TELASSMO 80mg / 5mg comprimate prospect medicament

Telassmo 40 mg/5 mg comprimate

Telassmo 40 mg/10 mg comprimate

Telassmo 80 mg/5 mg comprimate

Telassmo 80 mg/10 mg comprimate

Telassmo 40 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 40 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Telassmo 40 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 40 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Telassmo 80 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Telassmo 80 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină)..

Telassmo 40 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat) și sorbitol (E 420)146,54 mg.

Telassmo 40 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat) și sorbitol (E 420) 146,54 mg.

Telassmo 80 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză 114 mg (sub formă de lactoză monohidrat) și sorbitol (E 420) 293,08 mg.

Telassmo 80 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză 114 mg (sub formă de lactoză monohidrat) și sorbitol (E 420) 293,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat 40 mg/5 mg: comprimate cu două straturi ovale, ușor biconvexe. O față a comprimatului este de culoare galben-brun, marmorată. Cealaltă față a comprimatului este de culoare albă sau aproape albă și este marcată cu K3. Dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm.

40 mg/10 mg: comprimate cu două straturi ovale, ușor biconvexe. O față a comprimatului este de culoare galben-brun, marmorată. Cealaltă față a comprimatului este de culoare albă sau aproape albă și este marcată cu K2. Dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm.

80 mg/5 mg: comprimate cu două straturi ovale, ușor biconvexe. O față a comprimatului este de culoare galben-brun, marmorată. Cealaltă față a comprimatului este de culoare albă sau aproape albă.

Dimensiuni: 18 mm x 9 mm.

80 mg/10 mg: comprimate cu două straturi ovale, ușor biconvexe. O față a comprimatului este de culoare galben-brun, marmorată. Cealaltă față a comprimatului este de culoare albă sau aproape albă și este marcată cu K1. Dimensiuni: 18 mm x 9 mm.

Telassmo este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la pacienții a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu telmisartan şi amlodipină, administrate concomitent sub formă de monoterapie, cu aceleaşi doze ca în combinație.

Doza recomandată de Telassmo este de un comprimat pe zi.

Combinația în doză fixă nu este recomandată ca tratament inițial.

Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare schimbarea directă a monoterapiei cu combinaţia în doză fixă. Doza de Telassmo trebuie să fie aceeași cu dozele componentelor individuale administrate la momentul schimbării.

Doza zilnică maximă recomandată de amlodipină este de 10 mg, iar doza zilnică maximă recomandată de telmisartan este de 80 mg.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, insă creșterea dozei trebuie efectuată cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează şedinţe de hemodializă experienţa disponibilă este limitată. Se recomandă prudenţă la administrarea telmisartan/amlodipină, deoarece amlodipina şi temisartanul nu sunt dializabile (vezi şi pct. 4.4).

Telassmo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Telmisartan/amlodipină trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, deoarece nu au fost stabilite recomandări de dozaj. Pentru telmisartan, doza nu trebuie să depăşească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea administrării de telmisartan/amlodipină la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu sunt stabilite. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la această grupă de vârstă.

Telassmo poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Telassmo cu o cantitate suficientă de lichid.

- Hipersensibilitate la substanţele active, sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Afecţiuni biliare obstructive

- Insuficienţă hepatică severă.

- Hipertensiune arterială severă

- Şoc (incluzând şoc cardiogen).

- Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad mare).

- Insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut.

- Administrarea concomitentă a telmisartan/amlodipină cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit de utilizare în timpul sarcinii.

În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei

II trebuie oprit imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Telassmo nu trebuie administrat la pacienții cu stază biliară, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă.

Este de așteptat ca, la acești pacienți, clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu disfuncţie hepatică; la aceşti pacienţi nu au fost stabilite recomandări de doze.

De aceea, Telassmo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei plasmatice atunci când se administrează telmisartan/amlodipină la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea telmisartan/amlodipină la pacienţii cu transplant renal recent.

Telmisartanul şi amlodipina nu sunt dializabile.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu ca urmare a unui tratament diuretic intensiv, restricţiei de sare din dietă, diareei sau vărsăturilor poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea de telmisartanului/amlodipinei. Hipovolemia şi/sau depleţia de sodiu trebuie corectate înainte de administrarea telmisartanului/amlodipinei.

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă tratamentul de blocare dublă este considerat absolut necesar, aceasta trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte situaţii care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, Rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct.4.8).

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă administrarea de telmisartan.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu precauție. Într-un studiu pe termen lung controlat placebo (PRAISE-2), în cadrul căruia a fost administrată amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA clasă III şi IV), incidența raportărilor de edeme pulmonare a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece pot crește riscul unor evenimente viitoare cardiovasculare și al mortalității.

Pacienţi cu diabetic zaharat trataţi cu insulină sau cu medicamente antidiabetice

La această grupă de pacienţi, în cursul tratamentului cu telmisartan poate să apară hipoglicemie. De aceea la aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a concentraţiei de glucoză din sânge; atunci când este cazul poate fi necesară o ajustare a dozelor de insulină sau medicamente antidiabetice.

Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate cauza hiperkaliemie.

Hiperkaliemia poate fi letală la pacienţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală, la pacienţii cu diabet zaharat, la pacienţii cărora li se administrează concomient un alt medicament care poate creşte concentraţia plasmatică a potasiului şi/sau la pacienţii cu evenimente intercurente.

Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu.

Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luaţi în considerare, sunt:

- Diabetul zaharat, insuficienţa renală, vârsta (>70 de ani)

- Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron şi/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenţii de sare care conţin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare ne-steroidiene, (AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus) şi trimetoprim.

- Evenimentele intercurente, mai ales deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică, agravarea disfuncţiei renale, agravarea bruscă a statusului renal (de exemplu boli infecţioase), liză celulară (de exemplu ischemie acută la nivelul membrelor, rabdomioliză, traumă extinsă).

La pacienţii cu risc trebuie monitorizată strict concentraţia plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).

Așa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul și ceilalți antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, sunt aparent mai puțin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare decât cei din alte rase, posibil din cauza prevalenței mai mari a valorilor scăzute de renină în populația hipertensivă de culoare.

Ca şi în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boli cardiovasculare ischemice poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Eficacitatea și siguranța utilizării amlodipinei în crizele hipertensive nu au fost stabilite.

La varstnici creșterea dozelor trebuie să se efectueze cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2 ).

Telassmo conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare Rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Telassmo conține sorbitol. Pacienții cu afecţiuni ereditare Rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacțiuni legate de telmisartan

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creşte în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi

COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim.

Apariţia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administrează combinaţiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menţionate. Riscul este mare în special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul şi când se asociază cu substituenţi de sare care conţin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezintă un risc mai mic dacă se respectă întocmai precauţiile pentru utilizare.

Nu se recomandă administrarea concomitentă

Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu pot duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de potasiu. Dacă, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandată asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenţă şi cu o frecventă monotorizare a concentraţiilor plasmatice de potasiu.

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicitatăţii acestuia. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, dacă folosirea acestei asocieri se dovedeşte a fi necesară.

Administrarea concomitentă necesită precauţie

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii

COX- 2 şi AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), co-administrarea de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclo-oxigenaza, poate duce la o deterioRare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După începerea tratamentului asociat şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a dus la creşterea de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi a Cmax a ramiprilului şi a ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.

Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)

Dacă pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansă) şi hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic) se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleţie a volumului şi un risc de hipotensiune.

Se va lua în considerare la administrarea concomitentă.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.

Corticosteroizi (administrare sistemică)

Reducerea efectului antihipertensiv.

Interacţiuni legate de amlodipină

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, crescând riscul de hipotensiune arterială. Expresia clinică a modificărilor PK pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Claritromicină

Claritromicina este un inhibitor al izoenzimei CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților.

Inductori ai izoenzimei CYP3A4

Nu există date ale efectului inductorilor izoenzimei CYP3A4 asupra amlodipinei. Asocierea inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hipericum perforatum) poate scădea concentraţiile plasmatice ale amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu inductorii izoenzimei CYP3A4 trebuie făcută cu prudenţă.

Administrare amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece bidisponibilitatea acesteia poate creşte la unii pacienți, determinând accentuarea efectului antihipertensiv.

Dantrolen perfuzabil

La animale s-a observat fibrilaţie ventriculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibli la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut.

Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacientii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiei plasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi.

În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Utilizarea Telassmo nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Telassmo este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, din cauza componentei telmisartan (vezi pct. 4.3 și 4.4 ).

Nu există date adecvate privind utilizarea telmisartanului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3)

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi şi trei de sarcină induce la fetotoxicitate om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi şi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu ultrasunete. Nou-născuţii ale căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată.

Studiile la animale, la administrarea de doze mari, au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător (vezi pct. 5.3).

Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea telmisartan şi/sau amlodipină în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea telmisartan/amlodipină şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilităţii masculine şi feminine.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor.

Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii.

Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).

Telassmo are un efect minor sau moderat asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Atunci când pacientul trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Telassmo. Dacă pacienții în tratament cu amlodipină prezintă amețeli, cefalee, fatigabilitate sau greață, capacitatea lor de a reacționa poate fi afectată. Se recomandă precauție, mai ales la inițierea tratamentului.

Reaţiile adverse grave includ reacţii anafilactice şi angioedem, ce pot apare rar (≥1/10000 până la <1/1000) şi insuficienţă renală acută.

În studiile clinice controlate, la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse raportată în cazul administrării telmisartanului a fost comparabilă cu cea în cazul administrării placebo (41,4 % faţă de 43,9%). Incidenţa reacţiilor adverse nu a fost dependentă de doza administrată, sexul, vârsta sau originea etnică a pacienţilor. Profilul de siguranţă al telmisartanului la pacienţi trataţi pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare a fost similar cu cel obţinut la pacienţi hipertensivi.

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi din raportările care au urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Raportările ţin cont, de asemenea, de reacţiile adverse grave şi de reacţiile adverse care au dus la întrerupere, raportate în trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacienţi trataţi cu cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare timp de până la şase ani.

Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţa, ameţelile, cefaleea, palpitaţiile, eritemul facial tranzitoriu, durerea abdominală, greaţa, edeme ale gleznei, edeme şi fatigabilitate

Sumarul tabular al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte Rare (<1/10000.

În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă

Aparate, sisteme şi organe Amlodipină Telmisartan

Infecţii şi infestări Infecţie a tractului urinar - Mai puţin frecvente inclusiv cistită, infecţie a tractului respirator superior, inclusiv faringită şi sinuzită

Sepsis, inclusiv cu final - Rare letal 1

Tulburări hematologice şi Anemie - Mai puţin frecvente limfatice

Eozinofilie, - Rare trombocitopenie

Leucocitopenie, Foarte rare - trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Reacţii anafilactice, - Rare imunitar hipersensibilitate

Reacții alergice Foarte rare -

Tulburări metabolice şi de Hiperpotasemie - Mai puţin frecvente nutriţie

Hipoglicemie (la pacienţii Rare diabetici)

Hiperglicemie Foarte rare -

Tulburări psihice Depresie, insomnie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Modificări ale dispoziţiei Mai puţin (inclusiv anxietate) frecvente

Anxietate - Rare

Confuzie Rare -

Tulburări ale sistemului Somnolență Frecvente Rare nervos Amețeli, cefalee (în Frecvente - special la inițierea tratamentului),

Tremor, disgeuzie, Mai puţin - hipoestezie, parestezie frecvente

Sincopă Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Hipertonie, neuropatie Foarte rare - periferică

Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare Tulburări vizuale (inclusiv Frecvente Rare diplopie)

Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin - vestibulare frecvente

Vertij - Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Palpitații Frecvente -

Bradicardie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Tahicardie - Rare

Aritmie (inclusiv Mai puţin - bradicardie, tahicardie frecvente ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic Foarte rare -

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin Mai puţin frecvente2 frecvente

Hipotensiune arterială - Mai puţin frecvente ortostatică

Vasculită Foarte rare -

Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente Mai puţin frecvente toracice şi mediastinale Rinită Mai puţin - frecvente

Tuse Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Boală pulmonară Foarte rare4 interstiţială

Tulburări gastro- Modificare a tranzitului Frecvente - intestinale intestinal (inclusiv diaree și constipație), greaţă

Durere abdominală, Frecvente Mai puţin frecvente dispepsie

Diaree, flatulență - Mai puţin frecvente

Vărsături Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Xerostomie Mai puţin Rare frecvente

Tulburări gastrice, - Rare disgeuzie

Tulburări hepatobiliare Hepatită Foarte rare

Funcţie hepatică - Rare3 anormală/tulburări hepatice

Icter Foarte rare -

Creștere a concentrațiilor Foarte rare* plasmatice a enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Urticarie Mai puţin Rare ţesutului subcutanat frecvente

Alopecie, purpură, Mai puţin - decolorare cutanată, frecvente exantem

Prurit, erupție cutanată Mai puţin Mai puţin frecvente tranzitorie frecvente

Hiperhidroză Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Eritem polimorf, dermatită Foarte rare - exfoliativă, sindrom

Stevens-Johnson, edem

Quincke, fotosensibilitate eczemă, eritem, urticarie, - Rare erupţii iatrogene, erupţii cutanate toxice

Angioedem Foarte rare Rare

Tulburări musculo- Edeme ale gleznei, crampe Frecvente - scheletice şi ale ţesutului musculare conjunctiv Mialgie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Durere dorsală Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Artralgie Mai puţin Rare frecvente

Spasme musculare - Mai puţin frecvente

Durere la nivelul - Rare membrelor, dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemănătoare tendinitei)

Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală, - Mai puţin frecvente căilor urinare inclusiv insuficienţă renală acută

Disurie, nicturie, poliurie Mai puţin - frecvente

Tulburări ale aparatului Impotență, ginecomastie Mai puţin - genital şi sânului frecvente

Tulburări generale şi la Edeme Foarte frecvente - nivelul locului de Fatigabilitate Frecvente - administrare

Astenie Frecvente Mai puţin frecvente

Durere toracică Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Stare de rău, durere Mai puţin - frecvente

Afecţiune asemănătoare - Rare gripei

Investigaţii diagnostice Creştere sau scădere a Mai puţin - greutăţii corporale frecvente

Creştere a bilirubinemiei - Mai puţin frecvente

Scădere a valorilor - Rare hemoglobinei, creştere a valorilor plasmatice ale acidului uric, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei 1, 2, 3, 4: pentru descrierea pe larg, a se vedea sub-punctul “Descrierea reacţiilor adverse selectate”

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Hipotensiune

Raportate ca reacţii adverse frecvente la pacienţi cu tensiune arterială controlată, care au fost trataţi cu telmisartan pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare adăugat medicaţiei de bază.

Funcţie hepatică anormală/tulburări hepatice

Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice în studiile post-autorizare s-au manifestat la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi la manifestarea acestor reacţii adverse.

Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Informaţiile sunt limitate în cazul supradozajului la om.

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, creşterea creatininemiei şi insuficienţă renală acută.

Datele arată că semnele de supradozaj masiv pot determina dilatație periferică excesivă şi posibil tahicardia reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată, până la/inclusiv șoc cu evoluție letală.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de suport al funcțiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric.

Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor şi creatininei. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacienţii trebuie aşezaţi în poziţie supină şi trebuie să li se administreze soluţii pentru substituţie rapidă a plasmei şi electroliţilor.

Pentru restabilirea tonusului vascular și a tensiunii arteriale poate fi utilizat un vasoconstrictor, cu condiția să nu existe o contraindicație pentru utilizare. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în contracararea efectelor blocării canalelor de calciu. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

De asemenea, nici telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă.

Grupă farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB04.

Telmisartanul este un antagonist activ şi specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.

Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescutã de către telmisartan.

Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice.

Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creşterea provocată tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil timp de până la 48 ore.

Eficacitate clinică şi siguranţă în utilizare

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după administrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată.

Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator.

Aceasta se confirmă şi prin raportul concentraţiei înaintea dozei următoare/concentraţie maximă, care se menţine în mod consistent peste 80 %, valoare observată după administrarea dozelor de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendinţă aparentă a unei relaţii dependente de doză, referitor la timpul de revenire la valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice (TAS). În această privinţă, datele privind tensiunea arterială diastolică (TAD) sunt inconsistente.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică fără a afecta frecvenţa pulsului. Contribuţia efectului diuretic şi natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este încă în curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţialede dinainte de tratament, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.

Incidenţa manifestărilor de tuse seacă a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienţi, de 55 ani sau mai în vârstă, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II însoţit de evidenţe de afectare a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaţia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea obiectivului primar compozit constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa rezultatelor primare a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 - 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 - 1,08, p(non-inferioritate)= 0,0004)], care au constituit obiectivul primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart

Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adaugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa rezultatelor primare compozite (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) [15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a utilizat placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 - 1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 - 1,24).

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. De aceea, nu se recomandă administrarea combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au avut recent un AVC a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo( 0.49 %) [RR 1.43 (95 %interval de încredere 1.00 - 2.06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0.33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0.16 %) [RR 2.07 (95 % interval de încredere 1.14 - 3.76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperpotasemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muschiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular.

Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită mecanismului lent de acţiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariţia hipotensiunii arteriale acute.

La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizare la pacienţii cu boală coronariană (BC)

Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 1997 pacienţi »Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis« (CAMELOT). 663 dintre pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 dintre pacienţi au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg iar 655 dintre pacienţi au fost trataţi cu placebo, în plus faţă de tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Rezultatele principale privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 1. Rezultatele inducă faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.

Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinice semnificative din studiul CAMELOT Proporţia evenimentelor cardiovasculare, Amlopidina vs. Placebo

Nr. (%)

Placeb Hazard Ratio P

Rezultate Amlopidină Enalapril o (95% IÎ) Valoare

Obiectiv primar

Evenimente adverse 15,69 (0,54-110 (16,6) 136 (20,2) 0,003 cardiovasculare (23,1) 0,88)

Obiective individuale

Revascularizare coronariană 103 0,73 (0,54-78 (11,8) 95 (14,1) 0,03 (15,7) 0,98)

Spitalizare pentru angină 0,58 (0,41-51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,002 pectorală 0,82)

IM nonfatal 0,73 (0,37-14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,37 1,46)

AVC sau AIT 0,50 (0,19-6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,15 1,32)

Deces de cauză 2,46 (0,48-5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 0,27 cardiovasculară 12,7)

Spitalizare pentru ICC 0,59 (0,14-3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,46 2,47)

Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04

Debut nou de boală vasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 periferică

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Studiile hemodinamice şi studiile clinice controlate, bazate pe exerciţiul fizic, care au inclus pacienţi diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă clasa II-IV NYHA au evidenţiat faptul că amlodipina nu a dus la deteriorarea stării clinice, aşa cum a fost evaluat prin testul de toleranţă la efortul fizic, fracţia de ejecţie a ventriculuilui stâng şi simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA, cărora li s-au administrat digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a evidenţiat faptul că administrarea de amlodipină nu a dus la o creştere a riscului de mortalitate sau în ceea ce priveşte criteriul care asociază mortalitatea şi morbiditatea legate de insuficienţa cardiacă.

Într-un studiu de urmărire pe termen lung, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidenţieze prezenţa afecţiunilor ischemice, trataţi cu inhibitori ai

ECA, digitalice şi diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalităţii cardiovasculare totale. La acest grup de pacienţi, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare.

Studiul ALLHAT (Treatment to prevent heart attack trial)

Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), randomizat, dublu orb, a evaluat morbiditatea şi mortalitatea, comparând tratamente medicamentoase mai noi: amlodipină 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor ECA) ca medicamente de primă linie, în comparaţie cu diureticul tiazidic clortalidonă 12,5-25 mg pe zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.”

Un număr de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mult au fost repartizaţi randomizat şi urmăriţi o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc coronarian, incluzând: infarct miocardic anterior sau accident vascular cerebral (>6 luni înainte de participarea la studiu) sau diagnostic documentat al altor boli cardiovasculare aterosclerotice (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), fumător activ de ţigări (21,9%).

Obiectivul primar compozit a cuprins boala coronariană fatală sau infarctul miocardic non-fatal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între obiectivele primare ale tratamentului cu amlodipină şi celui cu clortalidonă: RR 0,98 95% CI (0.90-1.07) p=0,65. Dintre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui obiectiv compozit cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IÎ [1,25-1,52] p<0,001). Totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă în mortalitatea generală între tratamentul cu amlodipină şi cel cu clortalidonă (RR 0,96 95% IÎ [0,89-1,02] p=0,20).

Absorbţia telmisartanului este rapidă, dar cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %.

Când se administrează telmisartan împreună cu alimente, scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variază de la aproximativ 6 % (în cazul administrării dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (în cazul administrării dozei de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente.

Este probabil ca mica scădere a ASC să nu producă o scădere a eficienţei terapeutice.

Nu există o relaţie liniară între doze şi concentraţiile plasmatice. Cmax şi, în mai mică măsură ASC, cresc disproporţionat în cazul administrării dozelor peste 40 mg.

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie mediu în condiţii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.

Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul produsului iniţial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologică a formei conjugate.

Telmisartanul este caracterizat printr-o curbă de epurare biexponenţială cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de peste 20 ore. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi în mai mică măsură aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), cresc disproporţionat cu doza. Nu există dovezi privind acumularea relevantă clinic de telmisartan, în cazul utilizării dozelor recomandate. Concentraţiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbaţi, fără a avea o influenţă relevantă asupra eficacităţii.

După administrare orală (şi intravenoasă), telmisartanul se excretă aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub formă nemodificată. Întreaga excreţie urinară este sub 1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min).

S-au observat diferenţe ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de sex, cu Cmax şi ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la bărbaţi.

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei mai tineri de 65 de ani.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă au fost observate concentraţii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală supuşi dializei au fost observate concentraţii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leagă mult de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală şi nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu afecţiuni renale.

Studiile de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice

După administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu valori maxime ale concentraţiei plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 64 până la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate corporală. Studiile in vitro au arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de până la 97,5%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore, corespunzător administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în metaboliţi inactivi şi este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi (60%).

Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină prelungirea timpului de înjumătăţire şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%.

Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.

La pacienţii vârstnici clearance-ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la pacienţii mai tineri, ceea ce determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă.

În studiile preclinice de siguranţă, dozele care determină expunere comparabilă cu cea dată de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi ale creatininei în sânge), precum şi creşterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare şi atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaţii) la şobolan şi câine. Aceste reacţii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât şi pentru antagoniştii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală.

La ambele specii s-au observat o activitate crescută a reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie şi antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaţie clinică.

Deşi nu există date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la valoarea dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor cum sunt greutate corporală mai mică şi deschidere întârziată a ochilor.

În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidenţiat efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene.

Datele preclinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, după administrarea de doze mari au fost observate naştere întârziată, travaliu dificil şi supravieţuire fetală şi neonatală scăzută.

După administrarea de doze de până la 10 mg amlodipină/kg şi zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi, calculată pe baza raportului mg/m2), nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii cărora li s-a administrat pe cale orală maleat de amlodipină (la masculi cu 64 de zile şi la femele cu 14 zile înainte de împerechere).

Hidroxid de sodiu

Povidonă K 30

Meglumină

Lactoză monohidrat

Oxid galben de fer (E 172)

Stearat de magneziu

Stearil fumarat de sodiu

Manitol (E 421)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Nu este cazul.

Telassmo 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg și 80 mg/10 mg 2 ani

Telassmo 80 mg/5 mg 18 luni

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al, cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 98 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d. d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

9684/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 9685/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 9686/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 9687/2017/01-02-03-04-05-06-07-08

Data primei autorizări: Februarie 2017

Februarie 2017