TELMARK PLUS 80mg / 25mg comprimate prospect medicament

Telmark Plus 80 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 486,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

Comprimat

Comprimate neacoperite, biconvexe, în formă de capsulă, cu dimensiuni de 19,2 ± 0,2 x 8,7 ± 0,2 mm, cu două straturi, dintre care stratul care conţine hidroclorotiazidă este de culoare galben deschis și este marcat cu '425', iar stratul care conţine telmisartan are pete de culoare portocaliu până la roşu brun și nu este marcat. Stratul care conţine hidroclorotiazidă poate prezenta pete maro-roşcat.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Administrarea asocierii în doză fixă Telmark Plus (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmark Plus 80 mg/12,5 mg (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) sau adulţilor care au fost stabilizaţi în prealabil cu telmisartan şi hidroclorotiazidă, administrate separat.

Telmark Plus trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei pentru fiecare dintre cele două componente, înaintea trecerii la administrarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.

- Telmark Plus 80 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmark 80/12,5 mg sau la pacienţii cărora li s-a administrat anterior telmisartan şi hidroclorotiazidă separat.

Telmark Plus este disponibil si în concentraţia de 80 mg/12,5 mg.

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Telmark Plus nu se administrează la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece doza de 40 mg/12,5 mg recomandată pentru această categorie de pacienţi nu poate fi administrată cu acest medicament. Nu este indicată administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Siguranţa şi eficacitatea Telmark Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Telmark Plus comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu o cantitate suficientă de lichid, cu sau fără alimente.

Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea sau manipularea medicamentului

Telmark Plus trebuie păstrat în blisterul sigilat din cauza proprietăţilor higroscopice ale comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1).

- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un derivat al sulfonamidei).

- Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a Telmark Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Nu trebuie să se administreze Telmark Plus pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă.

Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

În plus, Telmark Plus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică.

Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Nu trebuie utilizat Telmark Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telmark Plus la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea Telmark Plus este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, de aceea se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea Telmark

Plus.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte situaţii asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).

Pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Telmark Plus.

Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de hidroclorotiazidă 12,5 mg conţinută în Telmark Plus, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.

Dezechilibre electrolitice

Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

- Hipokaliemie

Deşi poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau corticotrofină (ACTH) (vezi pct. 4.5).

- Hiperkaliemie

Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan conţinută de medicamentul Telmark Plus, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării medicamentului Telmark Plus, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.

Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administrate cu precauţie împreună cu Telmark Plus (vezi pct. 4.5).

- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi conform cărora Telmark Plus ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice.

Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.

- Hipercalcemie

Tiazidele pot să determine scăderea secreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.

- Hipomagneziemie

S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Lactoză monohidrat

Acest medicament conţine lactoză monohidrat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză şi/sau cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia de origine africană, decât la cei de alte etnii, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup populaţional.

Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Miopie acută şi glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv Telmark Plus), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea concomitentă de litiu şi Telmark Plus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această administrare concomitentă este considerată esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi derivaţii săi).

Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de exemplu, inhibitorii

ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică).

Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente care sunt influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului

Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului şi ECG în cazul administrării Telmark Plus concomitent cu medicamente ale căror acţiuni sunt influenţate de modificările concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.

- antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v, halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de digitalice (vezi pct. 4.4).

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională determinată de administrarea de hidroclorotiazidă.

Răşini - colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei

II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei concomitente şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a dus la creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramiprilului şi ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină)

Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a calciului din cauza excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.

Amantadină

Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresoare ale acestora.

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Telmark Plus la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu ultrasunete. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie, din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzare placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.

Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmark Plus în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmark Plus şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmark Plus nu trebuie utilizat în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmark Plus în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculilor sau femelelor.

Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului antihipertensiv.

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este ameţeala. Rar pot apărea angioedeme grave (≥1/10000 şi până la <1/1000). Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării Telmark

Plus a fost comparabilă cu cea raportată în cazul administrării telmisartan în monoterapie, în studii randomizate controlate, în cadrul cărora 1471 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.

Sumarul tabelar al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p≤0,05) în cazul administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu

Telmark Plus, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul administrării în monoterapie a fiecărei componente, dar care nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poatet fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

Infecţii şi infestări Bronşită, faringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului Exacerbare sau activare imunitar a lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice şi Hipokaliemie Hiperuricemie, de nutriţie hiponatriemie

Tulburări psihice Anxietate Depresie

Tulburări ale sistemului Ameţeli Sincopă, parestezie Insomnie, tulburări ale nervos somnului

Tulburări oculare Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi Vertij vestibulare

Tulburări cardiace Tahicardie, aritmie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, Dispnee Afecţiuni respiratorii toracice şi mediastinale (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)

Tulburări gastro- Diaree, xerostomie, Durere abdominală, intestinale flatulenţă constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită

Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice/tulburări hepatice2

Afecţiuni cutanate şi Angioedem (și cu ale ţesutului subcutanat evoluţie letală), eritem, prurit, erupţii cutanate, hiperhidroză, urticarie

Tulburări musculo- Durere de spate, Artralgie, crampe scheletice şi ale spasme musculare, musculare, durere la ţesutului conjunctiv mialgie nivelul extremităţii

Tulburări ale aparatului Disfuncţie erectilă genital şi sânului

Tulburări generale şi la Durere în piept Afecţiune nivelul locului de asemănătoare gripei, administrare durere

Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei Creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric plasmatice de creatinină şi creatinfosfokinază şi creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice 1: Pe baza experienţei post-autorizare 2: Pentru informaţii suplimentare, vezi sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu utilizarea în monoterapie a uneia dintre componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Telmark Plus, chiar dacă nu s-au fost observat în studiile clinice cu acest medicament.

Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei la care s-a administrat placebo.

Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice efectuate la pacienţii trataţi pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor cardiovasculare.

Mai puțin frecvente Rare Foarte rare

Infecţii şi infestări Infecţie de căi Sepsis, inclusiv cu final respiratorii superioare, letal3 infecţie de tract urinar, inclusiv cistită

Tulburări hematologice Anemie Eozinofilie, şi limfatice trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate, imunitar reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi Hiperkaliemie Hipoglicemie (la de nutriţie pacienţii cu diabet zaharat)

Tulburări cardiace Bradicardie

Tulburări ale sistemului Somnolenţă nervos

Tulburări respiratorii, Tuse Boală pulmonară toracice şi mediastinale interstiţială3

Tulburări gastro- Tulburări gastrice intestinale

Afecţiuni cutanate şi Eczemă, erupţie ale ţesutului subcutanat cutanată provocată de medicament, erupţie cutanată toxică

Tulburări musculo- Artroză, tendinită scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală căilor urinare (inclusiv insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la Astenie nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Scăderea concentraţiei de hemoglobină 3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”..

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Evenimentele adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării de hidroclorotiazidă în monoterapie includ:

Cu frecvență necunoscută

Infecţii şi infestări Sialoadenită

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresie a măduvei osoase, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii anafilactice, hipersensibilitate

Tulburări endocrine Controlul neadecvat al diabetului zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie, scădere a apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Tulburări psihice Agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos Uşoară stare de confuzie

Tulburări oculare Xantopsie, miopatie acută, glaucom cu unghi închis

Tulburări vasculare Vasculită necrozantă

Tulburări gastro-intestinale Pancreatită, tulburări gastrice

Tulburări hepatobiliare Icter hepatocelular, icter colestatic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Sindrom asemănător bolii lupice, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Slăbiciune conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de Febră administrare

Investigaţii diagnostice Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.

Disfuncţie hepatică/ tulburări hepatice

Cele mai frecvente cazuri de disfuncţie hepatică/tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu telmisartan au apărut la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea acestor reacţii adverse.

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Nu s-a stablit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia electroliţilor (hipokalemie, hipocloremie) şi hipovolemie, rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokalemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemodializă. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor plasmatici şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretic. Cod ATC: C09DA07

Telmark Plus este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Telmark Plus administrat o dată pe zi, în intervalul de doze terapeutice, determină scăderi eficace şi regulate ale tensiunii arteriale.

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.

Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. La om, telmisartanul nu inhibă renina plasmatică şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează și bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine timp de peste 24 ore şi este încă măsurabil până la 48 ore.

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80% pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât tensiunea arterială sistolică cât şi pe cea diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

Într-un studiu clinic dublu-orb (n=687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu a răspuns la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescut de scădere a tensiunii arteriale, determinat de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).

Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu-orb, placebo controlate, cu durata de 8 săptămâni, comparativ cu cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate), a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scădere a tensiunii arteriale, de 2,2/1,2 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valoarilor iniţiale) ăn favoarea combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Frecvenţa tusei chintoase a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, accident vascular ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 - 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 - 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 - 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 - 1,24).

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), efectuat la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste care au avut recent un AVC, în cazul administrării telmisartan a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului de 0,70% comparativ cu placebo (0,49%) [RR 1,43 (95% interval de încredere 100 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru informaţii suplimentare, a se vedea mai sus la sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ) asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să modifice farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.

Telmisartan: după administrare orală, concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5 - 1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6% pentru doza de 40 mg şi cu aproximativ 19% pentru doza de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, prezentând creşteri disproporţionale ale concentraţiei plasmatice (Cmax şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazidă: după administrarea orală de Telmark Plus , concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore după administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicând o legare suplimentară la nivel tisular.

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.

Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul substanţei active iniţiale este singurul metabolit care a fost identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11% din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida: este eliminată aproape în totalitate sub formă nemodificată prin urină. Aproximativ 60% din doza administrată oral se elimină ca substanţă nemodificată într-un interval de 48 ore.

Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.

Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.

Cu toate acestea în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei.

A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.

Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Telmisartanul nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu disfuncţie renală, rata eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Nu s-au efectuat studii suplimentare cu medicamentul în combinaţia în doză fixă 80 mg/25 mg. În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, dozele care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nicio relevanţă pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi creatininemiei), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt determinate de activitatea farmacologică a telmisartanului.

Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la valori toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor, cum sunt greutate corporală mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Totuşi, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.

Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.

Crospovidonă (tip A)

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Manitol (E421)

Meglumină

Povidonă (K25)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxid de sodiu

Stearil fumarat de sodiu

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din aluminiu/aluminiu alcătuite din folie din aluminiu formată la rece- bază de film PVC 60 μ

- Alu 50μ - OPA 25μ şi folie din aluminiu 0,025 aplicată prin presiune, ambalate în cutii care conțin 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă

XXXX/2018/01-07

Data primei autorizări: Octombrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2018

Octombrie 2018