TELHYCAR 80mg / 25mg comprimate prospect medicament

Telhycar 80 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat de 169,40 mg. Fiecare comprimat conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate bistrat neacoperite, oblongi, biconvexe, cu un strat de culoare albă până la aproape albă și un strat de culoare galben marmorat marcat cu 'L201'. Stratul de culoare albă până la aproape albă poate conține pete de culoare galbenă. Lungime 16,2 mm, lățime 7,9 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Telhycar combinație în doză fixă (telmisartan 80 mg /hidroclorotiazidă 25 mg ) este indicată la adulții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat la Telhycar 80 mg/12,5 mg (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg ) sau adulți stabilizați anterior cu telmisartan și hidroclorotiazidă administrate sub formă de comprimate individuale.

Telhycar trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.

- Telhycar 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat de Telhycar 80 mg/12,5 mg sau la pacienții care au fost stabilizați anterior cu administrarea telmisartanului și hidroclorotiazidei administrate sub formă de comprimate individuale.

Telhycar este disponibil de asemenea în concentrații de 80 mg/12,5 mg.

Acest medicament nu este disponibil în concentrație de 40 mg/12,5 mg, totuși această concentrație poate fi disponibilă de la alți deținători ai autorizației de introducere pe piață.

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de telmisartan/hidroclorotiazidă nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea Telhycar la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea Telhycar la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Telhycar comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără alimente.

Telhycar trebuie ținut în blister sigilat din cauza proprietății higroscopice a tabletelor. Tabletele trebuie extrase din blister cu puțin timp înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

- Hipersensibilitate la oricare din substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1;

- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat din sulfonamidă);

- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);

- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive;

- Insuficienţă hepatică severă;

- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min);

- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a Telhycar cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inițiat în timpul perioadei de sarcină.

Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Nu trebuie să se administreze Telhycar pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal pe cale biliară. Este de așteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

În plus, Telhycar trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Telhycar la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Nu trebuie utilizat Telhycar la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Telhycar la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, regim alimentar cu restricţie de sare , diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea Telhycar.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Telhycar.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în

Telhycar s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.

Dezechilibre electrolitice

Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

- Hipokaliemie

Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).

- Hiperkaliemie

Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a

Telhycar, poate să apară hiperkaliemia. Cu toate că, în cazul utilizării telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie concomitent cu Telhycar (vezi pct. 4.5).

- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi conform cărora Telhycar ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice.

Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.

- Hipercalcemie

Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.

- Hipomagneziemie

S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Lactoză monohidrat și sodiu

Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu'.

După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce aparţin altei rase, posibil din cauza prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la pacienții ce aparţin rasei negre.

Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Miopie acută şi glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care tensiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer - NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru

NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv a Telhycar), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi Telhycar nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi derivaţii săi).

Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică).

Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea potasemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului

Se recomandă monitorizarea periodică a potesemiei şi ECG în cazul administrării Telhycar în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.

- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de digitalice (vezi pct. 4.4).

La administrarea concomitentă a telmisartanului cu digoxină s-a observat o creștere a concentrației plasmatice maxime (49%) și a concentrației (20%). La inițierea tratamentului, ajustarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan trebuie monitorizată concentrația plasmatică a digoxinei pentru a menține nivelul acesteia la doze terapeutice.

Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.

Răşini - colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de ex. acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de ex. pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, asocierea trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După inițierea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de ex. noradrenalină) Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)

Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de ex. probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor severe de hipersensibilitate asociate cu terapia cu alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei din cauza excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina

D), trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Medicamente anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.

Amantadină

Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.

Medicamente citotoxice (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea Telhycar la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie monitorizați atent din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.

Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.

Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telhycar în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telhycar şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar nou- născut sau prematur.

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telhycar nu este recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telhycar în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Telhycar poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Amețeli sau somnolență poate apărea ocazional când luați Telhycar.

Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apărea angioedeme grave (≥1/10000 şi până la <1/1000).

Incidența generală și modelul reacțiilor adverse raportate la Telhycar 80 mg/25 mg au fost comparabile cu

Telhycar 80 mg/12,5 mg. Nu a fost stabilită o relație de doză a reacțiilor adverse și nu au fost corelate cu sexul, vârsta sau rasa pacienților.

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu Telhycar, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţie adversă Frecvenţă şi organe

Infecţii şi infestări Bronşită, faringită, sinuzită Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Exacerbarea sau activarea Rare lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice şi de Hipokaliemie Mai puţin frecvente nutriţie Hiperuricemie, hiponatremie Rare

Tulburări psihice Anxietate Mai puţin frecvente Depresie Rare

Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente

Sincopă, parestezie Mai puţin frecvente

Insomnie, tulburări ale somnului Rare

Tulburări oculare Tulburări ale vederii, vedere Rare înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Tahicardie, aritmie Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, Mai puţin frecvente hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi Dispnee Mai puţin frecvente mediastinale Afecţiuni respiratorii (inclusiv Rare pneumonie şi edem pulmonar)

Tulburări gastro-intestinale Diaree, xerostomie, flatulenţă Mai puţin frecvente Durere abdominală, constipaţie, Rare dispepsie, vărsături, gastrită

Tulburări hepatobiliare Funcţie hepatică anormală/ Rare tulburări hepatice2

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Angioedem (de asemenea cu Rare subcutanat evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi Dorsalgie, spasme musculare, Mai puţin frecvente ale ţesutului conjunctiv mialgie Artralgie, crampe musculare, Rare durere la nivelul extremităţii

Tulburări ale aparatului genital şi Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente sânului

Tulburări generale şi la nivelul Durere toracică Mai puţin frecvente locului de administrare Afecţiune asemănătoare gripei, durere Rare

Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei Mai puţin frecvente plasmatice de acid uric

Creştere a concentraţiei Rare plasmatice de creatinină şi creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice 1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Telhycar, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice cu acest medicament.

Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei la care s-a administrat placebo.

Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor cardiovasculare.

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţie adversă Frecvenţă şi organe

Infecţii şi infestări Infecţie de căi respiratorii Mai puţin frecvente superioare, infecţie de tract urinar, inclusiv cistită

Sepsis, inclusiv cu final letal3 Rare

Tulburări hematologice şi Anemie Mai puţin frecvente limfatice Eozinofilie, trombocitopenie Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, reacţii Rare anafilactice

Tulburări metabolice şi de Hiperkaliemie Mai puţin frecvente nutriţie Hipoglicemie (la pacienţii cu Rare diabet zaharat)

Tulburări cardiace Bradicardie Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Rare

Tulburări respiratorii, toracice şi Tuse Mai puţin frecvente mediastinale Boală pulmonară interstiţială3 Foarte rare

Tulburări gastro-intestinale Disconfort gastric Rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Eczemă, erupţie cutanată Rare subcutanat provocată de medicament, erupţie cutanată toxică

Tulburări musculo-scheletice şi Artroză, durere la nivelul Rare ale ţesutului conjunctiv tendoanelor

Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală (inclusiv Mai puţin frecvente urinare insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la nivelul Astenie Mai puţin frecvente locului de administrare

Investigaţii diagnostice Scăderea concentraţiei de Rare hemoglobină 3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

Hidroclorotiazidă:

Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ:

Clasificare pe aparate, Reacţie adversă Frecvenţă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Sialoadenită Cu frecvenţă necunoscută

Tumori benigne, maligne și Cancer cutanat de tip non- Cu frecvenţă necunoscută nespecificate (incluzând chisturi melanom (carcinom cu celule și polipi) bazale și carcinom cu celule scuamoase)

Tulburări hematologice şi Trombocitopenie (uneori cu Rare limfatice purpura) Anemie aplastică, anemie Cu frecvenţă necunoscută hemolitică, depresia măduvei osoase, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii anafilactice, Cu frecvenţă necunoscută hipersensibilitate

Tulburări endocrine Controlul neadecvat al diabetului Cu frecvenţă necunoscută zaharat

Tulburări metabolice şi de Hipomagneziemie Frecvente nutriţie Hipercalcemia Rare Alcaloza hipocloremică Foarte rare

Anorexie, pierderea apetitului Cu frecvenţă necunoscută alimentar, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Tulburări psihice Stare de nelinişte Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap Rare Uşoară stare de confuzie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare Xantopsie, miopie acută, Cu frecvenţă necunoscută glaucoma cu unghi închis

Tulburări vasculare Vasculită necrotizantă Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Greaţă Frecvente

Pancreatită, disconfort gastric Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepatobiliare Icter hepatocelular, icter Cu frecvenţă necunoscută colestatic

Afecţiuni cutanate şi ale Sindrom similar lupusului, Cu frecvenţă necunoscută ţesutului subcutanat reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică, eritemul multiform

Tulburări musculo-scheletice şi Slăbiciune Cu frecvenţă necunoscută ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Nefrită interstiţială, insuficienţă Cu frecvenţă necunoscută urinare renală, glicozurie

Tulburări generale şi la nivelul Febră Cu frecvenţă necunoscută locului de administrare

Investigaţii diagnostice Creşteri ale concentraţiei Cu frecvenţă necunoscută plasmatice ale trigliceridelor

Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice

Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile cu telmisartan de după punerea pe piată au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii adverse.

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie atent monitorizat, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice. Cod ATC: C09DA07

Telhycar este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.

Telhycar administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan.

Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil până la 48 ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Tratamentul hipertensiunii esențiale

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după inițierea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică, fără a afecta frecvenţa cardiacă. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

Într-un studiu clinic controlat dublu-orb (n = 687 pacienți evaluați pentru eficacitate) la pacienții care nu au răspuns la combinația de 80 mg/12,5 mg, un efect de scădere a tensiunii arteriale a combinației de 80 mg/25 mg comparativ cu tratamentul continuu cu A fost demonstrată o combinație de 80 mg/12,5 mg de 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP) (diferență în modificările medii ajustate față de valoarea inițială). Într-un studiu ulterior cu o combinație de 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost în continuare scăzută (rezultând o reducere generală de 11,5/9,9 mm Hg (SBP/DBP)).

Într-o analiză cumulată a două studii similare clinice controlate placebo dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n = 2121 pacienți evaluați pentru eficacitate), un efect semnificativ mai mare de scădere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2 mm Hg SBP/DBP) a fost demonstrată (diferența în modificările medii ajustate față de valorile inițiale) în favoarea combinației în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, accident vascular ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de ex. retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Rata de risc pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 - 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 - 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes

Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu rată de risc de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 - 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (rata de risc 1,03, 95% IÎ 0,85 - 1,24).

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia în doză fixă dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia în doză fixă. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la această grupă de pacienți.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care utilizau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsisului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru mai multe detalii vezi mai sus “Prevenție cardiovasculară”.

VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Nu se cunosc până în prezent efectele combinației în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ) asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și

NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.

Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de Telhycar, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară.

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.

Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la om.

După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.

Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrată (> 97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ 60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Telmisartan: Farmacocinetica telmisartanului administrată oral nu este liniară față de dozele din 20 - 160 mg cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrațiilor plasmatice (Cmax și ASC) cu doze crescânde.

Hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică liniară.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.

Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt un este considerat ca având relevanţă clinică.

Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Telmisartanul nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conține combinația în doză fixă 80 mg/25 mg. În studiile preclinice de siguranță anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan și hidroclorotiazidă, la șobolani și câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanțe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanță pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt cauzate de activitatea farmacologică a telmisartanului.

Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum sunt greutate corporală mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.

Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei în doză fixă telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.

Lactoză monohidrat (Granulac 200)

Stearat de magneziu

Meglumină

Povidonă 25

Hidroxid de sodiu

Manitol (Pearlitol SD 200)

Stearil fumarat de sodiu

Amestec colorant PB-52290 galben

Compoziția de Amestec colorant 52290 galben

Lactoză monohidrat

Oxid de fier galben (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere oPA-Al-PVC/Al.

Ambalajul conține 28 sau 30 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swyssi AG, 14 Lyoner Strasse, 60528 Frankfurt am Main,

Germania

11600/2019/01-02

Data primei autorizări: Martie 2019

Noiembrie 2019