TEPKINLY 4mg/0.8ml 5mg / ml concentrat pentru soluție injectabilă prospect medicament

Tepkinly 4 mg/0,8 ml soluție injectabilă

Fiecare flacon de 0,8 ml conține 4 mg de epcoritamab la o concentrație de 5 mg/ml.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este un anticorp umanizat bispecific G1 (IgG1) tip imunoglobulină, care acționează împotriva antigenelor CD3 și CD20, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare flacon de Tepkinly conține 21,9 mg de sorbitol și 0,42 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție incoloră până la gălbuie, pH 5,5 și osmolalitate de aproximativ 211 mOsm/kg.

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății specializat în utilizarea terapiilor oncologice. Trebuie să fie disponibilă cel puțin 1 doză de tocilizumab pentru administrare în caz de CRS înainte de administrarea epcoritamab în Ciclul 1.

Trebuie să fie disponibil accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Premedicația și schema de administrare recomandate

Tepkinly trebuie administrat conform următoarei scheme de administrare progresivă descrisă în tabelul 1, în cicluri de 28 de zile, pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B, și în tabelul 2 pentru pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 1 Schema de administrare progresivă cu 2 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B a

Schema de Ciclu de tratament Zile Doză de epcoritamab (mg) administrare

Săptămânal Ciclul 1 ,16 mg (doza progresivă 1) 8 0,8 mg (doza progresivă 2) 15 48 mg (prima doză de menținere) 22 48 mg

Săptămânal Ciclurile 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg

La interval de două Ciclurile 4-9 1, 15 48 mg săptămâni

La interval de patru Ciclul 10 și ciclurile 1 48 mg săptămâni ulterioare a0,16 mg este doza de inițiere, 0,8 mg este doza intermediară și 48 mg este doza de menținere.

Tabelul 2 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom folicular a

Schema de Ciclu de tratament Zile Doză de epcoritamab (mg) administrare

Săptămânal Ciclul 1 ,16 mg (doza progresivă 1) 8 0,8 mg (doza progresivă 2) 15 3 mg (doza progresivă 3) 22 48 mg (prima doză de menținere)

Săptămânal Ciclurile 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg

La interval de două Ciclurile 4-9 1, 15 48 mg săptămâni

La interval de patru Ciclul 10 și ciclurile 1 48 mg săptămâni ulterioare a0,16 mg este doza de inițiere, 0,8 mg este doza intermediară, 3 mg este a doua doză intermediară și 48 mg este doza de menținere.

Tepkinly trebuie administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Detaliile privind premedicația recomandată pentru sindromul de eliberare de citokine (CRS) sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3 Premedicația pentru epcoritamab

Ciclu Pacient care Premedicație Administrare necesită premedicație

Ciclul 1 Toți pacienții Dexametazonăb (15 mg oral * Cu 30-120 de minute sau intravenos) sau înaintea fiecărei

Prednisolon (100 mg oral sau administrări săptămânale intravenos) sau echivalent de epcoritamab * Și timp de trei zile consecutive după fiecare administrare săptămânală de epcoritamab în

Ciclul 1

Ciclu Pacient care Premedicație Administrare necesită premedicație

* Difenhidramină * Cu 30-120 de minute (50 mg oral sau înaintea fiecărei intravenos) sau administrări săptămânale echivalent de epcoritamab

* Paracetamol (650-00 mg oral)

Ciclul 2 și Pacienții care au avut Dexametazonăb (15 mg oral * Cu 30-120 de minute ciclurile CRS de sau intravenos) sau înaintea următoarei ulterioare gradul 2 sau 3a la Prednisolon (100 mg oral sau administrări de doza anterioară intravenos) sau echivalent epcoritamab după un eveniment CRS de gradul 2 sau 3a

* Și timp de trei zile consecutive după următoarea administrare de epcoritamab până când epcoritamab este administrat fără apariția ulterioară a unui eveniment CRS de orice grad aPacienților li se va întrerupe definitiv tratamentul cu epcoritamab după un eveniment CRS de gradul 4. b

Dexametazona este corticosteroidul preferat pentru profilaxia CRS pe baza studiului de optimizare

GCT3013-01.

Se recomandă în mod deosebit profilaxia împotriva pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii (PCP) și a infecțiilor cu virusuri herpetice, în special în timpul utilizării concomitente a steroizilor.

Tepkinly trebuie administrat pacienților hidratați în mod adecvat.

Se recomandă ferm ca toți pacienții să respecte următoarele recomandări privind hidratarea în timpul

Ciclului 1, cu excepția cazului în care este contraindicat din punct de vedere medical:

* 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore anterioare fiecărei administrări de epcoritamab

* Întrerupeți medicamentele antihipertensive timp de 24 de ore înainte de fiecare administrare de epcoritamab

* Administrați 500 ml lichide izotonice intravenos (i.v.) în ziua administrării de epcoritamab, înainte de administrarea dozei; ȘI

* 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore de după fiecare administrare de epcoritamab.

Pentru pacienții care prezintă un risc crescut de sindrom clinic de liză tumorală (CTLS), se recomandă hidratarea și tratamentul profilactic cu un agent de reducere a acidului uric.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de CRS și/sau sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS) și abordați terapeutic conform ghidurilor de practică clinică actuale după administrarea de epcoritamab. Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu CRS și ICANS și privind necesitatea de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din

Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de CRS și/sau ICANS.

Modificările dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

Pacienții tratați cu epcoritamab pot dezvolta CRS.

Evaluați pacientul pentru detectarea altor cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale și administrați tratamentul corespunzător. Dacă suspectați un eveniment de CRS, gestionați-l conform recomandărilor din tabelul 4. Pacienții care prezintă un eveniment de CRS trebuie monitorizați frecvent în timpul următoarei administrări programate de epcoritamab.

Tabelul 4 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a CRS a

Grad Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab

Gradul 1 Oferiți îngrijire de susținere, cum ar fi Întrerupeți tratamentul cu

* Febră (temperatură ≥ 38 °C) antipireticele și hidratarea intravenoasă epcoritamab până la remiterea evenimentului de

Dexametazonab poate fi inițiată CRS

În cazul vârstei înaintate, al încărcăturii tumorale mari, al celulelor tumorale circulante, al febrei refractare la antipiretice

* Trebuie luată în considerare terapia anti-citokine, tocilizumabd

Pentru CRS cu ICANS concomitent, consultați tabelul 5

Gradul 2 Oferiți îngrijire de susținere, cum ar fi Întrerupeți tratamentul cu

* Febră (temperatură ≥ 38 °C) antipireticele și hidratarea intravenoasă epcoritamab până la remiterea evenimentului de și Dexametazonab trebuie luată în CRS considerare

* Hipotensiune arterială care nu necesită vasopresoare Terapia anti-citokine, tocilizumabd, este recomandată și/sau În cazul în care CRS este refractar la

* Hipoxie care necesită oxigen dexametazonă și tocilizumab:

cu debit scăzute, administrat * trebuie să se administreze prin canulă nazală sau imunosupresoare goxigen prin suflare alternative și metilprednisolon 00 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinică

Pentru CRS cu ICANS concomitent, consultați tabelul 5 a

Grad Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab

Gradul 3 Oferiți îngrijire de susținere, cum ar fi Întrerupeți tratamentul cu

* Febră (temperatură ≥ 38 °C) antipireticele și hidratarea intravenoasă epcoritamab până la remiterea evenimentului de și Dexametazonac trebuie administrată CRS

* Hipotensiune arterială care Terapia anti-citokine, tocilizumabd, este În cazul apariției CRS de necesită un vasopresor, cu recomandată gradul 3 care durează mai sau fără vasopresină mult de 72 de ore, În cazul în care CRS este refractar la epcoritamab trebuie întrerupt și/sau dexametazonă și tocilizumab:

* trebuie să se administreze Dacă apar mai mult de 2

* Hipoxie care necesită oxigenf imunosupresoare evenimente separate de CRS gcu debit înalt, administrat alternative și de gradul 3, chiar dacă prin canulă nazală, mască metilprednisolon fiecare eveniment s-a remis facială, mască fără aerisire 00 mg/zi intravenos la gradul 2 în decurs de sau mască Venturi până la îmbunătățirea 72 de ore, epcoritamab clinică trebuie întrerupt

Pentru CRS cu ICANS concomitent, consultați tabelul 5

Gradul 4 Oferiți îngrijire de susținere, cum ar fi Întrerupeți permanent

* Febră (temperatură ≥ 38 °C) antipireticele și hidratarea intravenoasă tratamentul cu epcoritamab și Dexametazonac trebuie administrată

* Hipotensiune arterială care dnecesită ≥ 2 vasopresoare Terapia anti-citokine, tocilizumab , este (exceptând vasopresina) recomandată și/sau În cazul în care CRS este refractar la dexametazonă și tocilizumab:

* Hipoxie care necesită * trebuie să se administreze ventilație cu presiune imunosupresoare gpozitivă (de ex., CPAP, alternative și

BiPAP, intubare și ventilație metilprednisolon mecanică) 00 mg/zi intravenos până la îmbunătățirea clinică

Pentru CRS cu ICANS concomitent, consultați tabelul 5 aGrad CRS stabilit conform criteriilor de consens ASTCT bDexametazona trebuie administrată la o doză de 10-20 mg pe zi (sau echivalentă) cDexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mg dTocilizumab 8 mg/kg, intravenos, pe un interval de 1 oră (nu se va depăși cantitatea de 800 mg per doză).

Repetați administrarea de tocilizumab după minimum 8 ore, conform necesităților. Se vor administra maximum 2 doze într-o perioadă de 24 de ore eOxigenul cu debit scăzut este definit ca oxigen administrat la un debit < 6 l/minut fOxigenul cu debit înalt este definit ca oxigen administrat la un debit ≥ 6 l/minut gRiegler L și colab. (2019)

Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS)

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de ICANS. Trebuie excluse alte cauze ale simptomelor neurologice. Dacă suspectați un eveniment ICANS, gestionați conform recomandărilor din tabelul 5.

Tabelul 5 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a ICANS a

Grad Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab b

Gradul 1 Tratament cu dexametazonăd Întrerupeți

Scor ICEc 7-9 b tratamentul cu sau nivel scăzut de conștiențăb: se Luați în considerare medicamente non-sedative epcoritamab până trezește spontan anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la la remiterea remiterea ICANS evenimentului

Fără CRS concomitent:

* Nu se recomandă terapia anti-citokine

Pentru ICANS cu CRS concomitent:

* Tratament cu dexametazonăd

* Alegeți imunosupresoare alternativee la tocilizumab, dacă este posibil b

Gradul 2 Tratament cu dexametazonăf Întrerupeți

Scor ICEc 3-6 tratamentul cu sau nivel scăzut de conștiențăb: se Luați în considerare medicamente non-sedative epcoritamab până trezește la sunetul vocii anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la la remiterea remiterea ICANS evenimentului

Fără CRS concomitent:

* Nu se recomandă terapia anti-citokine

Pentru ICANS cu CRS concomitent:

* Tratament cu dexametazonăd

* Alegeți imunosupresoare alternativee la tocilizumab, dacă este posibil b

Gradul 3 Tratament cu dexametazonăg Întrerupeți

Scor ICEc 0-2 * Dacă nu răspunde la tratament, inițiați permanent sau nivel scăzut de conștiențăb: se tratamentul cu tratamentul cu trezește numai la stimuli tactili, metilprednisolon 00 mg/zi epcoritamab sau Luați în considerare medicamente non-sedative anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la crize convulsiveb, fie: remiterea ICANS

* orice criză convulsivă clinică, focală sau Fără CRS concomitent: generalizată, care dispare * Nu se recomandă terapia anti-citokine rapid, sau Pentru ICANS cu CRS concomitent:

* crize non-convulsive care * Tratament cu dexametazonă apar pe o Dacă nu răspunde la tratament, electroencefalogramă inițiați tratamentul cu (EEG) și se remit în urma metilprednisolon 00 mg/zi intervenției sau a

Grad Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab presiune intracraniană ridicată: * Alegeți imunosupresoare alternativee la edem focal/localb, confirmat tocilizumab, dacă este posibil neuroimagisticc b

Gradul 4 Tratament cu dexametazonăg Întrerupeți

Scor ICEc, b 0 * Dacă nu răspunde la tratament, inițiați permanent tratamentul cu tratamentul cu sau nivel scăzut de conștiențăb fie: metilprednisolon 00 mg/zi epcoritamab

* pacientul nu poate fi trezit sau necesită stimuli tactili Luați în considerare medicamente non-sedative puternici sau repetitivi anticonvulsivante (de ex., levetiracetam) până la pentru a se trezi, fie remiterea ICANS

* stupoare, comă sau

Fără CRS concomitent:

b * Nu se recomandă terapia anti-citokine crize convulsive , fie:

* crize convulsive prelungite

Pentru ICANS cu CRS concomitent: care pun în pericol viața

* Tratament cu dexametazonă (> 5 minute), fie o Dacă nu răspunde la tratament,

* crize convulsive clinice sau inițiați tratamentul cu electrice repetitive, fără metilprednisolon 00 mg/zi revenire la nivelul normal

* Alegeți imunosupresoare alternativee la între acestea, tocilizumab, dacă este posibil sau constatări motoriib:

* slăbiciune motorie profundă focală, cum ar fi hemipareza sau parapareza, sau presiune intracraniană ridicată/edem cerebralb, cu semne/simptome cum ar fi:

* edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau

* postură de decerebrare sau decorticare, sau

* paralizia nervului cranian

VI sau

* papiloedem sau

* triada Cushing aGrad ICANS stabilit conform criteriilor de consens ASTCT pentru ICANS bGradul ICANS este determinat de cel mai sever eveniment (scor ICE, nivel de conștiență, crize convulsive, constatări motorii, PIC ridicată/edem cerebral) care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze cDacă pacientul poate fi trezit și puteți efectua evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ICE), evaluați: orientarea (orientarea după an, lună, oraș, spital = 4 puncte), denumirea (numirea a 3 obiecte, de ex., indicați un ceas, stilou, buton = 3 puncte); urmarea comenzilor (de ex., 'arată-mi 2 degete” sau 'închide ochii și scoate limba” = 1 punct); scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și atenția a

Grad Terapie recomandată Modificarea dozei de epcoritamab (numărătoare inversă din zece în zece începând de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu se poate efectua evaluarea ICE (ICANS grad 4) = 0 puncte. dDexametazona trebuie administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10 mg eRiegler L și colab. (2019) fDexametazona administrată intravenos, la fiecare 12 ore, la o doză de 10-20 mg gDexametazona administrată intravenos, la fiecare 6 ore, la o doză de 10-20 mg

Tabelul 6 Modificările dozei recomandate pentru alte reacții adverse

Reacție adversă Severitate Acțiune

Infecții (vezi pct. 4.4) Gradele 1-4 * Întrerupeți epcoritamab la pacienții cu infecție activă, până la remiterea infecției

* Pentru gradul 4, luați în considerare întreruperea permanentă a epcoritamab

Neutropenie sau neutropenie Numărul absolut de * Întrerupeți epcoritamab până febrilă (vezi pct. 4.8) neutrofile mai mic de când numărul absolut de 0,5 x 109/l neutrofile este 0,5 x 109/l sau mai mare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.8) Numărul de trombocite * Întrerupeți epcoritamab până mai mic de 50 x 109/l când numărul de trombocite este 50 x 109/l sau mai mare

Alte reacții adverse (vezi pct. Grad 3 sau mai mare * Întrerupeți epcoritamab până 4.8) când toxicitatea se remite la gradul 1 sau la nivelul de referință 1Bazat pe Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), versiunea 5.0.

Doză omisă sau amânată

Limfom difuz cu celulă mare B

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru CRS):

* Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau

* Dacă au trecut mai mult de 14 zile între doza intermediară (0,8 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau

* Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru CRS):

* Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau

* Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza intermediară (0,8 mg) și a doua doză intermediară (3 mg), sau

* Dacă au trecut mai mult de 14 zile între a doua doză intermediară (3 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau

* Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între oricare două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală.

Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală (vezi pct. 5.2).

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca bilirubină totală > 3 ori LSVN și orice AST) iar datele sunt limitate privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5-3 ori LSVN și orice AST). Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Tepkinly la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Tepkinly se administrează subcutanat. Trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, preferabil în partea inferioară a abdomenului sau în coapsă. Este recomandată schimbarea locului de injectare din partea stângă în partea dreaptă sau invers, în special în timpul programului de administrare săptămânală (adică ciclurile 1-3).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

CRS, care poate pune în pericol viața sau poate fi letal, a survenit la pacienții care au primit epcoritamab. Cele mai frecvente semne și simptome de CRS includ pirexie, hipotensiune și hipoxie.

Alte semne și simptome ale CRS care au survenit la mai mult de doi pacienți includ frisoane, tahicardie, cefalee și dispnee.

Majoritatea evenimentelor CRS au survenit în Ciclul 1 și au fost asociate cu prima doză de menținere de epcoritamab. Administrați corticosteroizi profilactic pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de CRS după administrarea epcoritamab.

La primele semne sau simptome de CRS, trebuie inițiat tratamentul suportiv cu tocilizumab și/sau corticosteroizi, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 4). Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu CRS și trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment.

Gestionarea CRS poate necesita fie amânarea temporară, fie întreruperea tratamentului cu epcoritamab, în funcție de severitatea CRS (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din

Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de CRS.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS)

Evenimente ICANS, inclusiv un eveniment letal, au survenit la pacienții care au primit epcoritamab.

ICANS se poate manifesta prin afazie, nivel alterat de conștiență, afectarea abilităților cognitive, slăbiciune motorie, crize convulsive și edem cerebral.

Majoritatea cazurilor de ICANS au survenit în cadrul Ciclului 1 de tratament cu epcoritamab, însă unele au survenit cu întârziere.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de ICANS după administrarea epcoritamab. La primele semne sau simptome de ICANS, trebuie inițiat tratamentul cu corticosteroizi și medicamente non-sedative anticonvulsivante, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 5). Pacienții trebuie consiliați în privința semnelor și simptomelor de ICANS și a faptului că apariția evenimentelor poate fi întârziată. Pacienții trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment. Tratamentul cu epcoritamab trebuie amânat sau întrerupt, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu DLBCL trebuie să fie spitalizați timp de 24 de ore după administrarea dozei de 48 mg din

Ciclul 1 Ziua 15 pentru a monitoriza semnele și simptomele de ICANS.

Tratamentul cu epcoritamab poate duce la un risc crescut de apariție a infecțiilor. În cadrul studiilor clinice, s-au observat infecții grave sau letale la pacienții tratați cu epcoritamab (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată administrarea de epcoritamab la pacienții cu infecții sistemice active, semnificative clinic.

După caz, trebuie administrat tratament profilactic cu medicamente antimicrobiene înainte de tratamentul cu epcoritamab și în timpul acestuia (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se detecta semnele și simptomele de infecție înainte și după administrarea epcoritamab și trebuie administrat tratamentul corespunzător. În cazul neutropeniei febrile, pacienții trebuie evaluați pentru detectarea infecțiilor, iar acestea trebuie gestionate prin administrarea de antibiotice, lichide și alte măsuri de susținere, conform protocoalelor locale.

Sindromul de liză tumorală (TLS)

S-a raportat TLS la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). Pacienților cu risc crescut de TLS li se recomandă să primească hidratare și tratament profilactic cu un agent de reducere a acidului uric. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne sau simptome de TLS, în special pacienții cu încărcătură tumorală mare sau tumori cu proliferare rapidă și pacienții cu funcție renală redusă.

Pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește biochimia și anomaliile trebuie gestionate cu promptitudine.

Exacerbare tumorală

La pacienții tratați cu epcoritamab a fost raportată exacerbarea tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include durere localizată și inflamație. În concordanță cu mecanismul de acțiune al epcoritamab, exacerbarea tumorală se datorează probabil influxului de celule T în zonele tumorale după administrarea epcoritamab.

Nu au fost identificați factori de risc specifici pentru exacerbarea tumorală; cu toate acestea, există un risc sporit de compromitere și morbiditate din cauza efectului de masă secundar exacerbării tumorale la pacienții cu tumori voluminoase situate în imediata apropiere a căilor respiratorii și/sau a unui organ vital. Pacienții tratați cu epcoritamab trebuie monitorizați și evaluați în vederea depistării exacerbării tumorale în zonele anatomice critice.

Boală CD20-negativă

Sunt disponibile date limitate privind pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL,

CD20-negativ, tratați cu epcoritamab și este posibil ca pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ să aibă un beneficiu mai mic în comparație cu pacienții cu DLBCL, CD20-pozitiv și respectiv, pacienții cu FL, CD20-pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu DLBCL și FL, CD20-negativ, cu epcoritamab.

Medicul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de CRS și ICANS și la orice semne și simptome de CRS și ICANS. Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul în care prezintă semne și simptome de CRS și/sau ICANS. Pacienții trebuie să primească un card de pacient și să fie instruiți să poarte cardul asupra lor în permanență. Acest card descrie simptomele de CRS și ICANS care, dacă sunt experimentate, trebuie să determine pacientul să solicite asistență medicală imediată.

Imunizarea

În timpul terapiei cu epcoritamab, nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii și/sau cu virusuri vii atenuate. Nu au fost efectuate studii pe pacienți care au primit vaccinuri cu virusuri vii.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 21,9 mg sorbitol per flacon, care este echivalent cu 27,33 mg/ml.

Acest medicament conține 0,42 mg polisorbat 80 per flacon, echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 poate cauza reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Creșterea temporară a anumitor citokine proinflamatorii în urma tratamentului cu epcoritamab poate suprima activitățile enzimei CYP450. La inițierea terapiei cu epcoritamab la pacienții tratați cu substraturi CYP450 cu indice terapeutic restrâns, trebuie luată în calcul monitorizarea terapeutică.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Verificați prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu epcoritamab.

Pe baza mecanismului de acțiune, epcoritamab poate afecta fătul, inclusiv prin limfocitopenia celulelor

B și modificări ale răspunsurilor imune normale, dacă este administrat femeilor gravide. Datele provenite din utilizarea epcoritamab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra funcției de reproducere la animale. Anticorpii IgG1, cum ar fi epcoritamab, pot traversa placenta, ducând la expunere fetală. Informați femeile gravide cu privire la riscul la care este expus fătul.

Epcoritamab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă epcoritamab se excretă în laptele uman și nu se cunosc efectele acestuia asupra secreției laptelui. Deoarece se cunoaște că anticorpii IgG sunt prezenți în lapte, expunerea sugarilor la epcoritamab poate surveni prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul epcoritamab asupra fertilității la femei și la bărbați este necunoscut.

Epcoritamab are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza riscului de ICANS, pacienții trebuie informați privind necesitatea de a proceda cu atenție atunci când conduc vehicule, merg pe bicicletă sau operează utilaje grele sau potențial periculoase și necesitatea de a evita aceste activități în cazul apariției simptomelor.

Siguranța epcoritamab a fost evaluată într-un studiu nerandomizat cu un singur braț, GCT3013-01, pe 382 de pacienți cu limfom cu celulă mare B (N=167), limfom folicular (N=129) și limfom folicular (schemă de administrare progresivă cu 3 trepte, N=86) recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, care a inclus toți pacienții înrolați la doza de 48 mg și care au primit cel puțin o doză de epcoritamab.

Durata mediană a expunerii la epcoritamab a fost de 4,9 luni (interval: <1-30 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost CRS, reacții la locul de injectare, fatigabilitate, infecție virală, neutropenie, durere musculo-scheletală, pirexie și diaree.

La 50% dintre pacienți, au apărut reacții adverse grave. Cea mai frecventă reacție adversă gravă (≥ 10%) a fost sindromul de eliberare de citokine (34%). Paisprezece pacienți (3,7%) au suferit o reacție adversă letală (pneumonie la 9 (2,4%) pacienți, infecție virală la 4 (1,0%) pacienți și ICANS la 1 (0,3%) pacient).

La 6,8% dintre pacienți, au apărut reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

Întreruperea tratamentului cu epcoritamab din cauza pneumoniei a survenit la 14 pacienți (3,7%), din cauza infecției virale la 8 (2,1%) pacienți, din cauza fatigabilității la 2 pacienți (0,5%), iar întreruperea din cauza CRS, ICANS sau diareei a survenit la câte 1 pacient (0,3%).

La 42% dintre pacienți, dozele au fost amânate din cauza reacțiilor adverse. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor (≥ 3%) au fost infecțiile virale (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), infecția tractului respirator superior (4,2%) și pirexia (3,7%).

Reacțiile adverse la epcoritamab constatate în cadrul studiilor clinice (tabelul 7) sunt listate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA, pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00) și foarte rare (< 1/10 000).

În fiecare grup de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienții cu LBCL sau FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab în studiul GCT3013-01

Aparate, sisteme și organe/Toate gradele Gradul 3-4 termen preferat sau reacție adversă

Infecție viralăa Foarte frecvente Frecvente

Pneumonieb Foarte frecvente Frecvente

Infecții ale tractului respirator Foarte frecvente Frecvente superiorc

Infecție fungicăd Frecvente

Sepsise Frecvente Frecvente

Celulită Frecvente Frecvente

Exacerbare tumorală Frecvente

Neutropenief Foarte frecvente Foarte frecvente

Anemieg Foarte frecvente Frecvente

Trombocitopenieh Foarte frecvente Frecvente

Limfopeniei Foarte frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente

Sindromul de eliberare de Foarte frecvente Frecvente citokinej

Tulburări metabolice și de nutriție

Apetit scăzut Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Hipopotasemie Frecvente Frecvente

Hipofosfatemie Frecvente Frecvente

Hipomagneziemie Frecvente Mai puțin frecvente

Sindromul de liză tumoralăk Frecvente Mai puțin frecvente

Cefalee Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Sindromul de neurotoxicitate Frecvente asociat celulelor efectoare imunej

Aritmii cardiacel Frecvente Mai puțin frecvente

Aparate, sisteme și organe/Toate gradele Gradul 3-4 termen preferat sau reacție adversă

Efuziune pleurală Frecvente Frecvente

Diaree Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Durere abdominalăm Foarte frecvente Frecvente

Greață Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Vărsătură Frecvente Mai puțin frecvente

Iritații cutanaten Foarte frecvente

Prurit Frecvente

Durere musculo-scheletalăo Foarte frecvente Frecvente

Reacții la locul de injectarep Foarte frecvente

Fatigabilitateq Foarte frecvente Frecvente

Pirexier Foarte frecvente Frecvente

Edems Foarte frecvente Frecvente

Investigații

Alanin aminotransferaza crescută Frecvente Frecvente

Aspartat aminotransferaza Frecvente Frecvente crescută

Creatinină serică crescută Frecvente

Sodiu seric scăzutt Frecvente Mai puțin frecvente

Fosfataza alcalină crescută Frecvente

Gradul reacțiilor adverse a fost determinat pe baza NCI CTCAE versiunea 5.0 aInfecția virală include COVID-19, corioretinita cu citomegalovirus, colita cu citomegalovirus, infecția cu citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus, gastroenterita virală, herpes simplex, reactivarea herpes simplex, infecție cu virusul herpetic, herpes zoster, herpes oral, sindrom COVID-19 post-acut și infecție cu virusul varicelo-zosterian. bPneumonia include pneumonia COVID-19 și pneumonia cInfecțiile tractului respirator superior includ laringita, faringita, infecția cu virusul respirator sincițial, rinita, infecția cu rinovirus și infecția tractului respirator superior dInfecția fungică include infecția candida, candidoza esofagiană, candidoza orală și candidoza orofaringiană eSepsisul include bacteriemia, sepsisul și șocul septic fNeutropenia include neutropenia și reducerea numărului de neutrofile gAnemia include anemia și reducerea feritinei serice hTrombocitopenia include reducerea numărului de trombocite și trombocitopenia iLimfopenia include scăderea numărului de limfocite și limfopenie jEvenimente al căror grad este stabilit pe baza criteriilor de consens ale Societății Americane pentru

Transplant și Terapie Celulară (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT) kGradul sindromului clinic de liză tumorală a fost stabilit pe baza metodei Cairo-Bishop lAritmiile cardiace includ bradicardia, bradicardia sinusală, tahicardia sinusală, tahicardia supraventriculară și tahicardia mDurerea abdominală include disconfortul abdominal, durerea abdominală, durerea abdominală inferioară, durerea abdominală superioară și sensibilitatea abdominală nIritația cutanată include iritația cutanată, eritemul, iritația maculară, iritația maculo-papulară, iritația papulară, iritația pruriginoasă, iritația pustulară și iritația veziculară oDurerea musculo-scheletală include durerea de spate, durerea osoasă, durerea în flanc, durerea musculo-scheletală toracică, durerea musculo-scheletală, mialgia, durerea de gât, durerea toracică non-cardiacă, durerea, durerea la nivelul extremităților și durerea vertebrală pReacțiile la locul de injectare includ echimoze la locul de injectare, eritem la locul de injectare, hipertrofie la locul de injectare, inflamare la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, nodul la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare, iritație la locul de injectare, reacție la locul de injectare, umflare la locul de injectare și urticarie la locul de injectare. qFatigabilitatea include astenia, fatigabilitatea și letargia rPirexia include creșterea temperaturii corporale și pirexia sEdemul include edemul feței, edemul generalizat, edemul, edemul periferic, inflamația periferică, inflamația și inflamația feței tSodiul seric scăzut include sodiul seric scăzut și hiponatremia

Schemă de administrare progresivă cu 2 trepte (limfom difuz cu celulă mare B și limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, CRS de orice grad a survenit la 58% (171/296) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B și limfom folicular tratați cu epcoritamab în schema de administrare progresivă cu 2 trepte. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 35%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 21% și a evenimentelor de gradul 3 a fost de 2,4%. CRS recurent a survenit la 21% dintre pacienți. CRS de orice grad a apărut la 9,8% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 13% după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 51% după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 15), la 6,5% după a doua doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22) și la 3,7% după a treia doză de menținere (Ciclul 2,

Ziua 1) sau ulterior. Timpul median de apariție a CRS în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 2 zile (interval: 1-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 19,3 ore (interval: <0,1-7 zile). CRS s-a remis la 99% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor CRS a fost de 2 zile (interval: 1-54 zile).

Dintre cei 171 de pacienți care au avut CRS, cele mai frecvente semne și simptome au inclus pirexia (99%), hipotensiunea (32%) și hipoxia (16%). Printre celelalte semne și simptome ale CRS care au survenit la ≥3% dintre pacienți s-au numărat frisoanele (11%), tahicardia (inclusiv tahicardia sinusală (11%)), cefaleea (8,2%), greața (4,7%) și vărsăturile (4,1%). Nivelul ridicat tranzitoriu al enzimelor hepatice (ALT sau AST > 3xLSVN) a survenit concomitent cu CRS la 4,1% dintre pacienții cu CRS.

Vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Schemă de administrare progresivă cu 3 trepte (limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, CRS de orice grad a survenit la 49% (42/86) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte în limfomul folicular.

Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 40%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 9%. Nu au fost raportate evenimente CRS de grad ≥ 3. CRS recurent a survenit la 23% dintre pacienți.

Majoritatea evenimentelor CRS au survenit în timpul ciclului 1, când 48% dintre pacienți au manifestat un eveniment. În ciclul 1, CRS a survenit la 12% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 5,9% dintre pacienți după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 15% dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1, Ziua 15) și la 37% dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22). Timpul median de apariție a CRS în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 59 ore (interval: 1-8 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 61 ore (interval: 1-8 zile). CRS s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor CRS a fost de 2 zile (interval: 1-14 zile).

Reacții adverse grave atribuite CRS au apărut la 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab. Amânarea dozei din cauza CRS a avut loc la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Dintre cei 42 pacienți care au prezentat CRS la doza recomandată, cele mai frecvente (≥ 10%) semne și simptome ale CRS au inclus pirexia (100%) și hipotensiunea arterială (14%). În plus față de utilizarea corticosteroizilor, tocilizumab a fost utilizat pentru a gestiona evenimentul CRS la 12% dintre pacienți.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune

În studiul GCT3013-01, ICANS a survenit la 4,7% (18/382) dintre pacienții tratați cu epcoritamab; 3,1% au suferit evenimente de gradul 1 și 1,3% au suferit evenimente de gradul 2. Un pacient (0,3%) a suferit un eveniment ICANS de gradul 5 (letal). Timpul median de apariție a primului eveniment ICANS de la începutul tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 18 zile (interval: 8-141 zile). ICANS s-a remis la 94% (17/18) dintre pacienți, prin îngrijire de susținere.

Timpul median de remitere a ICANS a fost de 2 zile (interval: 1-9 zile). La cei 18 pacienți cu ICANS, apariția ICANS a survenit înainte de CRS în cazul a 11% dintre pacienți, concomitent cu CRS la 44% dintre pacienți, după apariția CRS la 17% dintre pacienți și în absența CRS la 28% dintre pacienți.

Limfom cu celulă mare B

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 25% (41/167) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (6,6%), pneumonia COVID-19 (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), infecțiile tractului respirator superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) și șocul septic (1,2%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 56 de zile (interval: 4-631 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 4-125 zile). La 7 pacienți (4,2%), au apărut infecții de gradul 5.

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 32% (68/215) dintre pacienții cu limfom folicular tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (8,8%), pneumonia COVID-19 (5,6%), pneumonia (3,7%), infecția tractului urinar (1,9%) și pneumonia cu pneumocystis jirovecii (1,4%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 81 zile (interval: 1-636 zile), cu o durată mediană de 18 zile (interval: 4-249 zile). Evenimentele de infecție de gradul 5 au survenit la 8 (3,7%) pacienți, dintre care 6 (2,8%) au fost atribuite COVID-19 sau pneumoniei COVID-19.

În studiul GCT3013-01, neutropenia de orice grad a survenit la 28% (105/382) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3-4 (23%). Timpul median de apariție a primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 65 de zile (interval: 2-750 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 2-415 zile). Dintre cei 105 de pacienți care au suferit evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile, 61% au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

În studiul GCT3013-01, TLS a survenit la 1,0% (4/382) dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 18 zile (interval: 8-33 zile) și durata mediană a fost de 3 zile (interval: 2-4 zile).

În studiul GCT3013-01, exacerbarea tumorală a apărut la 1,6% (6/382) dintre pacienți, toate evenimentele fiind de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 19,5 zile (interval 9-34 de zile), iar durata mediană a fost de 9 zile (interval 1-50 de zile).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, monitorizați pacientul pentru a detecta orice semne sau simptome de reacții adverse și administrați tratament de susținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC:

L01FX27

Epcoritamab este un anticorp umanizat IgG1 bispecific care se leagă de un anumit epitop extracelular pentru CD20 de pe celulele B și pentru CD3 de pe celulele T. Activitatea epcoritamab depinde de cuplarea simultană a epcoritamab la celulele canceroase cu expresie CD20 și a celulelor T endogene cu expresie CD3, care induce activarea specifică a celulelor T și distrugerea celulelor cu expresie

CD20 de către celulele T.

Regiunea Fc din epcoritamab este suprimată pentru a preveni mecanismele efectoare imune independente de țintă, cum ar fi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), citotoxicitatea celulară dependentă de complement (CDC) și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP).

Epcoritamab a indus reducerea rapidă și susținută a numărului de celule B circulante (reducere definită ca număr de celule B CD19 ≤ 10 celule/µl) la subiecții care au celule B detectabile la inițierea tratamentului. 21% dintre subiecți (n=33) cu DLBCL și 50% dintre subiecți (n=56) cu FL aveau celule B circulante detectabile la inițierea tratamentului. Reducerea tranzitorie a celulelor T circulante a fost observată imediat după fiecare doză în Ciclul 1 și a fost urmată de expansiunea celulelor T în ciclurile ulterioare.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte la pacienții cu LBCL, au survenit creșteri modeste și tranzitorii ale nivelurilor circulante ale anumitor citokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 și IL-10), în principal după prima doză de menținere (48 mg), nivelurile maxime fiind atinse între 1 și 4 zile după administrarea dozei.

Valorile citokinelor au revenit la nivelul de referință înaintea următoarei doze de menținere, cu toate acestea, creșteri ale citokinelor au putut fi observate și după Ciclul 1.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte la pacienții cu FL, nivelurile mediane de IL-6 asociate cu riscul de

CRS au rămas constant scăzute după fiecare doză în Ciclul 1 și ulterior, în special după prima doză de menținere, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat doza progresivă cu 2 trepte.

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați frecvent. Incidența AAM cu schema de administrare progresivă cu 2 trepte (0,16/0,8/48 mg) la populația combinată cu DLBCL și FL a fost de 3,4% (3,4% pozitiv, 93,9% negativ și 2,7% nedeterminat, N=261 pacienți evaluabili) și 3,3% (3,3% pozitiv, 95% negativ și 1,7% nedeterminat, N=60 pacienți evaluabili), în studiile GCT3013-01 și, respectiv, GCT3013-04.

Incidența AAM apăruți în urma tratamentului în cazul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte (0,16/0,8/3/48 mg) în cohorta de optimizare cu FL a fost de 7% (7% pozitiv, 91,5% negativ și 1,4% nedeterminat, N=71 pacienți evaluabili) în studiul GCT3013-01. Un subiect este clasificat ca nedeterminat dacă pacientul este confirmat pozitiv pentru AAM la momentul inițial, dar nu există nicio înregistrare pozitivă confirmată în timpul tratamentului sau dacă titrul AAM confirmat pozitiv, înregistrat în timpul tratamentului, este egal sau mai mic decât valoarea inițială.

Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței, cu toate acestea, datele sunt încă limitate. Anticorpii neutralizanți nu au fost evaluați.

Limfom difuz cu celulă mare B

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom cu celule B mari (LBCL), inclusiv limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei și o etapă de expansiune.

Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu aNHL a constat în pacienți cu LBCL (N = 157), inclusiv pacienți cu DLBCL (N = 139, 12 pacienți care aveau rearanjamente ale genelor MYC, BCL2 și/sau BCL6, respectiv DH/TH), cu limfom cu celule B de grad înalt (HGBCL) (N = 9), cu limfom folicular de gradul 3B (FL) (N = 5) și pacienți cu limfom mediastinal primar cu celule B (PMBCL) (N = 4). În cohorta DLBCL, 29% (40/139) dintre pacienți au avut DLBCL transformat care provenea dintr-un limfom indolent. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, să fi înregistrat eșecul transplantului autolog de celule stem hematopoietice (HSCT) sau să fi fost ineligibili pentru HSCT autolog, pacienți cu un număr de limfocite < 5×109/l și pacienți care primiseră anterior cel puțin 1 terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20.

Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratament anterior prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase cronice active, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale, o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45% și afecțiuni cardiovasculare cunoscute, semnificative clinic. Eficacitatea a fost evaluată la 139 pacienți cu DLBCL care au primit cel puțin o doză de epcoritamab s.c. în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

* Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și Ziua 22

* Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22

* Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15

* Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu DLBCL din studiul GCT3013-01

Caracteristici (N = 139)

Mediană, ani (min, max) 66 (22, 83) < 65 ani, n (%) 66 (47) de la 65 la < 75 ani, n (%) 44 (32) ≥ 75 ani, n (%) 29 (21)

Bărbați, n (%) 85 (61)

Rasă, n (%)

Albă 84 (60)

Asiatică 27 (19)

Altele 5 (4)

Neraportată 23 (17)

Statut performanță ECOG; n (%) 0 67 (48) 1 67 (48) 2 5 (4)

Stadiul boliic la diagnosticarea inițială, n (%)

III 16 (12)

IV 86 (62)

Număr de linii anterioare de terapie anti-limfom

Mediană (min, max) 3 (2, 11) 2, n (%) 41 (30) 3, n (%) 47 (34) ≥ 4, n (%) 51 (37)

Istoric boală DLBCL; n (%)

DLBCL de novo 97 (70)

DLBCL transformat din limfom indolent 40 (29)

Analiză FISH conform laboratorului centrald, N = 88

Limfom dublu lovit/triplu lovit, n (%) 12 (14)

HSCT autolog anterior 26 (19)

Terapie anterioară; n (%)

CAR-T anterior 53 (38)

Boală primară refractarăa 82 (59)

Refractară la ≥ 2 terapii anti-limfom consecutive anterioareb 104 (75)

Refractară la cea mai recentă terapie antineoplazică 114 (82) sistemicăb

Refractară la o terapie anti-CD20 anterioară 117 (84)

Refractară la CAR-T 39 (28) aUn pacient este considerat a fi primar refractar dacă este refractar la terapia anti-limfom standard. bUn pacient este considerat refractar dacă manifestă progresie a bolii în timpul terapiei sau progresie a bolii în termen de < 6 luni după finalizarea terapiei. Un pacient este considerat a fi în recidivă dacă boala reapare la ≥ 6 luni după finalizarea terapiei. cConform stadiilor Ann Arbor. dAnaliza FISH post-hoc a laboratorului central a fost efectuată pe secțiunile de țesut tumoral disponibile pentru diagnostic la momentul de referință, de la 88 de pacienți cu

DLBCL.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității a fost rata globală de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee - IRC). Durata mediană de monitorizare ulterioară a fost de 15,7 luni (interval: 0,3-23,5 luni). Durata mediană a expunerii a fost de 4,1 luni (interval: 0-23 luni).

a

Tabelul 9 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu DLBCL

Obiectiv de evaluare Epcoritamab

Evaluare IRC (N = 139)

RGRb, n (%) 86 (62) (IÎ 95%) (53,3; 70)

RCb, n (%) 54 (39) (IÎ 95%) (30,7; 47,5)

RP, n (%) 32 (23) (IÎ 95%) (16,3; 30,9)

DRb

Mediană (IÎ 95%), luni 15,5 (9,7; NR)

DRCb

Mediană (IÎ 95 %), luni NR (12,0; NR)

TPR, mediană (interval), luni 1,4 (1; 8,4)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; DR = durata răspunsului; DRC = durata răspunsului complet ; IRC = comitet de analiză independent; RGR = rată globală de răspuns; RP = răspuns parțial; TPR = timp până la răspuns aDeterminat pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării de către un comitet de analiză independent (IRC) bA inclus pacienți cu boală progresivă (BP) inițială conform criteriilor

Lugano sau răspuns nedeterminat (RN) conform criteriilor LYRIC care au obținut ulterior RP/RC.

Timpul median până la RC a fost de 2,6 luni (interval: 1,2-10,2 luni).

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei, o etapă de expansiune și o etapă de optimizare cu doză progresivă cu 3 trepte. Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu

NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu iNHL a inclus pacienți cu FL. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature

CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, cu FL 1-3A confirmat histologic la diagnosticul inițial fără dovezi clinice sau patologice de transformare. Toți pacienții prezentau boală recidivată sau refractară la ultima linie de terapie anterioară și fuseseră tratați anterior cu cel puțin 2 linii de terapie antineoplazică sistemică, inclusiv cel puțin 1 terapie care conține anticorp monoclonal anti-CD20 și un agent alchilant sau lenalidomidă. Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul SNC, tratament prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase active în curs de desfășurare, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale și o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45%. Eficacitatea a fost evaluată la 128 pacienți care au primit epcoritamab subcutanat (s.c.) în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

* Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și 48 mg în

Ziua 22

* Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22

* Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15

* Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Numărul median de cicluri inițiate a fost de 8 și 60% au primit 6 cicluri.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 10.

Tabelul 10 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu FL din studiul GCT3013-01

Caracteristici (N = 128)

Mediană, ani (min, max) 65 (39, 84) < 65 ani, n (%) 61 (48) de la 65 la < 75 ani, n (%) 50 (39) ≥ 75 ani, n (%) 17 (13)

Bărbați, (%) 79 (62)

Rasă, n (%)

Albă 77 (60)

Asiatică 7 (6)

Altele 2 (1,6)

Neraportată 42 (33)

Statut performanță ECOG; n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6)

Număr de linii anterioare de terapie, n (%)

Mediană (min, max) 3 (2, 9) 2 47 (37) 3 41 (32) ≥ 4 40 (31)

Stadializare Ann Arbor (%)

Stadiul III/IV 109 (85)

FLIPI la momentul inițial, n (%) 2 31(24) 3-5 78 (61)

Mase tumorale mari, n (%) 33 (26)

Terapie anterioară; n (%)

Transplant autolog de celule stem 24 (19)

Terapie cu celule ale receptorului antigenului chimeric 6 (5) (CAR)-T

Terapie cu rituximab plus lenalidomidă 27 (21)

Inhibitor PI3K 29 (23)

Progresia bolii în decurs de 24 luni de la prima terapie sistemică 67 (52)

Refractară la:

≥ 2 terapii anti-limfom consecutive anterioare 70 (55)

Cea mai recentă terapie antineoplazică sistemică 88 (69)

O terapie cu anticorp monoclonal anti-CD20 anterioară 101 (79)

Caracteristici (N = 128)

Atât o terapie cu anticorp monoclonal anti-CD20, cât și o 90 (70) terapie cu alchilator

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei globale de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor

Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent

Review Committee - IRC). Durata mediană de monitorizare a duratei răspunsului (DR) a fost de 16,2 luni. Rezultatele de eficacitate sunt sumarizate în tabelul 11.

Tabelul 11 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu FL

Obiectiv de evaluare a Epcoritamab

Evaluare IRC (N = 128)

RGRb, n (%) 106 (83) (IÎ 95%) (75,1, 88,9)

RCb, n (%) 81 (63) (IÎ 95%) (54,3, 71,6)

RP, n (%) 25 (20) (IÎ 95%) (13,1, 27,5)

DRb

Mediană (IÎ 95%), luni 21,4 (13,7, NR)

DRCb

Mediană (IÎ 95 %), luni NR (21,4, NR)

Estimată la 12 luni, % (IÎ 95%) 78,6 (67,3, 86,4)

TPR, mediană (interval), luni 1,4 (1, 3)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; DR = durata răspunsului; DRC = durata răspunsului complet ; IRC = comitet de analiză independent; RGR = rată globală de răspuns; SFP = supraviețuirea fără progresie; TPR = timp până la răspuns adeterminat pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării de către un comitet de analiză independent (IRC) bA inclus pacienți cu boală progresivă (BP) inițială conform criteriilor

Lugano sau răspuns nedeterminat (RN) conform criteriilor LYRIC care au obținut ulterior RP/RC.

Timpul median până la RC a fost de 1,5 luni (interval: 1,2-11,1 luni).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu epcoritamab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul afecțiunilor maligne cu celule B mature, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica în populație după administrarea subcutanată de epcoritamab a fost descrisă pe baza unui model cu două compartimente, respectiv absorbția subcutanată de ordinul întâi și eliminarea mediată de țintă a medicamentului. Variabilitatea farmacocinetică moderată până la înaltă pentru epcoritamab a fost observată și caracterizată de variabilitatea interindividuală (VII), cu un coeficient de variație (CV) de la 25,7% până la 137,5% al parametrilor farmacocinetici pentru epcoritamab.

La pacienții cu LBCL din studiul GCT3013-01, pe baza expunerilor estimate individual folosind modelarea farmacocinetică a populației, după schema recomandată de administrare s.c. progresivă cu 2 trepte de epcoritamab de 48 mg, media geometrică (% CV) Cmax pentru epcoritamab este de 10,8 mcg/ml (41,7%), iar ASC0-7z este de 68,9 zi*mcg/ml (45,1%) la sfârșitul programului de dozare săptămânală. Valoarea Cmin în săptămâna 12 este de 8,4 (53,3%) mcg/ml. Media geometrică (%

CV) Cmax pentru epcoritamab este de 7,52 mcg/ml (41,1%), iar ASC0-14z este de 82,6 zi*mcg/ml (49,3%) la sfârșitul schemei de administrare la 2 săptămâni. Valoarea Cmin pentru schema de administrare la 2 săptămâni este de 4,1 (73,9%) mcg/ml. Media geometrică (% CV) Cmax pentru epcoritamab este de 4,76 mcg/ml (51,6%) și ASC0-28z este de 74,3 zi*mcg/ml (69,5%) în stare stabilă în timpul schemei de administrare la 4 săptămâni. Valoarea Cmin pentru schema de administrare la 4 săptămâni este de 1,2 (130%) mcg/ml.

Parametrii de expunere la epcoritamab la pacienții cu FL au fost în concordanță cu parametrii de expunere observați la pacienții cu LBCL. Expunerea la epcoritamab este similară între subiecții cu FL cărora li s-a administrat schema de administrare progresivă cu 3 trepte și schema de administrare progresivă cu 2 trepte, cu excepția concentrațiilor minime tranzitorii mai mici, așa cum era de așteptat, la Ciclul 1, Ziua 15 după a doua doză intermediară (3 mg) din cadrul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte, comparativ cu prima doză de menținere de 48 mg din cadrul schemei de administrare progresivă cu 2 trepte.

Concentrațiile maxime au survenit în jurul a 3-4 zile (Tmax) la pacienții cu LBCL care au primit doza de menținere de 48 mg.

Media geometrică (% CV) a volumului central de distribuție este de 8,27 l (27,5%) și volumul de distribuție aparent în stare stabilă este de 25,6 l (81,8%), pe baza modelării farmacocinetice a populației.

Calea metabolică nu a fost studiată direct pentru epcoritamab. În mod similar cu alte medicamente proteice, este de așteptat ca epcoritamab să se degradeze în peptide mici și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice.

Este de așteptat ca epcoritamab să treacă printr-un proces de clearance saturabil mediat de țintă. Media geometrică (% CV) a valorii de clearance (l/zi) este de 0,441 (27,8%). Timpul de înjumătățire pentru epcoritamab depinde de concentrație. Timpul de înjumătățire mediu geometric derivat din modelul farmacocinetic în populație pentru doza de menținere de epcoritamab (48 mg) a variat între 22 și 25 de zile, în funcție de frecvența de administrare.

Nu s-au observat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab (ASC în Ciclul 1 de max. cca 36%) pe baza vârstei (20-89 ani), sexului sau rasei/etniei (albă, asiatică sau altele), a clearance-ului creatininei în cazul insuficienței renale ușoare până la moderate (ClCr ≥ 30 ml/min până la ClCr < 90 ml/min) și a insuficienței hepatice ușoare (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN, sau bilirubină totală de 1 până la 1,5 ori mai mare decât LSVN și orice AST) după luarea în considerare a diferențelor de greutate corporală. Nu au fost studiați pacienți cu insuficiență renală severă sau terminală (ClCr < 30 ml/min) sau insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 ori mai mare decât LSVN și orice AST). Există date foarte limitate privind insuficiența hepatică moderată (bilirubină totală de > 1,5 până la 3 ori mai mare decât LSVN și orice

AST, N = 1). Prin urmare, farmacocinetica pentru epcoritamab este necunoscută în aceste populații.

La fel ca în cazul altor proteine terapeutice, greutatea corporală (39-172 kg) are un efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab. Pe baza analizei expunere-răspuns și a datelor clinice, luând în calcul expunerile pacienților cu greutate corporală redusă (de ex., 46 kg) sau ridicată (de ex., 105 kg) și pe toate grupele de greutate corporală (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), efectul asupra expunerii nu este relevant clinic.

Farmacocinetica epcoritamabului nu a fost stabilită la copii și adolescenți.

Farmacologie și/sau toxicologie animală

Nu au fost efectuate studii privind efectele toxice ale epcoritamabului asupra funcției de reproducere sau dezvoltării la animale.

La maimuțele cynomolgus, s-au observat efecte care corespund în general mecanismului farmacologic de acțiune pentru epcoritamab. Aceste constatări au inclus semne clinice adverse asociate cu doza (inclusiv voma, nivelul de activitate redus și mortalitatea la doze crescute), eliberarea de citokine, alterări hematologice reversibile, reducere reversibilă a numărului de celule B în sângele periferic și reducere reversibilă a celularității limfoide în țesuturile limfoide secundare.

Nu au fost efectuate studii de mutagenitate pentru epcoritamab.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pentru epcoritamab.

Reducerea fertilității

Nu au fost efectuate studii de fertilitate pe animale pentru epcoritamab; epcoritamab nu a cauzat, însă, modificări toxicologice ale organelor reproducătoare ale masculilor și femelelor de maimuțe cynomolgus la doze de până la 1 mg/kg/săptămână în cadrul unui studiu de toxicitate generală intravenoasă cu durata de 5 săptămâni. Expunerile din ASC (medie de timp pe 7 zile) la doza ridicată la maimuțele cynomolgus au fost similare cu cele ale pacienților (ASC0-7z) care au primit doza recomandată.

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și/sau diluanți, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 2 ani.

Epcoritamab diluat sau preparat

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, inclusiv o perioadă de până la 12 ore la temperatura camerei (20-25 °C).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare a produsului aflat în uz cad în responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu vor depăși 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, exceptând cazul în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Reduceți la minimum expunerea la lumina soarelui. Lăsați soluția de epcoritamab să se echilibreze la temperatura camerei înainte de administrare. După depășirea perioadei de păstrare permise, aruncați soluția de epcoritamab neutilizată.

A se păstra și transporta la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare/prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă tip I cu dop de cauciuc din bromobutil acoperit cu fluoropolimer în zona de contact și sigiliu de aluminiu cu capac tip flip-off din plastic albastru deschis, conținând 4 mg per 0,8 ml de soluție injectabilă.

Fiecare cutie conține un flacon.

Epcoritamab trebuie preparat și administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, sub formă de injecție subcutanată.

Fiecare flacon de epcoritamab este destinat pentru o singură utilizare.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este administrat în cicluri de 28 de zile, cu respectarea schemei de administrare de la pct. 4.2.

Epcoritamab trebuie inspectat vizual pentru a depista particule și decolorări înainte de administrare.

Soluția injectabilă trebuie să fie incoloră până la gălbuie. Nu utilizați dacă soluția este decolorată, tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

Prepararea epcoritamab

Epcoritamab trebuie preparat folosind o tehnică aseptică. Nu este necesară filtrarea soluției diluate.

Instrucțiuni de preparare a dozei de inițiere de 0,16 mg - sunt necesare 2 diluări

Utilizați o seringă, un flacon și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis. b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră.

c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați prima diluare a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul 'diluare A”.

b) Transferați 0,8 ml de epcoritamab în flaconul de diluare A. c) Transferați 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare A. Soluția inițial diluată conține epcoritamab 0,8 mg/ml.

d) Rotiți ușor flaconul diluare A timp de 30-45 de secunde.

3) Efectuați a doua diluare a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul 'diluare B”.

b) Transferați 2 ml de soluție din flaconul de diluare A în flaconul de diluare B. Flaconul de diluare

A nu mai este necesar și trebuie aruncat.

c) Transferați 8 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare

B pentru a realiza concentrația finală de 0,16 mg/ml. d) Rotiți ușor flaconul de diluare B timp de 30-45 de secunde.

4) Aspirați doza

Aspirați 1 ml de soluție diluată de epcoritamab din flaconul de diluare B într-o seringă. Flaconul de diluare B nu mai este necesar și trebuie aruncat.

5) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,16 mg), data și ora curentă.

Pentru păstrarea epcoritamab diluat, vezi pct. 6.3.

6) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni de preparare a dozei intermediare de 0,8 mg - este necesară 1 diluare

Utilizați o seringă, un flacon și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis.

b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră.

c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați diluarea a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul 'diluare A”. b) Transferați 0,8 ml de epcoritamab în flaconul de diluare A.

c) Transferați 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare A pentru a realiza concentrația finală de 0,8 mg/ml. d) Rotiți ușor flaconul de diluare A timp de 30-45 de secunde.

3) Aspirați doza

Aspirați 1 ml de soluție diluată de epcoritamab din flaconul de diluare A într-o seringă. Flaconul de diluare A nu mai este necesar și trebuie aruncat.

4) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,8 mg), data și ora curentă. Pentru păstrarea epcoritamab diluat, vezi pct. 6.3.

5) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni de preparare a celei de-a doua doze intermediare de 3 mg - Nu este necesară diluarea

Doza de epcoritamab 3 mg este necesară exclusiv pentru pacienții cu FL (vezi pct. 4.2).

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis.

b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră.

c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Aspirați doza

Aspirați 0,6 ml de epcoritamab într-o seringă.

3) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu denumirea medicamentului, concentrația dozei (3 mg), data și ora curentă.

Pentru păstrarea epcoritamab preparat, vezi pct. 6.3.

4) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse 67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/23/1759/001

Data primei autorizări: 22 septembrie 2023

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 iulie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.