considerare și un posibil aport al tigeciclinei (vezi pct. 4.8).

Antibiotice din clasa tetraciclinelor

Antibioticele din clasa glicilciclinelor sunt similare din punct de vedere structural cu cele din clasa tetraciclinelor. Tigeciclina poate produce reacţii adverse similare cu cele produse de antibioticele din clasa tetraciclinelor. Aceste reacţii pot include fotosensibilizare, hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumor cerebri), pancreatită şi un efect anti-anabolic care a condus la creşterea azotului ureic din sânge, azotemie, acidoză şi hiperfosfatemie (vezi pct. 4.8).

Pancreatita acută, care poate fi gravă, a apărut (frecvenţă: mai puţin frecvent) în asociere cu tratamentul cu tigeciclină (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de pancreatită acută trebuie avut în vedere la pacienţii cărora li se administrează tigeciclină şi care dezvoltă simptome, semne sau valori anormale ale rezultatelor de laborator sugestive pentru pancreatita acută. Majoritatea cazurilor raportate au apărut după cel puțin o săptămână de tratament. Cazurile au fost raportate la pacienţi fără factori de risc pentru pancreatită. De obicei, starea pacienţilor se îmbunătăţeşte după oprirea administrării de tigeciclină. Dacă se suspectează apariţia pancreatitei, trebuie avut în vedere oprirea tratamentului cu tigeciclină.

Afecțiuni preexistente

Experienţa privind utilizarea tigeciclinei în tratamentul infecţiilor la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe este limitată.

În cadrul studiilor clinice privind ICPȚM, cel mai frecvent tip de infecţie la pacienţii trataţi cu tigeciclină a fost celulita (58,6 %), urmată de abcesele majore (24,9 %). Nu au fost înrolați pacienţi cu afecțiuni preexistente severe, cum sunt cei imunocompromiși, pacienţii cu infecţii ale ulcerului de decubit sau pacienţii cu infecţii ce au necesitat mai mult de 14 zile de tratament (de exemplu, fasciita necrozantă). A fost înrolat un număr limitat de pacienţi cu factori de comorbiditate, cum ar fi diabet (25,8 %), boli vasculare periferice (10,4 %), abuz de substanţe administrate intravenos (4,0 %) şi infecții HIV-pozitiv (1,2 %). Experienţa privind tratarea pacienţilor cu bacteriemie concomitentă (3,4 %) este, de asemenea, limitată. De aceea, se recomandă precauţie în cazul în care se tratează astfel de pacienţi. Rezultatele obţinute în cadrul unui studiu amplu desfășurat la pacienţi cu infecţie a piciorului diabetic au arătat că tigeciclina a fost mai puţin eficace decât comparatorul, și prin urmare utilizarea tigeciclinei nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.1).

În cadrul studiilor clinice privind ICIA, cel mai frecvent tip de infecţie la pacienţii trataţi cu tigeciclină a fost apendicita complicată (50,3 %), urmată de alte tipuri de diagnostic mai puţin frecvente, cum ar fi colecistita complicată (9,6 %), perforaţia intestinală (9,6 %) abcesele intra-abdominale (8,7 %), ulcerul perforat gastric sau duodenal (8,3 %), peritonita (6,2 %) şi diverticulita complicată (6,0 %). Din totalul acestor pacienţi, 77,8 % aveau peritonită evidentă la examenul chirurgical. A fost inclus un număr limitat de pacienţi cu afecțiuni preexistente severe, cum sunt pacienţii imunocompromiși, pacienţii cu scor APACHE II > 15 (3,3 %) sau cei cu abcese intra-abdominale multiple, evidente la examenul chirurgical (11,4 %). Experienţa privind tratarea pacienţilor cu bacteriemie concomitentă (5,6 %) este, de asemenea, limitată. De aceea, se recomandă precauţie în cazul în care se tratează astfel de pacienţi.

Trebuie luat în considerare utilizarea unui tratament antibacterian asociat de fiecare dată când tigeciclina urmează să fie administrată pacienţilor aflaţi în stare gravă, cu ICIA apărute în urma perforaţiilor intestinale evidente clinic sau în cazul pacienţilor cu stare incipientă de sepsis sau şoc septic (vezi pct. 4.8).

Efectul colestazei asupra parametrilor farmacocinetici ai tigeciclinei nu a fost elucidat în mod corespunzător. Aproximativ 50 % din totalul excreţiei de tigeciclină se face pe cale biliară. De aceea, pacienţii care prezintă colestază trebuie monitorizaţi atent.

În cazul în care tigeciclina se administrează în asociere cu anticoagulante, trebuie utilizate timpul de protrombină şi alte teste de coagulare corespunzătoare pentru monitorizarea pacientului (vezi pct. 4.5).

Apariţia colitei pseudomembranoase a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, severitatea acesteia variind de la uşoară până la a pune viața în pericol. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui medicament antibacterian (vezi pct. 4.8).

Utilizarea tigeciclinei poate determina dezvoltarea exagerată a organismelor rezistente, inclusiv a fungilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Rezultatele studiilor cu tigeciclină efectuate la şobolani au indicat decolorare osoasă. Tigeciclina poate fi asociată cu decolorarea permanentă a danturii dacă se administrează la subiecți umani în perioada de dezvoltare a dentiției (vezi pct. 4.8).

Experienţa clinică privind utilizarea tigeciclinei pentru tratamentul infecţiilor la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 8 ani şi mai mare este foarte limitată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). În consecinţă, utilizarea la copii trebuie să fie limitată la situaţiile clinice în care nu este disponibil niciun tratament antibacterian alternativ.

Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse foarte frecvente la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Trebuie să se acorde atenție posibilei deshidratări. La pacienţii copii şi adolescenţi este de preferat ca tigeciclina să fie administrată prin perfuzie cu durata de 60 de minute.

Durerea abdominală este raportată frecvent la copii, la fel şi la adulţi. Durerea abdominală poate indica pancreatită. În cazul apariţiei pancreatitei, tratamentul cu tigeciclină trebuie întrerupt.

Testele funcţiei hepatice, parametrii de coagulare, parametrii hematologici, amilaza şi lipaza trebuie să fie monitorizați înainte de iniţierea tratamentului şi, cu regularitate, pe toată durata tratamentului cu tigeciclină.

Tigeciclina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta mai mică de 8 ani din cauza absenței datelor privind siguranţa şi eficacitatea la această grupă de vârstă, dar și din cauza faptului că tigeciclina poate fi asociată cu decolorarea permanentă a danturii (vezi pct. 4.2 and 4.8).

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Administrarea concomitentă a tigeciclinei şi a warfarinei (doză unică de 25 mg) la subiecţii sănătoşi a produs o scădere a clearance-ului R-warfarinei şi S-warfarinei cu 40 % şi, respectiv, cu 23 %, precum şi o creştere a ASC cu 68 % şi, respectiv, cu 29 %. Mecanismul acestei interacţiuni nu este încă elucidat.

Datele disponibile nu sugerează faptul că această interacţiune determină modificări semnificative ale

INR. Cu toate acestea, întrucât tigeciclina poate prelungi atât timpul de protrombină (TP) cât şi timpul de tromboplastină parţial activată (TTPA), rezultatele testelor de coagulare relevante trebuie monitorizate atent atunci când tigeciclina este administrată concomitent cu anticoagulante (vezi pct.

4.4). Warfarina nu a afectat profilul farmacocinetic al tigeciclinei.

Gradul de metabolizare a tigeciclinei este mic. Din această cauză, este puțin probabil ca clearance-ul tigeciclinei să fie afectat de substanţele active care inhibă sau induc activitatea izoformelor CYP450.

In vitro, tigeciclina nu acţionează nici ca inhibitor competitiv şi nici ca inhibitor ireversibil al enzimelor CYP450 (vezi pct. 5.2).

Administrată la adulţii sănătoşi în dozele recomandate, tigeciclina nu a afectat rata sau gradul de absorbţie sau clearance-ul digoxinei (0,5 mg urmată de 0,25 mg zilnic). Digoxina nu a afectat profilul farmacocinetic al tigeciclinei. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de tigeciclină în cazul administrării concomitente cu digoxina.

În studiile in vitro, nu a fost observat niciun antagonism între tigeciclină şi alte clase de antibiotice de uz curent.

Utilizarea concomitentă a antibioticelor cu contraceptivele orale poate scădea eficacitatea contraceptivelor orale.

Pe baza unui studiu in vitro, s-a dovedit că tigeciclina este substrat al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a inhibitorilor glicoproteinei P (de exemplu, ketoconazol sau ciclosporină) sau a inductorilor glicoproteinei P (de exemplu, rifampicină) ar putea afecta farmacocinetica tigeciclinei (vezi pct. 5.2).

Datele provenite din utilizarea tigeciclinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. După cum este cunoscut în cazul antibioticelor din clasa tetraciclinelor, tigeciclina poate, de asemenea, induce defecte permanente la nivelul danturii (decolorare şi defecte ale smalţului) şi o întârziere a proceselor de osificare la fetuşii expuşi in utero în a doua jumătate a perioadei de gestație și la copii cu vârsta mai mică de opt ani, datorită dezvoltării ţesuturilor cu un metabolism accelerat al calciului şi formării complexelor de chelat de calciu (vezi pct. 4.4).

Tigeciclina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a pacientei necesită tratament cu tigeciclină.

Nu se cunoaşte dacă tigeciclina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia tigeciclinei/metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/permanent tratamentul cu tigeciclină, trebuie să se facă luând în considerare beneficiul hrănirii la sân pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru pacientă.

Tigeciclina nu a afectat împerecherea sau fertilitatea la şobolani la expuneri de până la 4,7 ori mai mari față de doza zilnică la om, pe baza ASC. La femelele de şobolan, nu au fost evidențiate efecte produse de substanța activă asupra ovarelor sau ciclurilor estrale, la expuneri de până la 4,7 ori mai mari față doza zilnică la om, pe baza ASC.

Poate apărea o stare de ameţeală, care poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Numărul total al pacienţilor cu ICPȚM şi ICIA, trataţi cu tigeciclină în cadrul studiilor clinice de fază 3 şi 4, a fost de 2393.

În cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacţii adverse datorate tratamentului, apărute ca urmare a admnistrării medicamentului, au fost greaţa (21 %) şi voma (13 %) cu caracter reversibil, care au avut, de obicei, o apariţie timpurie (în zilele 1-2 de tratament) şi, în general, un grad de severitate uşor sau moderat.

Reacţiile adverse raportate în urma utilizării de tigeciclină, inclusiv în studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, sunt prezentate mai jos, sub formă tabelară.

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență aparate, sisteme ≥ 1/10 ≥ 1/100 și < 1/10 ≥ 1/1,000 și necunoscută (care și organe < 1/100 nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecții și sepsis/șoc septic, infestări pneumonie, abcese, infecții

Tulburări prelungirea timpului trombocitopenie, hipofibrinogenemie hematologice şi de tromboplastină creștere a valorii INR limfatice parţial activată (International (TTPA) şi a timpului Normalised Ratio) de protrombină (TP)

Tulburări ale reacţii anafilactice/ sistemului anafilactoide* (vezi imunitar pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări hipoglicemie, metabolice şi hipoproteinemie de nutriţie

Tulburări ale ameţeală sistemului nervos

Tulburări flebită tromboflebită vasculare

Tulburări gastro- greaţă, vărsături, durere abdominală, pancreatită acută intestinale diaree dispepsie, anorexie (vezi pct. 4.4)

Tulburări concentraţii icter, afectare insuficienţă hepato-biliare plasmatice crescute hepatică, în principal hepatică* ale aspartat- de tip colestatic (vezi pct. 4.4) aminotransferazei (AST) şi concentraţii plasmatice crescute ale alanin- aminotransferazei (ALT), hiperbilirubinemie

Afecţiuni prurit, erupții reacţii cutanate cutanate şi ale trecătoare pe piele severe, inclusiv ţesutului sindrom subcutanat Stevens-Johnson*

Tulburări afectarea procesului inflamaţie la locul generale şi la de vindecare a de injectare, durere nivelul locului plăgilor, la locul de de administrare reacţie la locul de injectare, edem la injectare, cefalee locul de injectare, flebită la locul de injectare

Investigații concentraţii plasmatice crescute ale amilazei serice, creştere a azotului ureic din sânge (BUN)

*RA identificată după punerea pe piaţă

Efecte de clasă ale antibioticelor

Colita pseudomembranoasă, care poate varia ca severitate de la uşoară până la a pune viața în pericol (vezi pct. 4.4).

Creşterea exagerată a microrganismelor rezistente, inclusiv a fungilor (vezi pct. 4.4).

Efecte de clasă ale tetraciclinelor

Antibioticele din clasa glicilciclinelor sunt similare din punct de vedere structural cu cele din clasa tetraciclinelor. Reacţiile adverse specifice clasei tetraciclinelor pot include fotosensibilizare, pseudotumor cerebri, pancreatită şi un efect anti-anabolic care a condus la creşterea BUN, azotemie, acidoză și hiperfosfatemie (vezi pct. 4.4).

Tigeciclina poate fi asociată cu decolorarea permanentă a danturii dacă se administrează în perioada de dezvoltare a dentiției (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice ICPȚM şi ICIA de fază 3 şi 4, reacţii adverse grave asociate cu infecţia au fost raportate mai frecvent la subiecţii trataţi cu tigeciclină (7,1 %) versus comparator (5,3 %).

Diferenţe semnificative au fost observate în ceea ce priveşte incidenţa sepsisului/şocului septic la subiecţii trataţi cu tigeciclină (2,2 %) versus comparator (1,1 %).

Valorile anormale ale AST şi ALT au fost semnalate mai frecvent în perioada post terapie la pacienţii trataţi cu tigeciclină, decât în cazul pacienţilor trataţi cu comparator unde acestea au apărut mai frecvent în timpul tratamentului.

În toate studiile de fază 3 şi 4 (ICPȚM şi ICIA), decesul a survenit la 2,4 % (54/2216) din pacienţii trataţi cu tigeciclină şi la 1,7 % (37/2206) din pacienţii care au primit comparatori activi.

Date foarte limitate legate privind siguranţa sunt disponibile în urma a două studii de farmacocinetică (PK) (vezi pct. 5.2). Nu au fost observate probleme noi sau neaşteptate privind siguranţa la tigeciclină în urma acestor studii.

În cadrul unui studiu deschis de PK, cu doză unică, crescătoare, siguranţa tigeciclinei a fost studiată la 25 de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani, recent recuperați în urma unor infecţii. Profilul de reacţii adverse al tigeciclinei la aceşti 25 de subiecţi a fost, în general, asemănător cu cel al adulţilor.

Siguranţa tigeciclinei a fost, de asemenea, investigată în cadrul unui studiu deschis de PK, cu doze multiple, crescătoare, la 58 de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 11 ani, cu ICPȚM (n=15), ICIA (n=24) sau cu pneumonie dobândită în comunitate (n=19). Profilul de reacţii adverse al tigeciclinei la aceşti 58 de subiecţi a fost, în general, asemănător cu cel al adulţilor, cu excepţia senzaţiei de greaţă (48,3 %), a vărsăturilor (46,6 %) şi a concentraţiilor plasmatice crescute de lipază (6,9 %), care au fost observate cu frecvenţe mai mari la copii decât la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul în caz de supradozaj. Administrarea intravenoasă a unei doze unice de 300 mg de tigeciclină pe durata a 60 de minute a produs o incidenţă crescută a cazurilor de greaţă şi vărsături la voluntari sănătoşi. Tigeciclina nu poate fi îndepărtată în cantităţi semnificative prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, tetracicline, cod ATC: J01AA12.

Tigeciclina, un antibiotic din clasa glicilciclinelor, inhibă translaţia proteinelor în interiorul bacteriei prin legarea de subunitatea ribozomală 30S şi blocarea accesului moleculelor amino-acil ale ARNt la situsul A al ribozomului bacterian. Acest lucru împiedică încorporarea fragmentelor de aminoacizi în lanţurile peptidice în creştere.

În general, tigeciclina este considerată un antibiotic de tip bacteriostatic. La concentraţii de 4 ori mai mari decât concentraţia minimă inhibitorie (CMI), s-a observat o reducere cu două ordine de mărime a numărului de colonii în urma administrării de tigeciclină pe culturi de Enterococcus spp.,

Staphylococcus aureus şi Escherichia coli.

Tigeciclina are capacitatea de a depăşi cele două mecanisme majore de instalare a rezistenţei la tetracicline, protecţia ribozomală şi pompele de eflux. A fost demonstrată rezistenţa încrucişată dintre tigeciclină şi tulpinile bacteriene rezistente la minociclină din cadrul familiei Enterobacteriaceae, datorită pompelor de eflux responsabile de multirezistenţa la medicamente (MDR). Nu există o rezistenţă încrucişată, pe baza ţintelor specifice, între tigeciclină şi majoritatea claselor de antibiotice.

Tigeciclina este vulnerabilă la acţiunea pompelor de eflux pentru mai multe medicamente cu determinare cromozomială prezente la Proteeae şi Pseudomonas aeruginosa. Agenţii patogeni din familia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. şi Morganella spp.) sunt, în general, mai puţin sensibili la acţiunea tigeciclinei decât alţi membri ai familiei Enterobacteriaceae. Gradul scăzut de sensibilitate constatat la ambele grupuri a fost pus pe seama exprimării excesive a pompei de eflux pentru mai multe medicamente AcrAB nespecifice. Sensibilitatea scăzută în cazul Acinetobacter baumanni a fost atribuită supraexprimării pompei de eflux AdeABC.

Valorile critice privind concentraţia minimă inhibitorie (CMI) stabilite de către Comitetul European privind Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) sunt următoarele:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

Streptococcus spp. altele decât S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l şi R > 0,5 mg/l

Enterobacteriacee spp. S ≤ 1(^) mg/l şi R > 2 mg/l (^)Tigeciclina prezintă in vitro o activitate redusă împotriva Proteus spp., Providencia spp. şi

Morganella spp.

Pentru bacteriile anaerobe există dovezi clinice privind eficacitatea în cazuri de infecţii intra-abdominale polimicrobiene, dar nu şi corelaţii între valorile CMI, datele farmacocinetice/farmacodinamice şi rezultatele clinice. Din această cauză, nu este prezentată nicio valoare critică privind sensibilitatea. Trebuie remarcat faptul că distribuirea valorilor CMI pentru organismele din genurile Bacteroides şi Clostridium se face pe o scară largă și pot include valori ce depăşesc 2 mg/l de tigeciclină.

Dovezile disponibile privind eficacitatea clinică a tigeciclinei împotriva enterococilor este limitată. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice, infecţiile intra-abdominale polimicrobiene au răspuns la tratamentul cu tigeciclină.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, informaţiile privind rezistenţa la antibiotice pe plan local fiind deosebit de utile, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. Dacă prevalenţa rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea agentului antibiotic este discutabilă, cel puţin în unele tipuri de infecţii, trebuie solicitată opinia experţilor, după caz.

Agent patogen

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Grupul Streptococcus anginosus* (include S. anginosus, S. intermedius și S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptococii din grupul viridans

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaerobi

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Speciile pentru care rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Grupul Bacteroides fragilis†

Organisme rezistente natural

Pseudomonas aeruginosa

*indică speciile împotriva cărora se consideră că activitatea antibiotică a fost demonstrată în mod satisfăcător în cadrul studiilor clinice.

†vezi pct. 5.1 Valori critice, de mai sus

O singură doză intravenoasă de 50 mg sau 200 mg de tigeciclină nu a determinat niciun efect semnificativ asupra intervalului QTc în cadrul unui studiu amănunțit cu 4 braţe, încrucişat, randomizat, placebo şi activ controlat, efectuat la 46 de subiecţi sănătoşi.

În cadrul unui studiu deschis, cu doze multiple, crescătoare s-a administrat tigeciclină (0,75, 1 sau 1,25 mg/kg) la 39 de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 11 ani, cu ICIA sau ICPȚM. Toți pacienţii au primit tigeciclină i.v., timp de minimum 3 zile consecutive până la maximum 14 zile consecutive, cu opţiunea schimbării tratamentului cu un antibiotic oral în a 4-a zi sau după.

Vindecarea clinică a fost evaluată în decurs de 10 până la 21 de zile după administrarea ultimei doze de tratament. Rezumatul răspunsului clinic în rezultatele pentru populaţia cu intenţie de tratament modificată (ITm) este prezentat în tabelul următor.

Vindecare clinică, populaţia cu ITm 0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg

Indicaţia n/N (%) n/N (%) n/N (%)

ICIA 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)

ICPȚM 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)

Total 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0)

Datele de eficacitate de mai sus trebuie considerate cu precauţie, întrucât în acest studiu au fost permise antibiotice concomitente. În plus, trebuie să se ia în considerare și numărul mic de pacienţi.

Tigeciclina se administrează intravenos și, prin urmare, are biodisponibilitatea 100 %.

In vitro, legarea tigeciclinei de proteinele plasmatice variază de la aproximativ 71 % la 89 %, la concentraţiile observate în studiile clinice (între 0,1 şi 1,0 mcg/ml). Studiile de farmacocinetică la animale şi om au arătat că tigeciclina se distribuie imediat în ţesuturi.

La şobolanii cărora li s-au administrat doze unice sau multiple de tigeciclină marcată cu 14C, radioactivitatea a fost uniform distribuită în majoritatea ţesuturilor, valorile cele mai înalte ale expunerii globale fiind observate în măduva osoasă, glandele salivare, glanda tiroidă, splină şi rinichi.

La om, valoarea volumului de distribuţie al tigeciclinei la starea de echilibru s-a situat, în medie, între 500 şi 700 l (7 până la 9 l/kg), indicând faptul că tigeciclina se distribuie extensiv dincolo de volumul plasmatic și se concentrează în ţesuturi.

Nu există date disponibile dacă tigeciclina poate traversa bariera hemato-encefalică la om.

În cadrul studiilor de farmacologie clinică, care au utilizat regimul de dozare terapeutică cu doza inițială de 100 mg urmată de 50 mg la fiecare 12 ore, valoarea Cmax plasmatică a tigeciclinei la starea de echilibru a fost de 866±233 ng/ml în cazul perfuziilor de 30 de minute şi de 634±97 ng/ml în cazul perfuziilor de 60 de minute. Valoarea ASC0-12h la starea de echilibru a fost de 2349±850 ng*h/ml.

În medie, se estimează că mai puţin de 20 % din tigeciclină este metabolizată înainte de excreţie. La voluntarii sănătoşi de sex masculin, după administrarea de tigeciclină marcată cu 14C, principala moleculă marcată cu 14C, găsită în urină şi materiile fecale, a fost tigeciclina nemodificată, însă au fost prezenţi şi metaboliții glucoronat și N-acetilic şi un epimer al tigeciclinei.

Studiile in vitro pe microzomi hepatici de natură umană au indicat faptul că tigeciclina nu inhibă căile metabolice mediate de niciuna din următoarele 6 izoforme ale citocromului P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 prin inhibare competitivă. În plus, tigeciclina nu a prezentat nicio dependenţă de NADPH în ceea ce priveşte inhibarea CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A, ceea ce sugerează absenţa inhibării acestor enzime CYP pe baza mecanismului de acţiune.

Radioactivitatea totală găsită în materiile fecale şi urină în urma administrării de tigeciclină marcată cu 14C a indicat faptul că 59 % din doză se elimină pe cale biliară/fecală, iar 33 % se excretă prin urină. În general, principala cale de eliminare a tigeciclinei este reprezentată de excreţia biliară a tigeciclinei nemodificate. Glucuronidarea şi excreţia renală a tigeciclinei nemodificate reprezintă căi de eliminare secundare.

Valoarea clearance-ului total al tigeciclinei este de 24 l/h, după administrarea prin perfuzie intravenoasă. Clearance-ul renal reprezintă aproximativ 13 % din clearance-ul total. Tigeciclina prezintă un regim poliexponenţial de eliminare din plasmă, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminiare, terminal de 42 de ore, în urma administrării unor doze multiple, deşi există variaţii inter-individuale importante.

Studiile in vitro utilizând celule Caco-2 indică faptul că tigeciclina nu inhibă fluxul digoxinei, sugerând faptul că tigeciclina nu este un inhibitor al glicoproteinei P (gp-P). Această informaţie observată in vitro corespunde cu lipsa efectului tigeciclinei asupra clearance-ului digoxinei, înregistrat în studiul in vivo de interacţiune medicamentoasă, descris mai sus (vezi pct. 4.5).

Tigeciclina este un substrat al gp-P, pe baza unui studiu in vitro, utilizând o linie de celule care supraexprimă gp-P. Contribuţia potenţială a transportului mediat de gp-P la dispunerea in vivo a tigeciclinei nu este cunoscută. Administrarea concomitentă a inhibitorilor gp-P (de exemplu, ketoconazol sau ciclosporină) sau a inductorilor gp-P (de exemplu, rifampicină) ar putea afecta farmacocinetica tigeciclinei.

În condițiile administrării unei doze unice, profilul farmacocinetic al tigeciclinei nu a fost afectat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child Pugh gradele B şi C), clearance-ul sistemic al tigeciclinei a fost redus cu 25 % şi, respectiv, cu 55 %, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al tigeciclinei a fost prelungit cu 23 % şi, respectiv, cu 43 % (vezi pct. 4.2).

În condițiile administrării unei doze unice, profilul farmacocinetic al tigeciclinei nu a fost afectat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, n=6). În insuficienţa renală severă, valoarea ASC a fost cu 30 % mai mare decât la subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct.

4.2).

Nu s-au observat diferenţe globale de farmacocinetică între subiecţii vârstnici sănătoşi şi subiecţii mai tineri (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica tigeciclinei a fost investigată în cadrul a două studii. În primul studiu au fost înrolaţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani (n=24) cărora li s-a administrat tigeciclină în doză unică (0,5, 1 sau 2 mg/kg, până la o doză maximă de 50 mg, 100 mg şi, respectiv, 150 mg), pe cale intravenoasă, timp de 30 de minute. Cel de al doilea studiu a fost efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 11 ani cărora li s-a administrat tigeciclină în doze repetate (0,75, 1 sau 1,25 mg/kg până la o doză maximă de 50 mg) la fiecare 12 ore, pe cale intravenoasă, timp de 30 de minute. În aceste studii nu s-a administrat o doză de încărcare. Parametrii farmacocinetici sunt prezentați pe scurt în tabelul de mai jos.

Valori medii ± DS ale Cmax şi ASC ale tigeciclinei la copii pentru doze standardizate la 1 mg/kg

Vârsta (ani) N Cmax (ng/mL) AUC (ng*h/mL)*

Doză unică 8 - 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088

Doze repetate 8 - 11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000

* doză unică AUC0-∞, doze repetate AUC0-12h

Valoarea ţintă a ASC0-12h la adulţi după administrarea dozei de încărcare recomandate de 100 mg și 50 mg la fiecare 12 ore a fost de aproximativ 2500 ng*h/mL.

Analiza PK populaţională din ambele studii a identificat greutatea corporală drept factor covariabil a clearance-ului tigeciclinei la copiii și adolescenți cu vârsta de 8 ani şi peste. O schemă de administrare de 1,2 mg/kg tigeciclină la fiecare 12 ore (până la o doză maximă de 50 mg la fiecare 12 ore) pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 8 şi < 12 ani şi de 50 mg la fiecare 12 ore pentru adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani este probabil să aibă drept rezultat expuneri comparabile cu cele observate la adulţii trataţi cu schema de administrare aprobată.

La câţiva copii, incluşi în aceste studii, s-au observat valori ale Cmax mai mari decât la adulţi. În consecinţă, este trebuie acordată atenţie pentru viteza de perfuzare a tigeciclinei la copii şi adolescenţi.

Nu s-au constatat diferenţe relevante din punct de vedere clinic la bărbați și femei, în ceea ce priveşte clearance-ul tigeciclinei.

S-a estimat că valoarea ASC este cu 20 % mai mare la femei decât la bărbaţi.

Nu există diferenţe între rase, în ceea ce priveşte clearance-ul tigeciclinei.

Valoarea clearance-ului, valoarea normalizată a clearance-ului în funcţie de greutatea corporală şi valoarea ASC nu au fost semnificativ diferite la pacienţii cu greutate corporală diferită, inclusiv cei cu greutate corporală ≥ 125 kg. Valoarea ASC a fost cu 24 % mai mică în cazul pacienţilor cu greutate corporală ≥ 125 kg. Nu există date disponibile privind pacienţii cu greutate corporală egală cu 140 kg sau mai mare.

În cadrul unor studii de toxicitate, cu doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, s-au observat depleţia limfocitară/atrofia ganglionilor limfatici, splinei şi timusului, scăderea eritrocitelor, reticulocitelor, leucocitelor şi trombocitelor, asociate unui fenomen de hipocelularitate a măduvei osoase, şi reacţii adverse renale şi gastro-intestinale în cazul expunerii la doze de tigeciclină de 8 şi, respectiv, de 10 ori mai mari decât doza zilnică la om, conform ASC la şobolan şi câine. S-a constatat că aceste modificări sunt reversibile după două săptămâni de administrare a dozelor.

La şobolan s-a constatat o decolorare osoasă care nu a fost reversibilă după două săptămâni de administrare a dozelor.

Rezultatele studiilor la animale indică faptul că tigeciclina traversează placenta şi se regăseşte în ţesuturile fetale. În cadrul studiilor privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere, s-au observat scăderi ale greutăţii fătului la şobolan şi iepure (cu întârzieri de osificare asociate) şi pierderi ale feţilor la iepure, în urma administrării de tigeciclină. Tigeciclina nu s-a dovedit a fi teratogenă la şobolan sau iepure. Tigeciclina nu a afectat împerecherea sau fertilitatea la şobolan, la expuneri de până la 4,7 ori doza zilnică la om, pe baza ASC. La femelele de şobolan, nu au existat efecte legate de substanţa activă asupra ovarelor sau ciclurilor estrale, la expuneri de până la 4,7 ori doza zilnică la om, pe baza ASC.

Rezultatele studiilor efectuate la animale cu tigeciclină marcată cu 14C au indicat faptul că tigeciclina este excretată cu uşurinţă în laptele femelelor de şobolan aflate în perioada de lactație. Datorită biodisponibilităţii scăzute a tigeciclinei administrate oral, expunerea sistemică este mică sau inexistentă în cazul puilor alăptaţi, ca rezultat al expunerii prin intermediul laptelui matern.

Nu au fost efectuate studii pe întreaga durată a vieţii la animale pentru a se evalua potenţialul carcinogen al tigeciclinei, dar studiile de genotoxicitate pe termen scurt au fost negative.

În cadrul studiilor la animale, administrarea intravenoasă in bolus a tigeciclinei a fost asociată cu un răspuns histaminic. Aceste efecte s-au observat în cazul expunerilor la doze de 14 şi de 3 ori mai mari decât doza zilnică la om, pe baza valorii ASC la şobolan şi, respectiv, la câine.

În urma administrării de tigeciclină la şobolani, nu au fost găsite dovezi care să indice efecte de fotosensibilizare.

Maltoză monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Trebuie evitată administrarea simultană a tigeciclinei, prin acelaşi tub de perfuzie în Y, cu următoarele substanţe active: amfotericină B, complex lipidic cu amfotericină B, diazepam, esomeprazol, omeprazol şi soluţii intravenoase care pot provoca o creştere a pH-ului peste 7.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat: 2 ani.

Reconstituire şi diluare cu soluție de Clorură de sodiu 0,9 %: Stabilitatea fizico-chimică în utilizare, după reconstituirea și diluarea medicamentului, a fost demonstrată pentru 48 de ore la 2-8°C

și pentru 24 de ore la temperatura camerei (pană la 25°C).

Reconstituire şi diluare cu soluție de Glucoză 5 %: Stabilitatea fizico-chimică în utilizare, după reconstituirea și diluarea medicamentului, a fost demonstrată pentru 48 de ore la 2-8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire sau diluare. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C (la frigider), cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Flacon sigilat: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

10 flacoane x 8 ml, din sticlă transparentă, incoloră, de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri şi capsă din aluminiu, detașabilă, prevăzute cu capac din plastic transparent.

Pulberea trebuie reconstituită cu ajutorul a 5,3 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %) sau soluţie injectabilă Ringer Lactat pentru a atinge o concentraţie de 10 mg/ml de tigeciclină. Flaconul se agită uşor, până la dizolvarea medicamentului.

Apoi, 5 ml de soluţie reconstituită se extrage imediat din flacon şi se introduce într-o pungă pentru perfuzie intravenoasă de 100 ml sau alt recipient de perfuzie corespunzător (de exemplu, flacon de sticlă).

Pentru o doză de 100 mg, reconstituiţi conţinutul a două flacoane într-o pungă pentru perfuzie intravenoasă de 100 ml sau într-un alt recipient de perfuzie corespunzător (de exemplu, flacon de sticlă). Notă: Flaconul conţine un surplus de 6 %. Astfel, 5 ml de soluţie reconstituită este echivalentul a 50 mg de substanţă activă.

Culoarea soluţiei reconstituite trebuie să fie galben-portocalie; în caz contrar, soluţia trebuie eliminată.

Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, înainte de administrare, pentru depistarea particulelor în suspensie sau a modificărilor de culoare (de exemplu, verde sau neagră).

Tigeciclina trebuie administrată intravenos printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament sau prin intermediul unui tub în Y. În cazul în care este utilizată aceeaşi linie intravenoasă pentru administrarea consecutivă, prin perfuzie, a mai multor substanţe active, linia va trebui spălată înainte şi după perfuzia cu tigeciclină, utilizând fie soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fie soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %). Injecţia trebuie făcută utilizând o soluţie perfuzabilă compatibilă cu tigeciclina şi cu orice alt(e) medicament(e) administrat(e) prin intermediul acestei linii comune (vezi pct. 6.2).

Acest medicament este destinat unei singure administrări; orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Soluţiile intravenoase compatibile sunt: soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %) şi soluţia injectabilă Ringer Lactat.

În cazul administrării prin intermediul unui tub de perfuzie în Y, compatibilitatea tigeciclinei diluată în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % este demonstrată pentru următoarele medicamente sau solvenți: amikacină, dobutamină, clorhidrat de dopamină, gentamicină, haloperidol, soluţie Ringer

Lactat, clorhidrat de lidocaină, metoclopramid, morfină, norepinefrină, piperacilină/tazobactam (formula cu EDTA), clorură de potasiu, propofol, clorhidrat de ranitidină, teofilină şi tobramicină.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov,

România

12589/2019/01

Data primei autorizări: Octombrie 2019

Octombrie 2019