Prospect TERIFLUNOMIDA TEVA 14mg comprimate filmate

Teriflunomidă Teva 14 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 14 mg de teriflunomidă.

Fiecare comprimat conține lactoză 71,09 mg.

Fiecare comprimat conține 0,02 mg de roșu Allura.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare albastră, de formă rotundă, biconvex, de aproximativ 7 mm, marcat cu ”14” pe una din fețe.

Teriflunomidă Teva este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste cu scleroză multiplă (SM) recurent-remisivă (vă rugăm să citiţi la pct. 5.1 informaţii importante privind grupele de pacienţi la care a fost stabilită eficacitatea).

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

La adulți, doza recomandată de teriflunomidă este de 14 mg o dată pe zi.

La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală:

- Copii și adolescenți cu greutatea corporală >40 kg: 14 mg o dată pe zi.

- Copii și adolescenți cu greutatea corporală ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.

Pentru aceşti pacienţi, sunt disponibile alte medicamente care conţin teriflunomidă într-o concentraţie mai mică (sub formă de comprimate de 7 mg). Pacienții copii și adolescenți care ating o greutate corporală corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.

Teriflunomidă Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste deoarece nu există suficiente date privind siguranța și eficacitatea.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, care nu efectuează sedințe de dializă.

Pacienții cu insuficiență renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, nu au fost evaluați.

Teriflunomida este contraindicată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Teriflunomida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Siguranța și eficacitatea teriflunomidei la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele filmate sunt pentru administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu puțină apă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh, clasa C).

Femei gravide sau femei de vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după aceea, atât timp cât concentraţiile plasmatice sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Trebuie exclusă prezența sarcinii înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pacienți cu stări de imunodeficiență severă, de exemplu, sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA).

Pacienți cu funcție medulară semnificativ deprimată sau anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative.

Pacienți cu infecție activă severă, până la vindecarea acesteia (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, deoarece experiența clinică la această grupă de pacienți este insuficientă.

Pacienți cu hipoproteinemie severă, de exemplu, în sindromul nefrotic.

Înainte de inițierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie evaluate următoarele:

* Tensiunea arterială

* Alanin aminotransferaza/transaminaza glutamic piruvică serică (ALT/TGP)

* Hemoleucograma completă cu formulă leucocitară și numărul de trombocite.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:

* Tensiunea arterială o Se verifică periodic

* Alanin aminotransferaza/transaminaza glutamic piruvică serică (ALT/TGP) o Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de cel puțin patru săptămâni pe parcursul primelor 6 luni de tratament și la intervale regulate ulterior..

o Trebuie luată în considerare o monitorizare suplimentară atunci când Teriflunomidă

Teva este administrat pacienților cu afecțiuni hepatice pre-existente, în asociere cu alte medicamente cu potențial hepatotoxic sau așa cum este indicat de semnele și simptomele clinice, precum greață, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă inexplicabile. Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de două săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament și la interval de cel puțin 8 săptămâni ulterior, timp de cel puțin 2 ani de la inițierea tratamentului.

o În cazul în care creșterile valorilor ALT (TGP) sunt cuprinse între de 2 și până la 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), monitorizarea trebuie efectuată săptămânal.

* Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor clinice (de exemplu, infecţii) din timpul tratamentului.

Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absența unei proceduri de eliminare accelerată, durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. Procedura de eliminare accelerată poate fi utilizată în orice moment după oprirea tratamentului cu teriflunomidă (vezi pct. 4.6 și 5.2 pentru detalii referitoare la procedură).

Reacții hepatice

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă s-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8).

Aceste creşteri au apărut mai ales în primele 6 luni de tratament.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă, au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (AHIM), care uneori au pus în pericol viața. Cele mai multe cazuri de AHIM au apărut într-un interval de timp de câteva săptămâni sau luni după inițierea tratamentului cu teriflunomidă, însă

AHIM poate apărea și în cazul utilizării prelungite.

Riscul de creștere a valorilor enzimelor hepatice și de apariție a AHIM la administrarea teriflunomidei ar putea fi mai mare la pacienți cu afecțiuni hepatice pre-existente, tratament concomitent cu alte medicamente hepatotoxice și/sau în cazul consumului de cantități crescute de alcool etilic. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome de afectare hepatică.

Tratamentul cu teriflunomidă trebuie întrerupt și procedura de eliminare accelerată trebuie luată în considerare dacă este suspectată afectarea hepatică. Dacă este confirmată creșterea enzimelor hepatice (de 3 ori peste LSVN), tratamentul cu teriflunomidă trebuie întrerupt.

La întreruperea tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate până la normalizarea nivelurilor transaminazelor.

Hipoproteinemie

Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă poate apărea creșterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu teriflunomidă și periodic ulterior. Creșterea tensiunii arteriale trebuie abordată terapeutic adecvat înaintea și în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

La pacienţii cu o infecţie activă severă, iniţierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie amânată până la vindecarea acesteia.

În studiile controlate cu placebo, nu a fost observată creșterea incidenței infecțiilor grave în asociere cu teriflunomidă (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de infecție cu virusul herpetic, inclusiv herpes oral și herpes zoster, în asociere cu tratamentul cu teriflunomidă (vezi pct. 4.8), unele dintre acestea fiind grave, inclusiv meningoencefalita herpetică și herpes diseminat. Acestea pot apărea oricând în timpul tratamentului.

Din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă orice infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Teriflunomidă Teva, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia. Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi avută în vedere eliminarea accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat.

Pacienţii trataţi cu Teriflunomidă Teva trebuie instruiţi să raporteze unui medic simptomele unor infecţii. Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu Teriflunomidă

Teva până când infecţia(infecţiile) nu se vindecă.

Nu este cunoscută siguranţa administrării teriflunomidei la pacienţi cu tuberculoză latentă, deoarece testele de depistare a tuberculozei nu au fost efectuate sistematic în cadrul studiilor clinice. Pacienţii cu rezultate pozitive la testele de depistare a tuberculozei trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de tratament.

Reacții respiratorii

După punerea pe piață, la administrarea teriflunomidei au fost raportate boală pulmonară interstițială (BPI), precum și cazuri de hipertensiune pulmonară.

Riscul poate fi crescut la pacienţii care au avut BPI în antecedentele personale patologice.

Este posibil ca boala pulmonară interstițială să prezinte un debut acut în orice moment pe parcursul tratamentului și un tablou clinic variabil. BPI poate fi letală. Apariția sau agravarea simptomelor pulmonare, cum sunt tusea persistentă şi dispneea, pot fi un motiv de întrerupere a tratamentului şi de efectuare a unor investigaţii suplimentare, după cum este necesar. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere inițierea unei proceduri de eliminare accelerată.

A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite sub 15% faţă de valorile de la momentul iniţial (vezi pct. 4.8). Ca măsură de precauţie, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu infecţii).

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie pre-existente, precum şi la pacienţii cu funcție medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi mai sus) pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei.

În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu

Teriflunomidă Teva şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei.

La administrarea Teriflunomidă Teva, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate grave, uneori letale, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor (stomatită ulcerativă) care ridică suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică - sindromul Lyell sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă (vezi pct. 4.3).

În timpul utilizării teriflunomidei, au fost raportate cazuri de psoriazis nou apărut (inclusiv psoriazis pustular) și cazuri de agravare a psoriazisului preexistent. Pot fi luate în considerare întreruperea tratamentului și inițierea unei proceduri de eliminare accelerată, luând în considerare boala pacientului și antecedentele medicale ale acestuia.

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă au fost raportate cazuri de neuropatie periferică (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, aceasta s-a ameliorat după întreruperea terfilunomidă comprimate. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare privind rezultatul final; de exemplu, la anumiţi pacienţi neuropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Dacă un pacient tratat cu Teriflunomidă Teva dezvoltă neuropatie periferică confirmată, trebuie în vedere întreruperea tratamentului cu Teriflunomidă

Teva şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată.

Vaccinarea

Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată.

Terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare

Deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei, nu este recomandată administrarea teriflunomidei în asociere cu leflunomida.

Nu a fost evaluată asocierea cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare, utilizate în tratamentul SM.

Studiile de evaluare a siguranţei, în cadrul cărora teriflunomida a fost administrată în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer timp de până la un an, nu au evidenţiat probleme specifice legate de siguranţă, dar a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu 7 administrarea de teriflunomidă în monoterapie. Siguranţa pe termen lung a acestor asocieri în tratamentul sclerozei multiple nu a fost stabilită.

Schimbarea tratamentului la sau de la teriflunomidă.

Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă.

Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de teriflunomidă este iniţiată imediat, expunerea concomitentă şi, prin urmare, efectele imune concomitente pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidă .

Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al fingolimodului, după întreruperea acestuia sunt necesare un interval de 6 săptămâni fără tratament, pentru eliminarea din circulaţie, şi o perioadă de 1 până la 2 luni pentru ca numărul de limfocite să revină în limitele valorilor normale. Inițierea administrării teriflunomidei în timpul acestui interval va determina expunerea concomitentă la fingolimod. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

La pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu teriflunomidă, inițierea altor tratamente pe perioada reprezentată de timpul de înjumătăţire multiplicat cu 5 (de aproximativ 3,5 luni, deşi poate fi o perioadă mai lungă la anumiţi pacienţi) va determina expunerea concomitentă la teriflunomidă. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

Interferență cu determinarea valorilor serice de calciu ionic

Măsurarea valorilor serice de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de exemplu analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzibilitatea valorilor serice reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători cu rezultate nevalidate, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectată în funcție de albumină.

În studiul clinic efectuat la copii și adolescenți, au fost observate cazuri de pancreatită, unele acute la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă (vezi pct. 4.8). Simptomele clinice au inclus durere abdominală, greață și/sau vărsături. La acești pacienți, valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute. Timpul până la debut a variat de la câteva luni până la trei ani. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice de pancreatită. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie determinate enzimelor pancreatice și parametrii de laborator aferenți. Dacă pancreatita este confirmată, teriflunomida trebuie întreruptă și trebuie inițiată procedura de eliminare accelerată (vezi pct. 5.2).

Teriflunomidă Teva conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Agenți coloranți cu pigmenți azoici

Acest medicament conţine roșu Allura AC (E129), care poate cauza reacţii alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu“.

Interacțiuni farmacocinetice ale altor substanțe cu teriflunomida

Calea principală de metabolizare a teriflunomidei este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară.

Inductori puternici ai citocromului P450 (CYP) şi ai transportorului

Administrarea concomitentă a teriflunomidei (în doză unică a 70 mg) cu doze repetate (600 mg o dată pe zi, timp de 22 de zile) de rifampicină (un inductor al CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), precum şi cu un inductor al transportorilor de eflux glicoproteina P [gp-P] şi proteina care determină rezistenţă la tratament în neoplasmul mamar [Breast-Cancer-Resistance-Protein BCRP] a determinat o scădere cu aproximativ 40% a expunerii la teriflunomidă. Rifampicina şi alţi inductori puternici cunoscuţi ai CYP şi ai transportorului, cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare trebuie utilizaţi cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, se recomandă să nu se administreze colestiramină sau cărbune activat, cu excepţia cazului în care se doreşte o eliminare accelerată, deoarece acestea determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiilor plasmatice de teriflunomidă. Mecanismul se consideră a fi întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastro-intestinală a teriflunomidei.

Interacțiunile farmacocinetice ale teriflunomidei cu alte substanțe

Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP2C8: repaglinidă

După administrarea unor doze repetate de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi

ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida este un inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Efectul teriflunomidei asupra contraceptivelor orale: etinilestradiol 0,03 mg și levonorgestrel 0,15 mg

După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori şi, respectiv, de 1,54 ori) şi ale Cmax şi ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 ori şi, respectiv, de 1,41 ori). Deși nu se anticipează ca această interacţiune a teriflunomidei să influenţeze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie avută în vedere la momentul selectării sau ajustării tratamentului contraceptiv oral utilizat concomitent cu teriflunomida.

Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP1A2: cafeină

Dozele de teriflunomidă administrate repetat au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că teriflunomida poate fi un inductor slab al CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetină, alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă, deoarece teriflunomida poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.

Efectul teriflunomidei asupra warfarinei

Dozele de teriflunomidă administrate repetat nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce indică faptul că teriflunomida nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, în cazul administrării teriflunomidei concomitent cu warfarina, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale raportul internaţional normalizat (international normalised ratio- INR), comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie. Prin urmare, în cazul administrării warfarinei concomitent cu teriflunomida, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.

Efectul teriflunomidei asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)

După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când teriflunomida este administrată concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclor, benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidină, metotrexat, zidovudină.

Efectul teriflunomidei asupra substraturilor BCRP şi/sau a polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)

După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale

Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent, nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente cu teriflunomida, se recomandă o scădere cu 50% a dozei de rosuvastatină. De asemenea, în cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă cu teriflunomida trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie avută în vedere reducerea dozelor acestor medicamente.

Utilizarea la bărbați

Riscul toxicităţii embrio-fetale mediate de bărbat, din cauza tratamentului cu teriflunomidă, este considerat a fi scăzut (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea teriflunomidei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Teriflunomida poate determina malformaţii congenitale grave atunci când este administrată în timpul sarcinii. Teriflunomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după tratament, atât timp cât concentraţia plasmatică a teriflunomidei este mai mare de 0,02 mg/l. În această perioadă, pacientele trebuie să discute cu medicul curant despre orice intenţie de a opri sau de a modifica măsurile contraceptive. Fetițele și adolescentele și/sau părinții/persoanele care îngrijesc fetițele și adolescentele trebuie informați privind nevoia de a discuta cu medicul curant atunci când fetița sau adolescenta tratată cu teriflunomidă prezintă menarhă. Trebuie oferită consiliere noilor paciente cu potențial fertil cu privire la contracepție și riscul potențial pentru făt. Trebuie avută în vedere recomandarea unui consult ginecologic.

Pacienta trebuie sfătuită ca, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv pentru a suspecta o sarcină, să întrerupă administrarea teriflunomidei și să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Este posibil ca, la prima întârziere a menstruației, scăderea rapidă a concentraţiei sanguine de teriflunomidă prin iniţierea procedurii de eliminare accelerată, descrisă mai jos, să scadă riscul pentru făt. În cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenționează să rămână gravide, administrarea medicamentului trebuie oprită şi este recomandată efectuarea procedurii de eliminare accelerată, pentru a atinge mai repede o concentraţie mai mică de 0,02 mg/l (vezi mai jos).

Dacă nu se utilizează o procedură de eliminare accelerată, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei să fie mai mari de 0,02 mg/l o perioadă medie de 8 luni; cu toate acestea, 10 la anumiţi pacienţi, este posibil ca atingerea unei concentrații plasmatice mai mici de 0,02 mg/l să dureze până la 2 ani. Prin urmare, înainte ca o femeie să încerce să rămână gravidă, trebuie determinată concentraţia plasmatică a teriflunomidei. După ce se constată că valoarea determinată a concentraţiei plasmatice a teriflunomidei este mai mică de 0,02 mg/l, aceasta trebuie determinată din nou, după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt mai mici de 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc pentru făt.

Pentru informaţii suplimentare referitoare la testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

După oprirea tratamentului cu teriflunomidă:

* se administrează doza de colestiramină 8 g, de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau se poate utiliza doza de colestiramină 4 g de trei ori pe zi, în cazul în care doza de colestiramină 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată,

* alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la interval de 12 ore, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare accelerată este necesară și verificarea concentraţiilor plasmatice prin 2 teste separate, efectuate la interval de cel puţin 14 zile, şi respectarea unei perioade de aşteptare de o lună şi jumătate între prima apariție a unei concentraţii plasmatice cu valori mai mici de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei.

Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor, astfel încât utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare accelerată prin administrarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pulbere. Se recomandă utilizarea unor metode alternative de contracepţie.

Studiile la animale au evidenţiat excreţia teriflunomidei în lapte. Teriflunomida este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Rezultatele studiilor la animale nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Deși datele la om nu sunt disponibile, nu este de așteptat niciun efect asupra fertilității la femeie și bărbat.

Teriflunomidă Teva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În cazul apariţiei unor reacţii adverse, cum este ameţeala, care a fost raportată pentru leflunomidă, precursorul acestui medicament, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții tratați cu teriflunomidă (în doze de 7 mg și 14 mg) au fost: cefalee (17,8%, 15,7%), diaree (13,1%, 13,6%), creșterea nivelurilor ALT (13%, 15%), senzație de greață (8%, 10,7%) și alopecie (9,8%, 13,5%). În general, cefaleea, diareea, senzația de greață și alopecia au fost ușoare sau moderate, tranzitorii și rareori au determinat întreruperea tratamentului.

Teriflunomida este metabolitul principal al leflunomidei. Profilul de siguranță al leflunomidei la pacienții cu poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică poate fi pertinent atunci când se prescrie teriflunomidă la pacienți cu SM.

Teriflunomida a fost evaluată la un total de 2267 pacienți expuși la teriflunomidă (1155 la teriflunomidă în doză de 7 mg și 1112 teriflunomidă în doză de 14 mg), administrată o dată pe zi, pentru o durată mediană de aproximativ 672 zile în cadrul a patru studii placebo-controlate (1045 cu teriflunomidă în doză de 7 mg și 1002 pacienți cu teriflunomidă în doză de 14 mg) și a unui studiu cu comparator activ (110 pacienți în fiecare dintre grupurile de tratament cu teriflunomidă) efectuat la pacienți adulți cu forme recurente de SM (scleroză multiplă recurentă, SMR).

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate pentru teriflunomidă în studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, raportate pentru doza de 7 mg sau de 14 mg teriflunomidă, provenite din studii clinice efectuate la pacienți adulți.

Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 şi <1/10 mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10,000 și <1/1,000) foarte rare (<1/10,000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu aparate, frecvente frecvente rare frecvență sisteme şi necunoscută organe

Infecţii şi Gripă, Infecţii ale Infecții severe infestări tractului respirator care includ superior, Infecţii sepsisula ale tractului urinar, Bronşită,

Sinuzită,

Faringită, Cistită,

Gastroenterită virală, Infecții cu virus herpeticb ,

Infecţii dentare,

Laringită, Micoza piciorului

Tulburări Neutropenieb, Trombocitopeni hematologice şi anemie e uşoară (număr limfatice de trombocite sub 100 G/l)

Tulburări ale Reacții alergice Reacţii de sistemului ușoare hipersensibilitatimunitar e (imediată sau întârziată), inclusiv anafilaxie şi angioedem

Tulburări psihice Anxietate

Tulburări ale Cefalee Parestezie, Hiperestezie, sistemului Sciatică, Nevralgie, nervos Sindrom de Neuropatie tunel carpian periferică

Tulburări Palpitații cardiace

Tulburări Hipertensiune vasculare arterialăb

Tulburări Boală Hipertensiune respiratorii, pulmonară pulmonară toracice şi interstițială mediastinale

Tulburări Diaree, Pancreatităb,c , Stomatită gastro- greață durere abdominală Colită intestinale în etajul abdominal superior

Vărsături,

Durere dentară

Tulburări Creșterea Creșterea Hepatită Leziune hepatobiliare nivelurilor nivelurilor acută hepatică alaninaminotra gamaglutamiltran indusă de nsferazei sferazei (GGT)b, medicame(ALT)b creșterea nt (LHIM) nivelurilor aspartataminotransferazeib

Tulburări Dislipidemie metabolice şi de nutriţie

Afecţiuni Alopecie Erupție cutanată Afecțiuni la cutanate şi ale tranzitorie, Acnee nivelul unghiei, ţesutului psoriazis subcutanat (inclusiv pustulos)a,b

Reacții cutanate severea

Tulburări Durere musculo- musculo- scheletică scheletice şi ale Mialgie ţesutului Artralgie conjunctiv

Tulburări Polakiurie renale şi ale căilor urinare

Tulburări ale Menoragie aparatului genital şi sânului

Tulburări Durere generale şi la Asteniea nivelul locului de administrare

Investigaţii Scădere în diagnostice greutate, Scăderea numărului de neutrofileb,

Scăderea numărului de celule albe din sângeb, Creșterea nivelului creatin fosfokinazei sanguine

Leziuni, Durere post- intoxicaţii şi traumatică complicaţii legate de procedurile utilizate a: vezi paragraful referitor la descrierea detaliată b: vezi pct. 4.4 c: frecvența este 'frecvente“ la copii pe baza unui studiu clinic controlat pediatric; frecvența este 'mai puţin frecvente“ la adulți

Alopecie

Alopecia, manifestată sub formă de subţiere a firului de păr, scădere a densităţii părului, cădere a părului, asociate sau nu cu modificarea texturii părului, a fost raportată la 13,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 5,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe cazuri au descris căderea difuză sau generalizată pe tot scalpul (nu a fost raportată căderea completă a părului), au apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi s-au remis la 121 din 139 de pacienţi (87,1%) trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Întreruperea tratamentului din cauza alopeciei a fost de 1,3% în grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți au fost observate următoarele:

Creșterea ALT (pe baza datelor de laborator) raportat la valorile inițiale - Populația de evaluare a siguranței în studiile placebo-controlate Placebo Teriflunomidă 14 mg (N=997) (N=1002) >3 LSVN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 LSVN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 LSVN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9%) >20 LSVN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)

ALT>3 LSVN și BILT >2 LSVN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

Creşteri uşoare ale valorilor serice ale transaminazelor, valori serice ale ale ALT mai mici sau egale cu de 3 ori LSVN au fost mai frecvent observate în grupurile de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Frecvenţa creşterilor de peste 3 ori LSVN sau mai mari a fost echilibrată în cadrul grupurilor de tratament. Aceste creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament şi au fost reversibile după oprirea acestuia. Timpul de remitere a variat între luni şi ani.

Reacţii asupra tensiunii arteriale

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți au fost stabilite următoarele:

- tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 140 mmHg la 19,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 15,5% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;

- tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 160 mmHg la 3,8% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;

- tensiunea arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg la 21,4% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 13,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei în doză de 14 mg (2,7%), comparativ cu placebo (2,2%). Infecţii oportuniste grave au apărut la 0,2% din subiecţii fiecărui grup. După punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii severe, inclusiv sepsis, uneori letale.

În studiile placebo-controlate efectuate cu teriflunomidă la pacienți adulți, a fost observată o scădere medie a numărului de leucocite (CAS, celule albe în sânge) (sub 15% faţă de valorile la momentul iniţial, în principal scăderea neutrofilelor şi limfocitelor), cu toate că la anumiţi pacienţi a fost observată o scădere mai mare. Această scădere a numărului mediu faţă de momentul iniţial a apărut în timpul primelor 6 săptămâni, apoi s-a stabilizat în timp, pe parcursul tratamentului, dar la valori scăzute (o scădere sub 15% faţă de momentul iniţial). Efectul asupra numărului eritrocitelor (CRS, celule roșii în sânge) (sub 2%) şi trombocitelor (sub 10%) a fost mai puţin marcat.

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, neuropatia periferică, incluzând atât polineuropatia, cât şi mononeuropatia (de exemplu sindrom de tunel carpian), a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu teriflunomidă, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate tip pivot, incidenţa neuropatiei periferice diagnosticată prin teste de determinare a vitezei de conducere nervoasă a fost de 1,9% (17 pacienţi din 898) pentru teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,4% (4 pacienţi din 898) pentru placebo. Tratamentul a fost întrerupt la 5 pacienţi cu neuropatie periferică, trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Recuperarea a fost raportată la 4 dintre aceşti pacienţi, după întreruperea tratamentului.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

În experienţa din studiile clinice nu pare să existe un risc crescut de afecţiuni maligne la administrarea teriflunomidei. Riscul afecţiunilor maligne, în special al afecţiunilor limfoproliferative, este crescut la utilizarea unor alte medicamente care influenţează sistemul imunitar (efect de clasă).

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.4).

Astenie

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, frecvența asteniei a fost 2,0%, 1,6% și 2,2% în cazul grupurilor de studiu cărora li s-a administrat placebo, teriflunomidă 7 mg și respectiv teriflunomidă 14 mg.

În studiile controlate cu placebo, frecvența psoriazisului a fost de 0,3%, 0,3% și 0,4% în grupurile cu placebo, teriflunomidă 7 mg și, respectiv, teriflunomidă 14 mg.

În cadrul utilizării după punerea pe piață a teriflunomidei la adulți, a fost raportată rareori pancreatită, inclusiv cazuri de pancreatită necrozantă și pseudochist pancreatic. Evenimentele pancreatice pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu teriflunomidă, ceea ce poate duce la spitalizare și/sau poate necesita tratament corectiv.

Profilul de siguranță observat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) cărora li s-a administrat teriflunomidă zilnic a fost, în general, similar cu cel observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în studiul pediatric (166 pacienți: 109 în grupul cu teriflunomidă și 57 în grupul cu placebo), au fost raportate cazuri de pancreatită la 1,8% (2/109) dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, comparativ cu niciunul din grupul cu placebo, în faza dublu-orb. Unul dintre aceste evenimente a dus la spitalizare și a necesitat tratament corectiv. La copii și adolescenți tratați cu teriflunomidă în faza deschisă a studiului, au fost raportate 2 cazuri suplimentare de pancreatită (unul a fost raportat ca eveniment grav, celălalt a fost un eveniment non-grav, de intensitate ușoară) și un caz de pancreatită acută gravă (tumoră pseudopapilară solidă). La doi dintre acești 3 pacienți, pancreatita a dus la spitalizare. Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături, iar amilaza și lipaza serică au avut niveluri crescute la acești pacienți. Toți pacienții și-au revenit după întreruperea tratamentului și efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi pct. 4.4) și instituirea tratamentului corectiv.

Următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent la populația de copii și de adolescenți decât la populația adultă:

* Alopecia a fost raportată la 22,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

* Infecțiile au fost raportate la 66,1% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 45,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre acestea, rinofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate mai frecvent pentru teriflunomidă.

* Creșterea valorilor creatinfosfochinazei a fost raportată la 5,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu exerciții fizice documentate.

* Parestezia a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

* Durerea abdominală a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

Nu există experienţă referitoare la supradozajul sau intoxicaţia cu teriflunomidă la om. La subiecţi sănătoşi s-a administrat teriflunomidă în doză de 70 mg pe zi, timp de până la 14 zile. Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al teriflunomidei la pacienţii cu SM

În cazul unui supradozaj sau al unei toxicităţi semnificative, se recomandă administrarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pentru a accelera eliminarea. Procedura de eliminare recomandată este administrarea de colestiramină în doză de 8 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile. Dacă această doză nu este bine tolerată, se poate administra colestiramină în doză de 4 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile.

Alternativ, atunci când colestiramina nu este disponibilă, se poate administra, de asemenea, cărbune activat 50 g de două ori pe zi, timp de 11 zile. În plus, dacă este necesar din motive de tolerabilitate, nu este nevoie ca administrarea de colestiramină sau cărbune activat să se efectueze în zile consecutive (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Inhibitori de dihidroorotat dehidrogenază (DHODH).

Cod ATC: L04AK02

Teriflunomida este un medicament imunomodulator cu proprietăți antiinflamatoare, care inhibă selectiv și reversibil enzima mitocondrială dihidroorotat dehidrogenază (DHODH), care se leagă în manieră funcțională de lanțul transportor de electroni. Ca o consecinţă a inhibării, teriflunomida scade, în general, proliferarea celulelor care se divid rapid şi care depind de sinteza de novo a pirimidinei pentru a se dezvolta. Mecanismul exact prin care teriflunomida îşi exercită efectul terapeutic în SM nu este complet înţeles, dar este mediat de scăderea numărului de limfocite.

Efecte asupra numărului de celule imune din sânge: În studiile controlate cu placebo, administrarea de teriflunomidă în doză de 14 mg o dată pe zi a determinat o scădere medie uşoară a numărului de limfocite, cu mai puţin de 0,3 x 109 /l, care a apărut în primele 3 luni de tratament, iar valorile s-au menţinut până la încheierea tratamentului.

Într-un studiu placebo-controlat de evaluare aprofundată a efectului asupra intervalului QT, efectuat la subiecţi sănătoşi, teriflunomida nu a demonstrat niciun potenţial de prelungire a intervalului QTcF la concentraţiile plasmatice medii de la starea de echilibru, comparativ cu placebo: cea mai mare diferenţă dintre timpii medii comparaţi pentru teriflunomidă şi placebo a fost de 3,45 ms, limita superioară a IÎ 90% fiind de 6,45 ms.

Efect asupra funcţiilor tubulare renale

În studiile placebo-controlate, la pacienţii trataţi cu teriflunomidă au fost observate scăderi medii ale valorilor acidului uric seric într-un interval cuprins între 20% şi 30%, comparativ cu placebo. Scăderea medie a valorilor fosforului seric a fost de aproximativ 10% în grupul de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Se consideră că aceste efecte sunt legate de creşterea excreţiei tubulare renale şi nu de modificări ale funcţiilor glomerulare.

Eficacitatea teriflunomidei a fost demonstrată în două studii controlate cu placebo, studiile TEMSO și

TOWER, care au evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg și 14 mg, administrate o dată pe zi, la pacienți adulți cu SMR.

În total, 1088 de pacienți cu SMR au fost randomizați în studiul TEMSO pentru a a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=366) sau 14 mg (n=359) sau placebo (n= 363), timp de 108 săptămâni. Toți pacienții au avut un diagnostic confirmat de SM (conform criteriilor McDonald [2001]), au prezentat o evoluție clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, și au prezentat cel puțin o recădere în anul precedent studiului sau cel puțin două recăderi pe durata celor 2 ani anteriori studiului.

La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤5,5 pe Scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (Expanded Disability Status Scale - EDSS). .

Vârsta medie a populației din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienților au prezentat scleroză multiplă recurent-remisivă (91,5%), însă un subgrup de pacienți a prezentat scleroză multiplă secundar progresivă (4,7%) sau scleroză multiplă progresivă recidivantă (3,9%). Numărul mediu de recăderi din timpul anului dinaintea includerii în studiu a fost de 1,4 iar 36,2% din pacienți au avut leziuni evidențiate cu gadoliniu la momentul inițial. Valoarea mediană a scorului EDSS la momentul inițial a fost 2,50; 249 de pacienți (22,9%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul inițial. Durata medie a bolii, de la apariția primelor simptome, a fost de 8,7 ani. Majorităţii pacienţilor (73%) nu li s-a administrat terapie modulatoare în timpul celor 2 ani anteriori includerii în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1.

Rezultatele obținute la monitorizarea pe o perioadă îndelungată în studiul de extensie TEMSO privind siguranța pe termen lung (valoarea mediană a duratei totale a tratamentului de aproximativ 5 ani, durata maximă a tratamentului de aproximativ 8,5 ani) nu au prezentat date noi sau neașteptate privind siguranța.

În total, 1169 pacienți cu SMR au fost randomizați în studiul TOWER pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=408) sau 14 mg (n=372) sau placebo (n= 389), pe o perioadă variabilă de tratament, care se încheia la 48 de săptămâni după randomizarea ultimului pacient. Toți pacienții au avut un diagnostic confirmat de SM (conform criteriilor McDonald (2005)), au prezentat o evoluție clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, şi au manifestat cel puţin o recădere în anul precedent studiului sau cel puțin 2 recăderi pe durata a 2 ani anterior studiului. La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤ 5,5 pe scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (EDSS

Vârsta medie a populației din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienților au avut scleroză multiplă recurent-remisivă (97,5%), însă un subgrup de pacienți a prezentat scleroză multiplă secundar progresivă (0,8%) sau scleroză multiplă progresivă recidivantă (1,7%). Numărul mediu de recăderi apărute pe parcursul anului anterior includerii în studiu a fost de 1,4. Leziuni evidențiate cu gadoliniu la momentul inițial: nu există date. Valoarea mediană a scorului EDSS la momentul inițial a fost 2,50; 298 de pacienți (25,5%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul inițial. Durata medie a bolii, de la primele simptome, a fost de 8,0 ani. La majoritatea pacienţilor (67,2%) nu s-a administrat terapie modificatoare a evoluției bolii în timpul celor 2 ani înainte de înrolarea în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 - Rezultatele principale (pentru doza aprobată, populația ITT) Studiul TEMSO Studiul TOWER Teriflunomidă Placebo Teriflunomidă Placebo 14 mg 14 mg

N 358 363 370 388

Frecvenţa recăderilor ajustată în 0,37 0,54 0,32 0,50 funcţie de ani

Diferența privind riscul

- 0,17 (-0,26 - -0,08)*** -0,18 (-0,27 - -0,09) **** (IÎ95%)

Absența recăderilor săptămâna 108 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%

Risc relativ (IÎ ) 0,72 (0,58 - 0,89)* * 0,63 (0,50 - 0,79)****95%

Progresie susținută a dizabilității 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% la 3 luni săptămâna 108

Risc relativ (IÎ ) 0,70 (0,51 - 0,97) *95% 0,68 (0,47 - 1,00)*

Progresie susținută a dizabilității 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% la 6 luni săptămâna 108

Risc relativ (IÎ95%) 0,75 (0,50 - 1,11) 0,84 (0,53 - 1,33)

Criterii finale de evaluare

IRM

Modificarea impactului bolii (1) 0,72 2,21 săptămâna 108

Modificare comparativ cu 67%*** placebo

Număr mediu de leziuni Nu s-au evaluat evidențiate cu gadolinium la 0,38 1,18 săptămâna 108

Modificare față de placebo

- 0,80 (-1,20 - -0,39)**** (IÎ95%)

Număr de leziuni unice active/ 0,75 2,46 investigație

Modificare față de placebo 69%, (59%; 77%)**** (IÎ95%)

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 comparativ cu placebo; (1) ÎL: 'încărcătură” lezională: volumul total al leziunilor (hipointense în secvenţele T2 şi T1), exprimat în ml

Eficacitate la pacienţi cu activitate crescută a bolii: În studiul TEMSO, la un subgrup de pacienţi (n = 127) a fost observat un efect terapeutic constant asupra recăderilor şi a timpului până la progresia susţinută a dizabilității la 3 luni. Datorită protocolului studiului, activitatea crescută a bolii a fost definită ca două sau mai multe recăderi într-un an şi asociate cu una sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM cerebral. În studiul TOWER, nu a fost efectuată o analiză similară pe subgrupe de pacienţi, deoarece nu au fost obţinute date IRM. Nu sunt disponibile date la pacienţii care nu au răspuns la un ciclu de tratament complet şi adecvat (în mod obişnuit, cel puţin un an de tratament) cu interferon beta, care au avut cel puţin o recădere în anul anterior în timp ce se aflau în tratament şi cel puţin 9 leziuni hiperintense în secvenţa T2 la IRM cerebral sau cel puţin o leziune evidenţiată cu gadolinium, sau la pacienţii cu o frecvenţă nemodificată a recăderilor sau crescută în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani anteriori.

TOPIC a fost un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, care a evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg şi 14 mg, administrate o dată pe zi, timp de până la 108 săptămâni, la pacienţi cu un prim episod clinic de demielinizare (vârsta medie de 32,1 ani). Criteriul final principal de evaluare a fost intervalul de timp până la al doilea episod clinic (recădere). În total, 618 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n = 205) sau 14 mg (n = 216) sau placebo (n = 197). Riscul unui al doilea episod clinic pe parcursul a 2 ani a fost de 35,9% în grupul cu administrare de placebo şi de 24,0% în grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg (risc relativ: 0,57, 19 interval de încredere 95%: între 0,38 şi 0,87, p = 0,0087). Rezultatele din studiul TOPIC au confirmat eficacitatea teriflunomidei în SMRR (inclusiv în SMRR incipientă, cu un prim eveniment clinic de demielinizare şi leziuni diseminate în timp şi spaţiu la IRM).

Eficacitatea teriflunomidei a fost comparată cu cea a interferonului beta-1a administrat subcutanat (în doza recomandată de 44 µg de trei ori pe săptămână) la 324 de pacienţi randomizaţi într-un studiu (TENERE), cu o durată minimă a tratamentului de 48 de săptămâni (maximum 114 săptămâni). Criteriul final principal de evaluare a fost riscul de eşec al tratamentului (recădere confirmată sau întreruperea definitivă a tratamentului, oricare dintre acestea a survenit prima). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg la care s-a oprit tratamentul a fost de 22 din 111 (19,8%), motivele fiind reacţiile adverse (10,8%), absenţa eficacităţii (3,6%), alt motiv (4,5%) şi pierderea din urmărire (0,9%). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu interferon beta-1a administrat subcutanat la care s-a întrerupt definitiv tratamentul a fost de 30 din 104 (28,8%), motivele fiind reacţiile adverse (21,2%), absenţa eficacităţii (1,9%), alt motiv (4,8%) şi complianţa scăzută la protocol (1%). Teriflunomida în doză de 14 mg/zi nu a fost superioară faţă de interferonul beta-1a în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare: procentul estimat de pacienţi cu eşec al tratamentului la 96 de săptămâni, utilizând metoda Kaplan-Meier, a fost de 41,1%, comparativ cu 44,4% (grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu grupul de tratament cu interferon beta-1a, p = 0,595).

Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani)

Studiul EFC11759/TERIKIDS a fost un studiu internațional, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani, cu SM recurent-remisivă, care a evaluat dozele de teriflunomidă administrate o dată pe zi (ajustate pentru a ajunge la o expunere echivalentă cu doza de 14 mg la adulți), timp de până la 96 săptămâni, urmat de o extensie deschisă. Toți pacienții au prezentat cel puțin 1 recădere pe durata unui an sau cel puțin 2 recăderi pe durata a doi ani anterior studiului. Evaluările neurologice au fost efectuate la screening și la interval de 24 de săptămâni până la încheierea studiului și cu ocazia unor vizite neprogramate când se suspecta o recădere. Pacienții cu recădere clinică sau cu activitate IRM crescută de cel puțin 5 leziuni T2 nou apărute sau mărite la 2 examinări imagistice consecutive au fost trecuți înainte de 96 de săptămâni la extensia deschisă, pentru a primi tratament activ. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la prima recădere clinică după randomizare. Timpul până la prima recădere clinică confirmată sau activitate crescută diagnosticată prin IRM, oricare a survenit prima, a fost pre-definit ca o analiză de sensibilitate deoarece include atât condițiile clinice cât și imagistica prin RM care justifică trecerea la perioada deschisă.

În total, 166 de pacienți au fost randomizați în raport 2:1 pentru a li se administra teriflunomidă (n = 109) sau placebo (n = 57). La înrolare, pacienții din studiu au avut un scor EDSS ≤ 5,5; vârsta medie a fost de 14,6 ani; greutatea medie a fost de 58,1 kg; durata medie a bolii de la diagnosticare a fost de 1,4 ani; și leziunile medii evidențiate cu gadolinium per examen IRM în secvența T1 au fost de 3,9 leziuni la momentul inițial. Toți pacienții au avut SM recurent-remisivă, cu o valoare mediană a scorului EDSS de 1,5 la momentul inițial. Durata medie a tratamentului a fost de 362 de zile pentru placebo și 488 de zile pentru teriflunomidă. Trecerea de la perioada dublu-orb la tratamentul deschis din cauza activității IRM crescute a fost mai frecventă decât se anticipase și mai frecventă și instalată mai devreme în grupul cu placebo decât în grupul cu teriflunomidă (26% pentru placebo, 13% pentru teriflunomidă).

Teriflunomida a scăzut riscul de recădere clinică cu 34% în raport cu placebo, fără a atinge semnificația statistică (p = 0,29) (Tabelul 2). În analiza de sensibilitate predefinită, teriflunomida a obținut o scădere semnificativă statistic a riscului compus din recidiva clinică sau activitate IRM crescută cu 43% comparativ cu placebo (p = 0,04) (Tabelul 2).

Teriflunomida a scăzut semnificativ numărul de leziuni în secvența T2 noi și mărite per examen, cu 55% (p = 0,0006) (analiză post-hoc ajustată și pentru numărul inițial în secvența

T2: 34%, p = 0,0446), și numărul de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența T1 per examen, cu 75% (p < 0,0001) (Tabelul 2).

Tabelul 2 - Rezultatele privind criteriile clinice și RM ale EFC11759/TERIKIDS

Populația ITT din studiul EFC11759 Teriflunomidă Placebo (N=109) (N=57)

Criterii clinice finale de evaluare

Perioada de timp până la prima recădere clinică confirmată,

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 96 0,39 (0,29, 0,48) 0,53 (0,36,0,68)

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 48 0,30 (0,21, 0,39) 0,39 (0,30, 0,52)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,66 (0,39, 1,11)^

Intervalul de timp până la confirmarea primei recăderi clinice sau nivel înalt constatat la imagistică prin RM,

Probabilitate (IÎ 95%) de recădere confirmată sau nivel înalt constatat 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82) la imagistică prin RM la săptămâna 96

Probabilitate (IÎ 95%) de recădere confirmată sau nivel înalt 0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68) constatat la imagistică prin RM la săptămâna 48

Rata de risc (IÎ 95%) 0,57 (0,37, 0,87)*

Criterii finale de evaluare IRM cheie

Număr ajustat de leziuni noi sau mărite la nivel T2,

Estimare (IÎ 95%) 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50)

Estimare (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată și pentru numărul 3,57 (1,97,6,46) 5,37 (2,84, 10,16) inițial de leziuni T2

Risc relativ (IÎ 95%) 0,45 (0,29, 0,71)

Risc relativ (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată de asemenea pentru 0,67 (0,45, 0,99)* numărul inițial de leziuni T2

Număr ajustat de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența T1, 1,90 (0,66 - 5,49) 7,51 (2,48 - 22,70)

Estimare (IÎ 95%)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥0,05 comparativ cu placebo,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001;

Probabilitatea s-a bazat pe estimarea Kaplan-Meier, și Săptămâna 96 a fost sfârșitul perioadei de tratament din studiu (end of treatment - EOT).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu teriflunomidă la copii începând de la naștere și până la vârsta de 10 ani în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Valoarea mediană a intervalului de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este cuprinsă între 1 oră şi 4 ore de la administrarea dozei, în cazul administrării orale repetate de doze de teriflunomidă, cu o biodisponibilitate mare (aproximativ 100%).

Alimentele nu au un efect relevant clinic asupra farmacocineticii teriflunomidei.

Pe baza valorilor medii anticipate ale parametrilor farmacocinetici, calculate pe baza analizei farmacocinetice populaţionale (PopPK), utilizând date obţinute la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu SM, arată că există o creştere lentă până la concentraţia plasmatică de la starea de echilibru [adică aproximativ 100 de zile (3,5 luni) pentru a atinge o valoare de 95% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru], iar coeficientul de acumulare ASC estimat este de aproximativ 34 de ori.

Teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99%), probabil de albumină, şi este distribuită, în principal, în plasmă. Volumul de distribuţie după o singură administrare intravenoasă (i.v.) este de 11 litri. Cu toate acestea, cel mai probabil, acest volum este subestimat, deoarece la şobolan a fost observată o distribuţie largă în organe.

Teriflunomida este metabolizată moderat și este singura componentă detectată în plasmă. Calea principală de metabolizare pentru teriflunomidă este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară. Căile secundare implică oxidarea, N-acetilarea și conjugarea cu sulfat.

Teriflunomida se excretă în tractul gastro-intestinal, în principal prin bilă, sub formă de substanță activă nemodificată, şi cel mai probabil prin secreţie directă. Teriflunomida este un substrat al transportorului de eflux BCRP, care poate fi implicat în secreţia directă. După 21 de zile, 60,1% din doza administrată este eliminată prin materiile fecale (37,5%) şi urină (22,6%). După procedura de eliminare rapidă cu colestiramină, s-a recuperat o cantitate suplimentară de 23,1% (cea mai mare parte în materiile fecale).

Pe baza predicţiei individuale a parametrilor farmacocinetici, utilizând modelul FC populațională al teriflunomidei la voluntarii sănătoşi şi pacienţii cu SM, valoarea mediană a t1/2z a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. După o singură administrare intravenoasă, clearance-ul total al teriflunomidei din organism este de 30,5 ml/oră.

Procedura de eliminare accelerată: colestiramină și cărbune activat

Eliminarea teriflunomidei din circulaţie poate fi accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat, probabil prin întreruperea proceselor de reabsorbţie de la nivel intestinal.

Concentraţiile de teriflunomidă determinate în timpul unei proceduri de eliminare accelerată a teriflunomidei, cu durata de 11 zile, efectuată după oprirea tratamentului cu teriflunomidă, fie cu colestiramină în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu cărbune activat în doză de 50 g, administrat de două ori pe zi, au demonstrat că aceste scheme de tratament au fost eficace în accelerarea eliminării teriflunomidei, determinând o scădere cu peste 98% a concentraţiilor plasmatice ale teriflunomidei, efectul colestiraminei fiind mai rapid decât cel al cărbunelui activat. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă şi administrarea de colestiramină în doză de 8 g de trei ori pe zi, concentraţia plasmatică de teriflunomidă a scăzut cu 52% la sfârşitul primei zile, cu 91% la sfârşitul zilei a 3-a, cu 99,2% la sfârşitul zilei a 7-a şi cu 99,9% la sfârşitul zilei a 11-a. Alegerea uneia dintre cele trei proceduri de eliminare trebuie să depindă de tolerabilitatea pacientului. În cazul în care colestiramina în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată, se poate utiliza colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi. Alternativ, se poate administra, de asemenea, cărbune activat (nu este necesar ca cele 11 zile să fie consecutive, cu excepția cazului în care este nevoie să se scadă rapid concentraţia plasmatică a teriflunomidei).

Expunerea sistemică crește proporțional cu doza după administrarea orală de teriflunomidă în doze de la 7 la 14 mg.

Caracteristici la grupe speciale de pacienți

Sex și vârstnici

La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu SM, pe baza analizei de farmacocinetică populațională (FC Pop), au fost identificate câteva surse de variabilitate intrinsecă: vârsta, greutatea corporală, sexul, rasa și nivelurile serice de albumină și bilirubină. Cu toate acestea, influenţa acestora rămâne limitată (≤31%).

Insuficiența hepatică ușoară și moderată nu a avut nicio influență asupra farmacocineticii teriflunomidei.

Prin urmare, nu este anticipată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată.

Cu toate acestea, teriflunomida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.

4.2 și 4.3).

Insuficiența renală severă nu a avut nicio influenţă asupra farmacocineticii teriflunomidei. Prin urmare, nu este anticipată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă.

La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală >40 kg tratați cu 14 mg o dată pe zi, expunerile la starea de echilibru s-au situat în intervalul observat la pacienții adulți tratați cu aceeași schemă de tratament.

La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală ≤40 kg tratamentul cu 7 mg o dată pe zi (pe baza datelor clinice limitate și a simulărilor a condus la expuneri la starea de echilibru în intervalul observat la pacienți adulți tratați cu 14 mg o dată pe zi.

Concentrațiile minime observate la starea de echilibru au fost foarte variabile între indivizi, așa cum s-a observat la pacienții adulți cu SM.

Administrarea orală repetată de teriflunomidă la șoarece, șobolan și câine timp de până la 3, 6 și, respectiv, 12 luni a evidențiat că țintele majore ale toxicităţii au fost măduva osoasă, organele limfoide, cavitatea bucală/tractul gastro-intestinal, aparatul reproducătoare și pancreasul. De asemenea, a fost evidenţiat un efect oxidativ asupra eritrocitelor. Anemia, scăderea numărului de trombocite și efectele asupra sistemului imunitar, care au inclus leucopenie, limfopenie și infecții secundare, au fost asociate cu efecte asupra măduvei osoase şi/sau organelor limfoide.

Majoritatea efectelor reflectă mecanismul fundamental de acțiune al compusului (inhibarea diviziunii celulare). Animalele prezintă un grad mai mare de sensibilitate la efectele farmacologice și, prin urmare, la toxicitatea teriflunomidei decât omul. În consecinţă, toxicitatea la animale a fost evidenţiată la expuneri echivalente sau mai mici decât valorile terapeutice la om.

Potențialul genotoxic și carcinogenic

Teriflunomida nu a fost mutagenă in vitro sau clastogenă in vivo. Clastogenitatea observată in vitro a fost considerată un efect indirect corelat legat de dezechilibrul rezervei de nucleotide care rezultă din efectul farmacologic de inhibare a DHODH. Metabolitul minor TFMA (4-trifluorometilanilină) a provocat mutagenitate și clastogenitate in vitro, însă nu in vivo.

Nu a fost observată nicio dovadă de carcinogenitate la șobolan și șoarece.

Fertilitatea nu a fost afectată la șobolan cu toate reacţiile adverse ale teriflunomidei asupra aparatului reproducător la masculi, care includ scăderea numărului de spermatozoizi. Nu au existat malformații externe la puii de șobolan proveniți din masculi care au primit teriflunomidă înainte de împerecherea cu femele de șobolan netratate. Teriflunomida a fost embriotoxică și teratogenă la șobolan și iepure la doze cuprinse în intervalul terapeutic la om. Reacţiile adverse la pui au fost observate, de asemenea, când teriflunomida a fost administrată femelelor de șobolan gestante pe durata gestației și alăptării. Riscul de toxicitate embrio-fetală mediată de mascul prin administrarea de teriflunomidă este considerat mic.

Expunerea plasmatică la femeie estimată după contactul cu sperma unui pacient aflat în tratament este de așteptat să fie de 100 de ori mai mică decât expunerea plasmatică după administrarea orală a dozei de teriflunomidă 14 mg.

Toxicitatea juvenilă

Puii de șobolan tratați cu teriflunomidă administrată oral timp de 7 săptămâni de la înțărcare până la atingerea maturității sexuale nu au evidențiat reacții adverse asupra creșterii, dezvoltării fizice sau neurologice, învățării și memoriei, activității locomotorii, dezvoltării sexuale sau fertilității. Efectele adverse au inclus anemie, scăderea responsivității organelor limfoide, scăderea răspunsului umoral dependent de doză al limfocitelor B și scăderea sesmnificativă a concentrațiilor IgM și IgG, care au coincis, în general, cu observațiile din studiile de toxicitate la doze repetate, efectuate la șobolani adulți.

Cu toate acestea, creșterea numărului de limfocite B observată la șobolanii tineri nu a fost observată la șobolanii adulți. Semnificația acestei diferențe nu este cunoscută dar, la fel ca pentru majoritatea celorlalte observații, a fost demonstrată reversibilitatea completă.

Ca urmare a sensibilității crescute a animalelor la teriflunomidă, șobolanii tineri au fost expuși la niveluri mai mici decât cele prezente la copii și adolescenți la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Hidroxipropilceluloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film de acoperire

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E 132)

Glicerol

Talc

Lac de aluminiu albastru strălucitor FCF (E133)

Lac de aluminiu roșu Allura AC (E129)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu blistere din OPA/Al/PVC//Al introduse în portofele (cu 14 sau 28 comprimate filmate) și ambalate în cutii care conțin 14 (1 portofel cu 14) comprimate filmate, 28 (1 portofel cu 28) comprimate filmate, 84 (3 portofele cu 28) comprimate filmate și 98 (7 portofele cu 14) comprimate filmate.

Cutie cu blistere din OPA/Al/PVC//Al ambalate în cutii de carton care conţin 14, 28, 84 şi 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem,

Țările de Jos

16390/2026/01-08

Data primei autorizări: ianuarie 2026

Ianuarie 2026.