TEMOZOLOMIDA ACCORD 5mg capsule prospect medicament

Temozolomidă Accord 5 mg capsule.

Temozolomidă Accord 20 mg capsule.

Temozolomidă Accord 100 mg capsule.

Temozolomidă Accord 140 mg capsule.

Temozolomidă Accord 180 mg capsule.

Temozolomidă Accord 250 mg capsule.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 168 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 20 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 14,6 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 100 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 73 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 140 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 102,2 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 180 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 131,4 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă (temozolomide) 250 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 182,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

5 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare verde/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '5” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 15 mm.

20 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare galbenă/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '20” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 11 mm.

100 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare roz/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '100” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 15 mm.

140 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, transparente, de culoare albastră/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '140” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 19 mm.

180 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare maro/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '180” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 19 mm.

250 mg capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare albă/albă, inscripţionate cu textul 'TMZ” pe capac şi textul '250” pe corp.

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 21 mm.

Temozolomidă Accord este indicată pentru tratamentul:

- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT) şi, ulterior, ca monoterapie.

- pacienţilor copii cu vârsta peste trei ani, adolescenţi şi adulţi cu gliom malign, precum glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia

Temozolomidă Accord trebuie prescrisă numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat şi tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomidă Accord se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmată de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, la doza zilnică de 75 mg/m2, timp de 42 de zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 de fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ trebuie să fie evaluate săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică. Administrarea TMZ poate fi continuată pe toată durata fazei concomitente de 42 de zile (până la maximum 49 de zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

- numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

- numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l

- toxicitate non-hematologică conform criteriilor de toxicitate comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemoleucogramă completă. Administrarea

TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate Întrerupere temporară a Întrerupere definitivă a

TMZa TMZ

Număr absolut de neutrofile ≥0,5 şi < 1,5 x 109 /l < 0,5 x 109 /l

Număr de trombocite ≥10 şi < 100 x 109 /l < 10 x 109 /l

Toxicitate non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4 a : Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤

Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează în monoterapie pentru încă 6 cicluri de tratament. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 o dată pe zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza este crescută la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică conform CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitatea. Reducerea dozelor şi întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform

Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă în Ziua 22 (la 21 de zile după prima doză de TMZ). Doza de TMZ trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabelul 2. Nivelul dozelor de TMZ pentru monoterapie

Nivelul dozei Doza de TMZ Observaţii (mg/m2/zi) -00 Reducere datorită toxicităţii anterioare 0 150 Doză pe durata Ciclului 1 00 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

Tabelul 3. Reducerea dozei de TMZ sau întreruperea administrării pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei Întrerupere definitivă

TMZa a TMZ

Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109 /l Vezi adnotarea b

Număr de trombocite < 50 x 109 /l Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologică conform CTC Grad 3 CTC Grad 4b

CTC (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături) a : Nivelul dozelor TMZ este prezentat în Tabelul 2. b : Administrarea TMZ trebuie întreruptă dacă:

* nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină, în continuare, toxicitate inacceptabilă

* acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de şi peste 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului de tratament, urmate de 23 zile de pauză (în total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2 o dată pe zi, iar în cel de-al doilea ciclu de tratament este crescută la 200 mg/m2 o dată pe zi, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu vârsta de şi peste 3 ani, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală faţă de cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea

TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa Child C) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil să fie necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală. Cu toate acestea, este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârstă. Cu toate acestea, pacienţii vârstnici (> 70 ani) par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Temozolomidă Accord trebuie să fie administrată în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu trebuie să se mai administreze o a doua doză.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 de zile au prezentat un risc specific de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, aceşti pacienţi trebuie să continue profilaxia până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în cadrul unui regim cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii aflaţi în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi, trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau cu alţi steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

La pacienţii trataţi cu TMZ a fost raportată afectarea funcţiei hepatice, inclusiv insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuate teste de bază ale funcţiei hepatice. Dacă rezultatele nu sunt normale, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă, inclusiv riscul de insuficienţă hepatică letală. Pentru pacienţii aflaţi într-un ciclu de tratament de 42 zile, teste ale funcţiei hepatice trebuie efectuate la jumătatea acestui ciclu de tratament. Pentru toţi pacienţii, testele funcţiei hepatice trebuie verificate după încheierea fiecărui ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu tulburări grave ale funcţiei hepatice, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc în continuarea tratamentului. Toxicitatea hepatică poate apărea la câteva săptămâni de la ultimul tratament cu temozolomidă.

Meningoencefalita herpetică

În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ, mai jos fiind date câteva îndrumări:

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi pe durata fazei de monoterapie se recomandă profilaxia antiemetică.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.

Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal trebuie să se efectueze o hemoleucogramă completă până în momentul în care valoarea NAN ≥ 1,5 x 109/l iar numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l . Dacă valoarea NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite scade sub 50 x 109/l în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu de tratament doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copiii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Vârstnici (> 70 ani)

Pacienţii vârstnici par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze, precum şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Administrarea TMZ în asociere cu ranitidina, într-un studiu clinic de fază I, nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul său activ, monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

Administrarea TMZ cu alimente a provocat o scădere cu 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale rezultată în urma studiilor clinice de Fază II, administrarea concomitentă cu dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitentă cu acidul valproic a fost asociată cu o scădere mică, dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, având în vedere că TMZ nu este metabolizată la nivel hepatic şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.

Nu există date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat doza de TMZ de 150 mg/m2, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Prin urmare, în mod normal, Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată femeilor gravide. În cazul trebuie să fie luată în considerare administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să fie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza tratamentului cu TMZ.

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie.

Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3 4 este prezentată după Tabelul 4.

În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Reacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a

TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă

Frecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală

Mai puţin frecvente: Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†, meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV, reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpes simplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii, gastroenterităb

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Mai puţin frecvente: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Frecvente: Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie, anemie

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă

Mai puţin frecvente: Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†, pancitopenie, peteșii

Frecvente: Reacție alergică

Mai puţin frecvente: Anafilaxie

Frecvente: Sindrom cushingoidc

Mai puţin frecvente: Diabet insipid

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hiperglicemie

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline

Frecvente: Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie, insomnie

Mai puţin frecvente: Tulburări de comportament, labilitate emoţională, halucinații, apatie

Foarte frecvente: Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefalee

Frecvente: Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcției cognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării de conştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie, tulburări neurologice, neuropatied, parestezie, somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului, tremor

Mai puţin frecvente: Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale, parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale, tulburări de coordonare

Frecvente: Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee, tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară

Mai puţin frecvente: Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie

Frecvente: Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă

Mai puţin frecvente: Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie

Mai puţin frecvente: Palpitații

Frecvente: Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri

Frecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii ale căilor respiratorii superioare

Mai puţin frecvente: Insuficienţă respiratorie†, pneumonită interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestie nazală

Foarte frecvente: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături

Frecvente: Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie

Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie

Mai puţin frecvente: Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită, colestază, hiperbilirubinemie

Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Frecvente: Eritem, xerodermie, prurit

Mai puţin frecvente: Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfoliere cutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem, dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare

Cu frecvenţă necunoscută: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă

Frecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente: Disurie

Mai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie, impotență

Foarte frecvente: Fatigabilitate

Frecvente: Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, stare generală de rău, durere, edem, edem periferici

Mai puţin frecvente: Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial, decolorare a limbii, sete, tulburări dentare

Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate

Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente: Leziuni determinate de radioterapiek a Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococică b Include gastroenterită, gastroenterită virală c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing d Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie periferică e Include tulburări de vedere, tulburări oculare f Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilaterală g Include otalgie, disconfort auricular h Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal i Include edem periferic, umflare a extremităților j Include valori crescute ale testelor funcţionale hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei † Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator

A fost observat efectul de mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscut ca toxicitatea de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent şi de monoterapie, au fost observate valori anormale ale numărului de neutrofile, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente neutropenice, la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat valori anormale ale numărului de trombocite, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Au apărut trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor câteva cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar recuperarea a fost rapidă, de obicei, în 1-2 săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări cumulative de mielosupresie. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei poate creşte riscul de infecţie.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, au fost incluşi 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de neutrofile, precum şi 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primului ciclu de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recurenţă de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi nou diagnosticaţi cu glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament.

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

La pacienţi, s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală per ciclu de tratament cu durată peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de tratament cu durată peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 de zile) cu evenimente adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţii, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică.

Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice-alţi agenţi alchilanţi, cod ATC L01AX03.

TMZ este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă MTIC. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Un număr total de 573 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai radioterapie (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, din prima până în ultima zi de radioterapie, timp de 42 zile (cu un maximum de 49 zile). Acest regim a fost urmat de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m2) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii din braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata RT şi a tratamentului combinat cu TMZ.

TMZ a fost administrată ca terapie de salvare pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul numai cu radioterapie, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea estimată de supravieţuire după 2 ani sau mai mult (26% faţă de 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Asocierea TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

ITT population: Overall Survival = Populaţia ITT: supravieţuire globală

Probability = Probabilitate

Time from randomization (months) = Timpul trecut de la randomizare (luni)

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia cu intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu status de performanţă precar (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi timpul până la progresia bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc inacceptabil datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă

Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice desfăşurate cu TMZ orală. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie) iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresia bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin scanare IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ,

SPB la 6 luni a fost de 19%, valoarea mediană a supravieţuirii în absenţa progresiei bolii a fost de 2,1 luni, iar valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv prin IRM a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o valoare mediană a SPB de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 7,34 luni pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu grupul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, precum şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 de puncte) au fost favorabile TMZ faţă de procabazină. Valorile mediane ale timpilor până la progresia bolii, relativ la aceste obiective, au variat între 0,7 luni şi 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ decât pentru procarbazină (log rank p = < 0,01 - 0,03).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, global, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, rata de

SPB la 6 luni a fost de 46%. Valoarea mediană a ratei de SPB a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat evoluţie stabilă a bolii. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente la populaţia ITT, a fost de 44%, cu o valoare mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie a bolii. Pentru populaţia eligibilă din punct de vedere histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom recurent de trunchi cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

La pH fiziologic, TMZ este hidrolizată spontan, în principal la metaboliţii activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la minimum 20 minute după administrare (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând o absorbţie completă.

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (între 10% şi 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele cu afinitate mare de legare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la

TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.

Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Analiza farmacocinetică a TMZ pe grupuri de pacienţi a evidenţiat faptul că clearance-ul plasmatic al

TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

ASC a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi decât la adulţi; cu toate acestea, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu de tratament atât la copii cât şi la adulţi.

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul gastrointestinal, iar la doze mari, care au fost letale pentru 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere masculin şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile legate de doza de medicament ale numărului de leucocite şi trombocite par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o varietate de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la începerea administrării. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor din sângele uman periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

5 mg capsule

Lactoză anhidră

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu tip A

Acid tartric

Acid stearic

Gelatină

Apă

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Indigo carmin (E 132)

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu 20 mg capsule

Conţinutul capsulei lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic

Învelişul capsulei gelatină, apă, dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172)

Cerneala de inscripţionare shellac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu 100 mg capsule

Conţinutul capsulei lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic

Învelişul capsulei gelatină, apă, dioxid de titan (E 171), oxid roşu de fer (E 172)

Cerneala de inscripţionare shellac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu 140 mg capsule

Conţinutul capsulei lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei gelatină, apă, dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132).

Cerneala de inscripţionare shellac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172) hidroxid de potasiu 180 mg capsule

Conţinutul capsulei lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodiu tip A, acid tartric, acid stearic.

Învelişul capsulei gelatină, apă dioxid de titan (E 171), oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172)

Cerneala de inscripţionare shellac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172) hidroxid de potasiu 250 mg capsule

Conţinutul capsulei lactoză anhidră, dioxid de siliciu coloidal, amidonglicolat de sodium tip A, acid tartric, acid stearic

Învelişul capsulei gelatină, apă dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscripţionare shellac, propilenglicol, oxid negru de fer (E 172) hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

Plic

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacoane din sticlă brună tip III, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii şi un desicant conţinând 5 sau 20 capsule.

Cutia conţine un flacon.

Plic

Plic din poliester/aluminiu/polietilenă (PET/alu/PE).

Fiecare plic conține o capsulă.

Ambalaje a câte 5 sau 20 de capsule ambalate individual în plicuri.

Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaje să fie comercializate.

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii din interiorul acesteia cu pielea sau mucoasele. Dacă TMZ Accord a intrat în contact cu pielea sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi în mod insistent cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu lase capsulele la vederea şi îndemâna copiilor, acestea trebuind păstrate de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,

Spania

5 mg capsule

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

EU/1/10/615/025

EU/1/10/615/026 20 mg capsule

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028 100 mg capsule

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030 140 mg capsule

EU/1/10/615/013

EU/1/10/615/014

EU/1/10/615/031

EU/1/10/615/032 180 mg capsule

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018

EU/1/10/615/033

EU/1/10/615/034 250 mg capsule

EU/1/10/615/021

EU/1/10/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

Data primei autorizări: 15 martie 2010 Data ultimei reînnoiri: 12 ianuarie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu