TARKA 240mg / 2mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Tarka 240 mg/2 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 240 mg clorhidrat de verapamil şi 2 mg trandolapril.

Excipient cu efect cunoscut: 107 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate ovale, de culoare bej, marcate pe o faţă cu “242”.

Tarka este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială a fost normalizată cu substanţele active administrate separat, în aceeaşi proporţie a dozelor sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este bine controlată cu trandolapril sau cu verapamil, administrate ca tratament unic.

Vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1.

Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi.

Vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1.

Siguranţa şi eficacitatea Tarka la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Tarka este contraindicat la copii şi adolescenţi (< 18 ani) (vezi şi pct. 4.3).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici hipertensivi.

Datele farmacocinetice arată că Tarka are biodisponibilitate sistemică mai mare la pacienţii hipertensivi vârstnici comparativ cu cei tineri. La unii pacienţi în vârstă poate apărea mai pronunţat efectul hipotensor (vezi pct. 4.4).

Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită Tarka, o dată pe zi, administrată dimineaţa cu cel puţin o jumătate de oră înainte sau după micul dejun şi aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi.

Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor.

Se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă atunci când este cazul din punct de vedere clinic.

Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată.

Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Tarka este contraindicat pacienţilor care au ciroză hepatică cu ascită (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Tarka este contraindicat la:

- Hipersensibilitate la trandolapril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1;

- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani;

- Pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti beta-adrenergici pe cale intravenoasă (excepţie: în terapie intensivă);

- administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Tarka nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Deoarece Tarka conţine clorhidrat de verapamil, este contraindicat în:

- Şoc cardiogenic;

- Infarct miocardic recent cu complicaţii;

- Bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau 3, fără pacemaker;

- Bloc sino-atrial;

- Boală de nod sinusal la pacienţii fără pacemaker;

- Insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă la mai puţin de 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară blocată la mai mult de 20 mm Hg ;

- Fibrilaţie atrială sau flutter atrial în condiţii de fascicul accesor (sindrom Wolff-Parkinson-

White sau Lown-Ganong-Levine) deoarece pot determina creşterea conducerii pe calea anormală şi pot precipita apariţia fibrilaţiei ventriculare;

- Asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5);

- Insuficienţă cardiacă congestivă;

- Dializă;

- Ciroză hepatică cu ascită;

- Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă;

- Post-transplant renal;

- Hiperaldosteronism primar;

Deoarece Tarka conţine trandolapril, este contraindicat în:

- Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratament anterior cu IECA;

- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic;

- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);

- Dializă;

- Ciroză hepatică cu ascită;

- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, în special în cazul în care acest tratament a fost recent instituit, scăderea tensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu trandolapril poate fi excesivă.

În anumite situaţii, Tarka poate determina, ocazional, hipotensiune arterială simptomatică (după doza iniţială de trandolapril precum şi după creşterea dozei de trandolapril).

Acest risc este crescut la pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron stimulat (de exemplu, depleţie volemică sau de sodiu, datorată utilizării diureticelor, unei diete sărace în sodiu, dializei, deshidratării, diareei sau vărsăturilor, scăderii funcţiei ventriculare stângi, hipertensiunii renovasculare).

La aceşti pacienţi depleţia de sare sau depleţia volemică trebuie corectate anterior şi terapia trebuie iniţiată în spital.

Pacienţii care au hipotensiune arterială la începutul terapiei, trebuie aşezaţi în clinostatism şi pot necesita expansiune volemică prin administrarea de fluide orale sau prin administrare intravenoasă de soluţii saline.

Tratamentul cu Tarka poate fi, în general, continuat după ce volumul sanguin şi tensiunea arterială au fost corectate eficient.

Riscul apariţiei efectelor hipotensiunii poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creşterea aportului de lichide sau de sare înainte de începerea tratamentului şi prin începerea tratamentului cu doze mici. Următoarele creşteri ale dozelor se fac cu prudenţă.

La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral, este necesară monitorizarea atentă la iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, funcţia renală trebuie monitorizată.

La pacienţii cu disfuncţie renală, Tarka poate produce hiperpotasemie.

Deteriorarea acută a funcţiei renale (insuficienţa renală acută) poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţa renală preexistentă sau cu insuficienţă cardiacă congestivă.

Pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min ar putea necesita reducerea dozelor de trandolapril. Evaluarea pacienţilor hipertensivi trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

La pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză unilaterală de arteră renală la pacienţii cu un singur rinichi funcţional (de exemplu pacienţi cu transplant renal), prezintă un risc de insuficienţă a funcţiei renale. Unii pacienţi cu hipertensiune arterială care nu prezintă un risc aparent pre-existent de afecţiune renală pot manifesta creşteri ale uremiei şi a creatininei serice la administrarea â trandolapril în asociere cu un diuretic.

În hipertensiunea arterială secundară şi în special, în hipertensiunea reno-vasculară, nu există suficientă experienţă cu Tarka. De aceea, Tarka nu trebuie administrat la aceşti pacienţi, în special la pacienţii cu stenoză renală uni sau bilaterală sau la cei cu un singur rinichi funcţional (de exemplu, pacienţi cu transplant renal) care sunt în pericol de pierdere acută a funcţiei renale.

Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată.

Stenoză aortică/obstrucţie în tractul de ejecţie

Trandolapril nu trebuie administrat la pacienţi cu stenoză aortică sau obstrucţie în tractul de ejecţie.

Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la doze relativ mari de IECA.

În prima lună de tratament cu IECA, la pacienţii cu diabet care utilizează hipoglicemiante orale sau insulină, trebuie atent monitorizate valorile glicemiei (vezi pct. 4.5).

La aceşti pacienţi, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică, nu se recomandă utilizarea

Tarka.

La pacienţii cu ciroză cu ascită, Tarka este contraindicat (vezi pct. 4.3). Foarte rar, terapia cu IECA a fost asociată cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau cu hepatită şi progresează până la necroză fulminantă sau uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii în tratament cu Tarka, care dezvoltă icter sau niveluri crescute de transaminaze trebuie să discontinue

Tarka şi să fie urmăriţi de către medic.

Deoarece trandolapril este metabolizat la componenta activă în ficat, este necesară prudenţă şi monitorizare atentă la pacienţii cu funcţie hepatică alterată.

Edem angioneurotic

Rar, IECA (cum este trandolaprilul) pot determina apariţia de edem angioneurotic care include edemul feţei, extremităţilor, limbii, glotei şi/sau laringelui.

La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic trebuie să se întrerupă imediat terapia cu trandolapril şi să fie monitorizaţi până când dispare edemul angioneurotic.

Edemul angioneurotic care apare doar la nivelul feţei, dispare, de obicei, spontan.

Edemul care implică nu doar faţa ci şi glota poate fi ameninţător de viaţă, datorită riscului de obstrucţie a căilor respiratorii.

La pacienţii afro-americani, comparativ cu pacienţii care nu sunt afro-americani, s-a raportat o incidenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic. Pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.5).

Edemul angioneurotic care interesează limba, glota sau laringele impune administrarea subcutanată imediată a 0,3 - 0,5 ml soluţie epinefrină (1:1000), concomitent cu alte măsuri terapeutice adecvate.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic idiopatic.

Tarka este contraindicat dacă edemul angioneurotic a apărut ca o reacţie adversă la administrarea de

IECA (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de Tarka. Tratamentul cu Tarka nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

La pacienţii trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii care iau Tarka şi se prezintă cu dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături).

Pacienti cu hipertensiune renovasculară

IECA pot fi utilizaţi până când este iniţiat tratamentul hipertensiunii renovasculare sau, dacă o astfel de procedură este contraindicată. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale severe și insuficienței renale este crescut atunci când pacienților cu stenoză de arteră renală unilaterală sau bilaterală anterioară, li se administrează un IECA. Diureticele pot mări riscul de hipotensiune arterială.

Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări minime ale valorilor creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Pentru acești pacienți tratamentul trebuie inițiat în spital, sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu ajustare adecvată a dozei. În timpul primelor săptămâni de tratament, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt și trebuie monitorizată funcţia renală şi kaliemia.

Riscul de apariţie al neutropeniei pare să fie legat de doză şi de tip şi este dependent de starea clinică a pacienţilor. La pacienţii fără complicaţii apare rar, dar poate să apară la unii pacienţi cu un grad de insuficienţă renală, în special când se asociază cu colagenoze vasculare, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie sau tratament cu imunosupresoare. Efectul este reversibil după întreruperea

IECA.

Există dovezi că administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În timpul tratamentului cu IECA poate să apară o tuse uscată, neproductivă care dispare după întreruperea terapiei.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).

Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială. Datele farmacocinetice arată că biodisponibilitatea Tarka este mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri cu hipertensiune arterială.

La unii pacienţi vârstnici, poate să apară o scădere mai pronunţată a tensiunii arteriale decât la ceilalţi.

La iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale.

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale sau în timpul anesteziei cu agenţi hipotensori, trandolapril poate bloca formarea de angiotensină II secundar eliberării compensatorii de renină.

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore care necesită anestezie generală, IECA pot determina hipotensiune arterială, care poate să fie corectată prin medicamente care determină expansiunea volumului plasmatic.

Tulburări de conducere

La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul 1, tratmentul trebuie utilizat cu precauţie (vezi şi pct.

4.3).

Tarka trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradicardie (vezi şi pct. 4.3).

Deoarece Tarka conţine verapamil, se recomandă folosirea cu prudenţă la pacienţii cu infarct miocardic acut complicat de bradicardie, hipotensiune marcată sau disfuncţie ventriculară stângă.

Bloc cardiac/ Bloc AV gradul I/Bradicardie/Asistole

Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi SA, prelungeşte timpul de conducere AV şi rareori poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie şi în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă.

Se recomandă utilizarea cu precauţie deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil şi la nevoie instituirea unei terapii adecvate.

Asistolele sunt de obicei de scurtă durată (câteva secunde sau mai puţin), cu întoarcere spontană la ritm sinusal normal sau nod AV, cu excepţia celor apărute la pacienţii cu sindrom de boală sinusală.

Dacă revenirea nu este promptă, trebuie iniţiat de urgenţă tratament adecvat.

Antiaritmice, beta-blocante

Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale potenţate). Bradicardie asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-a administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de verapamil.

Digoxin

Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. Vezi secţiunea 'Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.

Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea iniţierii tratamentului cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.

Inhibitorii de HMG-CoA reductază ('statine') - A se vedea secţiunea 'Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune”.

Pacienţii hemodializaţi

La pacienţii hemodializaţi cu membrane de flux înalt de metanil sulfonat de poliacrilonitril (de exemplu, AN 69) la care se administrează IECA, au apărut mai frecvent reacţii anafilactice.

De aceea, la aceşti pacienţi, aceste membrane nu trebuie utilizate.

Boli în care este afectată transmisia neuromusculară

La pacienţii cu afecţiuni în care este afectată transmisia neuromusculară (miastenia gravis, sindromul

Lambert-Eaton, distrofie musculară avansată Duchenne), Tarka trebuie utilizat cu prudenţă.

La pacienţii la care se administrează concomitent IECA şi tratament de desensibilizare pentru veninuri animale, pot să apară reacţii anafilactice (în unele cazuri ameninţătoare de viaţă).

LDL-afereza

La pacienţii la care se administrează IECA concomitent cu LDL-afereză, pot să apară reacţii anafilactice ameninţătoare de viaţă.

La aceşti pacienţi, evaluarea trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, înainte şi în timpul terapiei.

Determinarea tensiunii arteriale pentru evaluarea răspunsului terapeutic la Tarka, trebuie făcută, întotdeauna, înainte de administrarea dozei următoare.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine 1,49 mmol (sau 34,3 mg) sodiu/doză. Acest lucru trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cu regim sodat controlat.

Combinarea litiului cu Tarka nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată ca fiind esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Utilizarea Tarka nu este recomandată pacientelor care alăptează (vezi pct. 4.6).

Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului

Deoarece Tarka conţine verapamil, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos.

Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp).

Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.

Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice:

Medicamente Posibile efecte ale altor medicamente Comentarii administrate asupra verapamilului şi efecte ale în asociere verapamilului asupra altor medicamente

Alfa blocante

Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu Efect hipotensiv suplimentar aproximativ 40%) fără efect asupra timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi Cmax (cu aproximativ 25%)

Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului Vezi secţiunea 'Atenţionări şi plasmatic al flecainidei precauţii speciale pentru utilizare”.

(cu aproximativ 10%); clearance-ul plasmatic al verapamilului nu este influenţat

Chinidină Scade clearance-ul chinidinei Hipotensiune arterială.

(cu aproximativ 35%). La pacienţii cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă poate să apară edem pulmonar.

Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Potenţarea efectului hipotensiv

Teofilină Scade clearance-ul teofilinei La fumători clearance-ul a fost (aproximativ 20%) redus într-o proporţie mai mică (cu aproximativ 11%)

Anticonvulsivante

Carbamazepină Creşte ASC a carbamazepinei (cu Cresc concentraţiile plasmatice ale aproximativ 46%) în cazul pacienţilor carbamazepinei; aceasta poate să epileptici, parţial refractari la determine apariţia reacţiilor tratament. adverse ale carbamazepinei, cum sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli

Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale verapamil

Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu Nici un efect asupra concentraţiilor aproximativ 15%) plasmatice ale metaboliţilor activi, desipraminei

Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi Cmax (cu aproximativ 28%)

Antigutoase

Colchicină Creşte ASC a colchicinei (de Reduceţi doza de colchicină (vezi aproximativ 2 ori) si Cmax ( de prospectul colchicinei) aproximativ 1,3 ori)

Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului

Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax Efectul hipotensiv poate fi redus (cu aproximativ 94%) şi biodisponibilitatea orală (cu aproximativ 92%) a verapamilului.

Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului

Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului

Antineoplazice

Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi La pacienţii cu carcinom pulmonar

Cmax (cu aproximativ 61%) a cu celule mici doxorubicinei după administrarea orală de verapamil

Barbiturice

Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al verapamilului de aproximativ 5 ori

Benzodiazepine şi alte anxiolitice

Buspironă Creşte ASC şi Cmax ale buspironei de aproximativ 3, respectiv 4 ori.

Midazolam Creşte ASC şi Cmax ale midazolamului de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.

Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte Vezi secţiunea 'Atenţionări şi

ASC şi Cmax ale metoprololui, cu precauţii speciale pentru utilizare”.

aproximativ 32,5%, respectiv 41%

Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte

ASC şi Cmax ale metoprololului, cu aproximativ 65%, respectiv 94%

Glicozide tonicardiace

Digitoxină Scade clearance-ul total (cu aproximativ 27%) şi clearance-ul extrarenal al digitoxinei (cu aproximativ 29%).

Digoxină La subiecţii sănătoşi: creşte Cmax cu Se recomandă reducerea dozei de aproximativ 44%, creşte concentraţia la digoxină. De asemenea, vezi 12 ore (cu aproximativ 53%), creşte secţiunea 'Atenţionări şi precauţii concentraţia plasmatică la starea de speciale pentru utilizare”.

echilibru cu aproximativ 44%, creşte ASC a digoxinei (cu aproximativ 50%).

Blocantele H2-histaminergice

Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu Cimetidina reduce clearance-ul aproximativ 25% şi cu aproximativ verapamilului la administrarea 40% pentru izomerul S, respectiv intravenoasă a verapamilului.

scăderea clearance-ului pentru R-verapamil şi S-verapamil.

Imunologice/Imunosupresoare

Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru, Cmax cu aproximativ 45%.

Everolimus Everolimus: creşte ASC (de Pot fi necesare determinări ale aproximativ 3,5 ori) şi creşte Cmax (de concentraţiei şi ajustări ale dozelor aproximativ 2,3 ori) pentru everolimus.

Verapamil: creşte concentraţia minimă măsurată înainte de administrarea următoarei doze (de aproximativ 2,3 ori)

Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de Pot fi necesare determinări ale aproximativ 2,2 ori) concentraţiei şi ajustări ale dozelor

Creşte ASC pentru S-verapamil (de pentru sirolimus.

aproximativ 1,5 ori).

Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimus.

Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)

Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei.

Creşte ASC a verapamilului cu aproximativ 43%.

Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei.

Creşte ASC pentru verapamil (cu aproximativ 63%) şi C max (cu aproximativ 32%).

Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6 ori.

Antagonişti ai serotoninei

Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale almotriptanului cu aproximativ 20%, respectiv 24%.

Uricozurice

Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul Efectul hipotensiv al verapamilului verapamilului, scade poate fi redus.

biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

Dabigatran Se preconizează că administrarea Se recomandă supravegherea concomitentă de verapamil și clinică atentă la administrarea de dabigatran determină o creștere a verapamil în asociere cu concentrațiilor plasmatice de dabigatran etexilat și mai ales în dabigatran. Trebuie exercitată caz de apariție a sângerărilor, în precauție din cauza riscului de special la pacienții cu insuficiență sângerare. La administrarea renală ușoară până la moderată.

concomitentă de dabigatran etexilat (150 mg) cu verapamil cu administrare orală, C și ASC ale dabigatranului max au fost crescute, dar amploarea acestei variații diferă în funcție de momentul administrării și formula de verapamil.

Expunerea la dabigatran a fost crescută la administrarea de verapamil 240 mg cu eliberare prelungită (creștere a Cmax cu aproximativ 90% și a ASC cu aproximativ 70%).

Alte terapii cardiace

Ivabradină Este contraindicată administrarea (vezi secțiunea ,,Contraindicații’’) concomitentă a verapamilului cu ivabradină datorită efectului de potențare a scăderii frecvenței cardiace.

Suc de Creşterea ASC pentru R-verapamil cu Timpul de înjumătăţire la grapefruit aproximativ 49% şi cu aproximativ eliminare şi clearance-ul renal nu 37% pentru S-verapamil, respectiv sunt afectate. Prin urmare, sucul de creşterea Cmax pentru R-verapamil grapefruit nu trebuie ingerat cu (75%) şi pentru S-verapamil (51%). verapamil.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance-ul renal nu se modifică.

Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) Scăderea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 78% şi cu aproximativ 80% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea Cmax.

Alte interacţiuni medicamentoase ale clorhidratului de verapamil şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase:

Medicamente antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare

Cresc efectul hipotensor al Tarka.

Agenţi antivirali HIV

Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.

Neurotoxicitate severă determinată de litiu a fost raportată în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA, fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în scema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Beta-blocante intravenoase

Beta-blocantele intravenoase nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Tarka (vezi pct. 4.3).

Verapamil administrat concomitant cu beta-blocante poate produce tulburări puternice de conducere

AV, în unele cazuri bradicardie - de asemenea, poate apărea depresia cardiacă.

Miorelaxante

Efectul miorelaxantelor (cum sunt blocanţii neuromusculari) poate să fie potenţat. Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt administrate concomitent.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Similar tuturor medicamentelor antihipertensive, antiinflamatoarele nesteroidiene (incluzând acidul acetilsalicilic în doză mare administrat în doze antiinflamatoare) poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv al trandaloprilului. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale în cazul în care pacienţilor cărora li se administrează trandalopril le este adăugat sau întrerupt medicamentul antiinflamator nesteroidian. În plus, s-a arătat că AINS şi IECA exercită un efect aditiv de creştere a kaliemiei, în timp ce funcţia renală poate să scadă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar la pacienţii cu funcţie renală compromisă.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evitată administrarea IECA în asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic, cu excepţia situaţiei în care acidul acetilsalicilic este administrat în doză mică ca inhibitor al agregării plachetare. Administrarea în asociere a acidului acetilsalicilic cu verapamil poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic (poate creşte riscul de sângerare).

Alcoolul etilic

Creşte concentraţia plasmatică a alcoolului etilic. Creşte riscul de hipotensie.

Inhibitori ai reductazei HMG-CoA

Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescută treptat. S-a raportat creşterea riscului de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a verapamil cu doze mari de simvastatină. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).

Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabil ca acestea să interacţioneze cu verapamil.

Interacţiuni medicamentoase ale trandolapril

Deoarece Tarka conţine trandolapril, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos:

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Tarka poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când Tarka este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Tarka cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Blocantele receptorilor angiotensinei II, Aliskiren

Datele disponibile din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a IECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiunea, hiperkaliemia şi afectarea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3

Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare și pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice).

Ca şi IECA, administrarea concomitentă a antidiabeticelor (insulină sau agenţi hipoglicemianţi) pot cauza potenţarea efectului hipoglicemiant, cu risc mai mare de hipoglicemie.

Trandolaprilul poate reduce eliminarea litiului. Este necesară monitorizarea frecventă a nivelului seric de litiu.

Reacţii nitritoide (simptomele includ înroşirea fetei, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost raportate cu o frecvenţă rară la pacienţi aflaţi în terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă de IECA, inclusiv Tarka.

Au fost raportate reacţii anafilactoide la membranele din poliacrilonitril cu flux crescut, utilizate în hemodializă la pacienţii trataţi cu IECA. Ca şi alte antihipertensive din aceeaşi clasă, această combinaţie trebuie evitată atunci când se prescriu IECA la pacienţi cu dializă renală.

Efectul hipotensor al anumitor anestezice inhalatorii poate fi înbunătăţit prin administrare de IECA.

Alopurinolul, citostaticele sau imunosupresoarele, corticosteroizii sistemici sau procainamida pot creşte riscul de leucopenie, dacă sunt utilizate concomitent cu IECA.

Antiacidele pot cauza reducerea biodisponibilităţii IECA.

Efectul antihipertensiv al IECA poate fi redus de simpatomimetice. Pacienţii necesită supraveghere atentă.

Ca toate antihipertensivele, combinaţia cu antidepresive triciclice şi neuroleptice creşte riscul de hipotensiune ortostatică.

Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase

- Dantrolen: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a verapamilului cu dantrolen.

- Narcotice /antipsihotice: poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.

- Medicamente deprimante ale cordului: folosirea concomitentă a verapamil şi a medicamentelor cardiodepresive, cum ar fi medicamentele care inhibă generarea şi conducerea impulsurilor cardiace (de exemplu blocante beta-adrenergice, antiaritmice, anestezice inhalatorii), pot produce efecte nedorite adiţionale.

- Digoxină: utilizarea concomitentă a digoxinei şi a verapamilului a determinat creşterea cu 50-75% a concentraţiei plasmatice a digoxinei, necesitând scăderea dozei de digoxină.

- Hipoglicemiante: datorită scăderii glicemiei, în cazuri individuale, poate să fie necesară, în special la începutul tratamentului, ajustarea dozei de antidiabetice sau de Tarka.

- S-a demonstrat că unele alimentele scad rata de absorbţie dar nu şi proporţia absorbţiei verapamilului. De aceea, se recomandă administrarea medicamentului cu jumătate de oră înainte de micul dejun (vezi pct.4.2).

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunererea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Verapamilul poate inhiba contracţiile, dacă este utilizat în ultima parte a sarcinii. De asemenea, luând în considerare proprietăţile farmacologice, nu pot fi excluse apariţia bradicardiei şi hipotensiunii la făt.

Tarka este contraindicat pe perioada alăptării.

Verapamilul este excretat în cantităţi mici în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind utilizarea trandolapril în timpul alăptării.

Pe perioada alăptării, nu se recomandă utilizarea Tarka, ci este de preferat să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului prematur.

Nu s-au efectuat studii care să vizeze efectele tratamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Chiar dacă nu sunt date disponibile, nu a putut fi exclusă apariţia unor efecte, deoarece Tarka poate determina apariţia de ameţeli sau fatigabilitate.

Verapamilul poate creşte nivelul alcoolului în sânge şi poate încetini eliminarea lui. Prin urmare, efectele alcoolului pot fi exagerate.

Reacţiile adverse ale Tarka sunt similare cu cele ale substanţelor sale active componente sau cu ale claselor din care fac parte acestea.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt agravarea tusei, cefalee, constipaţie, vertij, ameţeli şi bufeuri (vezi tabelul de mai jos).

Reacţiile adverse raportate spontan sau observate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Pentru fiecare organ sau sistem, reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile), inclusiv cazurile izolate.

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Rare Herpes simplex

Foarte rare Bronşită

Cu frecvenţă Infecţii respiratorii ale tractului necunoscută superior - faringită, sinuzită*, rinită*, glosită*

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie Pancitopenie Trombocitopenie

Cu frecvenţă Agranulocitoză necunoscută Valori mici ale hemoglobinei

Valori mici ale hematocritului

Anemie hemolitică*

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperlipemie

Rare Anorexie

Cu frecvenţă Apetit crescut necunoscută Hiperpotasemie

Hipercolesterolemie

Hiponatriemie

Hiperuricemie

Gută

Valori enzimatice anormale

Tulburări psihice Foarte rare Agresivitate Anxietate Depresie Nervozitate

Cu frecvenţă Insomnie necunoscută Tulburări de somn*

Libidou scăzut

Stare confuzională*

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli Cefalee

Mai puţin frecvente Tremor Somnolenţă

Rare Sincopă

Foarte rare Tulburări de echilibru Insomnie Parestezii sau hiperestezii Sincopă sau insuficienţă circulatorie acută cu pierderea conştienţei Tulburări ale gustului Hemoragie cerebrală

Cu frecvenţă Atac ischemic tranzitoriu* necunoscută Accident cerebrovasular

Mioclonii

Tulburare extrapiramidală

Paralizie (Tetrapareză)

Tulburări oculare Foarte rare Vedere anormală/înceţoşată

Cu frecvenţă Blefarită necunoscută Edem conjunctiv

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij

Cu frecvenţă Tinitus necunoscută

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări cardiace şi tulburări vasculare Frecvente Bloc atrio-ventricular gradul I Bufeuri Hipotensiune arterială ortostatică Şoc Hipotensiune Înroşirea feţei

Mai puţin frecvente Palpitaţii

Foarte rare Angină pectorală Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular complet Bloc atrio-ventricular nespecificat Bradicardie Stop cardiac Insuficienţă cardiacă Tahicardie Fluctuaţii ale tensiunii arteriale

Cu frecvenţă Infarct miocardic necunoscută Bloc atrio-ventricular (stadiul II şi III)

Bradicardie sinusală

Stop sinusal

Asistole

Aritmie

Tahicardie ventriculară

Ischemie cardiacă

Electrocardiogramă anormală

Hipertensiune

Angiopatie

Tulburări vasculare periferice

Varice

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Tuse mediastinale

Foarte rare Astm bronşic Dispnee Sinuzită

Cu frecvenţă Bronhospasm necunoscută Inflamaţia tractului respirator superior

Congestia tractului respirator superior

Tuse productivă

Inflamaţia faringelui

Durere orofaringiană

Epistaxis

Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente Teste hepatice anormale

Rare Hiperbilirubinemie

Foarte rare Colestază Hepatită Icter

Cu frecvenţă Icter colestatic* necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie

Mai puţin frecvente Dureri abdominale/ Disconfort abdominal Diaree Tulburări gastro-intestinale nespecificate Greaţă

Foarte rare Xerostomie/gât uscat Pancreatită Vărsături

Cu frecvenţă Dispepsie necunoscută Gastrită

Flatulenţă

Hiperplazie gingivală

Hematemeză

Ileus

Angioedem intestinal *

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Edem facial subcutanat Prurit Erupţie cutanată Hiperhidroză

Rare Alopecie Tulburări ale pielii nespecificate

Foarte rare Edem angioneurotic (vezi pct.

4.4) Eritem multiform Dermatită Psoriazis Urticarie

Cu frecvenţă Sindrom Stevens-Johnson necunoscută Necroliză epidermică toxică

Purpură

Eczeme

Acnee

Piele atopică

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Artralgii ţesutului conjuctiv Mialgii Slăbiciune musculară

Cu frecvenţă Durere de spate necunoscută Dureri ale extremităţilor

Osteoartrită

Dureri ale oaselor

Spasme musculare

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Poliurie

Rare Azotemie

Foarte rare Insuficienţă renală acută* (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă Poliakiurie necunoscută

Tulburări ale aparatului genital şi ale Foarte rare Ginecomastie sânului Disfuncţie erectilă

Cu frecvenţă Galactoree necunoscută

Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse

Tulburări generale şi la nivelul locului de Mai puţin frecvente Dureri precordiale administrare

Foarte rare Fatigabilitate Astenie Edem periferic Edem nespecificat

Cu frecvenţă Pirexie necunoscută Stare de rău

Stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Foarte rare Creşterea fosfatazei alcaline Creşterea potasemiei Creşterea transaminazelor Creşterea imunoglobulinelor Creşterea gama-glutamil- transferazei Creşterea lactat- dehidrogenazei serice Creşterea lipazei Creşterea alanin- aminotransferazei Creşterea aspartat- aminotransferazei Creşterea enzimelor hepatice

Cu frecvenţă Creşterea creatininei serice necunoscută Creşterea ureei în sânge

Creşterea prolactinei în sânge

* Indică Recţiile Adverse raportate pentru IECA

Alte reacţii adverse care nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca aparţinând IECA:

- Tulburări cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat: ocazional, reacţiile de hipersensibilitate pot fi însoţite de febră, mialgii, artralgii, eozinofilie şi/sau de creşterea valorilor anticorpilor antinucleari (ANA).

Ocazional, hipotensiunea arterială simptomatică sau severă a apărut după începerea terapiei cu IECA.

Aceasta apare în special la anumite grupe de risc, cum sunt pacienţii care au sistemul renină-angiotensină-aldosteron stimulat.

Următoarele reacţii adverse nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca aparţinând blocantelor fenilalchilaminice ale canalelor de calciu:

- Tulburări endocrine: a fost descrisă hiperprolactinemie.

- Tulburări ale sistemului nervos: în anumite cazuri, pot să apară simptome extrapiramidale (boala

Parkinson, coreoatetoză, distonie). Până în prezent, experienţa clinică a arătat că aceste simptome dispar la întreruperea terapiei. Au fost raportate cazuri izolate de miastenie gravis, sindrom miastenic (cum este sindromul Eaton-Lambert) şi cazuri avansate de distrofie musculară

Duchenne.

- Tulburări gastro-intestinale: hiperplazia gingivală după tratamentul de lungă durată este foarte rară şi reversibilă la întreruperea tratamentului.

- Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: a fost raportată eritromelalgia. În cazuri izolate, au apărut reacţii alergice cutanate cum este eritemul.

- Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: a fost raportată galactoree.

La pacienţii cu angină pectorală sau boală cerebrovasculară la care se administrează verapamil, hipotensiunea arterială severă poate determina apariţia de infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

După punerea pe piaţă, a fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) în legătură cu utilizarea verapamilului în asociere cu colchicină. Cauza posibilă este trecerea barierei hematoencefalice de către colchicină, datorită inhibării CYP3A4 şi a P-gp de către verapamil. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a verapamilului cu colchicina (vezi pct. 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu această combinaţie medicamentoasă.

Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 16 mg trandolapril. Această doză nu a determinat apariţia de semne sau simptome de intoleranţă.

În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei verapamil: hipotensiune arterială, bradicardie, bloc atrio-ventricular, asistolie şi inotropism negativ.

Au apărut cazuri de letalitate ca urmare a supradozajului.

În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei

IECA: hipotensiune severă, şoc, stupoare, bradicardie, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, ameţeli, anxietate şi tuse.

După ingestia unei supradoze de Tarka, trebuie luat în considerare lavajul intestinal complet.

Absorbţia ulterioară de verapamil prezent în tractul gastro-intestinal trebuie prevenită prin lavaj gastric, administrarea unui adsorbant (cărbune activat) şi a unui laxativ.

În afară de măsurile generale de susţinere ca răspuns la hipotensiunea arterială severă de exemplu menţinerea unui volum sanguin circulator adecvat prin administrarea de plasmă sau de substanţe care determină expansiunea volumului plasmatic, poate fi necesară stimularea cardiacă cu medicamente inotrop pozitive, cum sunt dopamina, dobutamina sau izoprenalina.

Tratamentul supradozajului cu Tarka trebuie să fie de susţinere. Tratamentul supradozajului datorat verapamilului include administrarea de calciu parenteral, stimulare beta-adrenergică şi lavaj gastrointestinal. Datorită potenţialului de absorbţie întârziată a verapamilului cu eliberare prelungită din componenţa Tarka, pacienţii pot necesita spitalizare şi ţinere sub observaţie până la 48 de ore.

Clorhidratul de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.

Tratamentul recomandat pentru supradozajul cu verapamil este perfuzia intravenoasă cu soluţie izotonă de clorură de sodiu.Dacă apare hipotensiunea, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, se recomandă tratamentul perfuzabil cu angiotensină-2 şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia de medicament a fost recentă, trebuie luate măsuri de eliminare a trandolaprilului (de exemplu: emeză, lavaj gastric, administrarea de adsorbanţi şi de sulfat de sodiu).

Nu se ştie dacă trandolaprilul (sau metabolitul său activ trandolaprilat) poate fi eliminat prin hemodializă. În caz de bradicardie rezistentă la terapie, se recomandă montarea unui pacemaker.

Trebuie monitorizate frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia de creatinină.

Grupa farmacoterapeutică: combinaţii - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB10.

Tarka este o combinaţie fixă între un blocant al canalelor de calciu, verapamil care scade frecvenţa cardiacă şi un IECA - trandolapril.

Verapamil

Acţiunea farmacologică a verapamilului se datorează inhibării influxului de calciu prin canalele lente ale membranei celulare a celulelor musculare netede vasculare şi ale celulelor sistemului de conducere şi contractile de la nivelul cordului.

Mecanismul de acţiune al verapamilului determină următoarele efecte:

- Vasodilataţie arterială

Verapamilul scade tensiunea arterială atât în repaus cât şi la un anumit grad de efort prin dilatarea arteriolelor periferice.

Această scădere a rezistenţei totale periferice (post sarcină) scade necesarul miocardic de oxigen şi consumul de energie.

- Scăderea contractilităţii miocardice

Activitatea inotrop negativă a verapamilului poate fi compensată prin scăderea rezistenţei totale periferice. Indexul cardiac nu va fi scăzut decât la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă preexistentă.

Verapamilul nu interferă cu reglarea simpatică a cordului, deoarece nu blochează receptorii beta-adrenergici.

De aceea, bronhospasmul sau afecţiunile similare, nu reprezintă contraindicaţii pentru verapamil.

Trandolapril

Trandolaprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi şi eliberată în circulaţie unde transformă angiotensinogenul în angiotensină I, o decapeptidă relativ inactivă.

Angiotensina I este apoi convertită de către enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza, în angiotensină II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, responsabil pentru vasoconstricţia arterială şi pentru creşterea tensiunii arteriale, precum şi pentru stimularea secreţiei de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, care determină scăderea activităţii vasoconstrictoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Cu toate că scăderea acestuia din urmă este mică, poate să apară o mică creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, însoţită de pierderi de sodiu şi fluide. Oprirea feed-back-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei plasmatice.

O altă funcţie a enzimei de conversie este degradarea bradichininei, o chinină puternic vasodilatatoare, la metaboliţi inactivi. De aceea, inhibarea ECA determină o creştere a activităţii sistemului kalikrein kininei circulante şi locale, care contribuie la vasodilataţia periferică prin activarea sistemului prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al IECA şi să fie responsabil pentru anumite reacţii adverse. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea IECA determină scăderea tensiunii arteriale ortostatice şi în clinostatism, în aceeaşi măsură, fără creşterea compensatorie a alurii ventriculare. Rezistenţa arterială periferică este scăzută cu nici o modificare sau cu creşterea fracţiei de ejecţie. Există o creştere a fluxului sanguin renal, iar rata filtrării glomerulare este, în general, nemodificată. Obţinerea unei scăderi optime a tensiunii arteriale poate necesita, la unii pacienţi, mai multe săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv al trandolaprilului se instalează după o oră de la administrare şi durează cel puţin 24 ore, iar trandoraprilul nu interferă cu pattern-ul circadian al tensiunii arteriale.

Tarka

Nici studiile la animal, nici cele la voluntari sănătoşi nu au putut demonstra interacţiuni farmacocinetice sau interacţiuni între verapamil şi trandorapril.

De aceea, activitatea sinergică observată la aceste două medicamente se datorează acţiunilor farmacodinamice complementare.

În studiile clinice, Tarka a fost mai eficace în scăderea tensiunii arteriale crescute decât oricare dintre cele două substanţe active, singure.

În studiile pe termen lung, Tarka a dovedit siguranţă şi bună tolerabilitate.

Efecte observate la pacienţi hipertensivi cu boala coronariană:

În Studiul internaţional efectuat cu Verapamil/Trandolapril (INVEST), randomizat, deschis, orb, efectuat la 22576 de pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu hipertensiune cunoscută şi boală coronariană criteriul final principal de evaluare a fost investigarea mortalităţii şi morbidităţii terapiei cu verapamil comparativ cu o terapie cu atenolol. Subiecţilor din ambele grupuri li s-au administrat doze ajustate până la doza maximă tolerată şi/sau tratament antihipertensiv în afara studiului.

Trandolapril a fost recomandat la toţi pacienţii cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau insuficienţă cardiacă indiferent de grupul de tratament. Perioada medie de urmărire a fost de 2,7 ani. Strategia de tratament cu verapamil a fost echivalentă cu strategia de tratament cu atenolol în prevenirea mortalităţii de orice cauză, infarct miocardic sau accident vascular cerebral la pacienţii cu hipertensiune arterială şi boală coronariană. Controlul tensiunii arteriale a fost similar pentru ambele grupuri în cei 2 ani de urmărire. Mai mult de 80% din pacienţi au avut nevoie de asocierea a 2 sau mai multe medicamente pentru controlul tensiunii arteriale. Trandolapril a fost administrat ca terapie alternativă la 63% din pacienţi în grupul tratat cu verapamil şi la 52% din pacienţi în grupul tratat cu atenolol. Mai mult de 70% din totalul pacienţilor incluşi în studiul INVEST au atins valoarea ţintă a tensiunii arteriale < 140/90 mm Hg. Pacienţii cu risc crescut cum sunt cei cu diabet zaharat sau boală renală, au trebuit să atingă valori mai mici ale tensiuni arteriale pentru a fi consideraţi controlaţi. În general, reacţiile adverse raportate au fost minime şi similare ca frecvenţă între cele două grupuri, cu scheme terapeutice diferite.

Studii la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a IECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi IECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Studii la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73m2.)

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Tarka

Comprimatele Tarka sunt comprimate filmate şi conţin un înveliş astfel realizat încât să asigure eliberarea susţinută a clorhidratului de verapamil şi separat un înveliş destinat eliberării imediate a trandolaprilului.

Deoarece nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între verapamil şi trandolapril sau trandolaprilat, parametrii farmacocinetici ai fiecăreia dintre cele două substanţe active sunt valabili şi pentru combinaţia fixă.

Verapamil

Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în cazul administrării unei doze pe zi.

Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.

Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ 33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5 ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.

Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 - 6,8 L/kg la subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.

Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-părinte), observat pe un studiu pe câini.

După administrări repetate, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al verapamilului este de 8 ore.

Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16% din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este apropae la fel de mare ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1L/h/kg (intreval: 0,7 - 1,3 L/h/kg).

Copii şi adolescenţi:sunt disponibile informaţii limitate referitoare la farmacocinetica în categoria populaţiei pediatrice. Dupa administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire mediu al verapamilului a fost de 9,17 ore şi clearance-ul mediu a fost de 30 L/h, în timp ce pentru un adult de 70 kg, este de aproximativ 70 L/h. Concentraţiile plasmatice la echilibru par să fie mai ceva mai mici la populaţia pediatrică după administrarea orală, în comparaţie cu cele observate la adulţi.

Vârstnici: Vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv al verapamilului nu este dependent de vârstă.

Insuficineţă renală: Funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cu s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică: Biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai mare. Cu toate acestea, la pacienţii cu disfuncţie hepatică compensată farmacocinetica verapamilului este nemodificată.

Trandolapril

Trandolaprilul este hidrolizat la metabolitul activ diacid, trandolaprilat. La administrarea de doze multiple de trandolapril, concentraţia la echilibru de trandolaprilat este atinsă în aproximativ patru zile, atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi hipertensivi, tineri sau vârstnici.

După administrarea orală, trandolaprilul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime de trandolapril sunt atinse în aproximativ o oră după administrare. Biodisponibilitatea absolută a trandolapril este de aproximativ 10%. Absorbţia este 40-60% din doză şi este independentă de ingestia de alimente. Valorile mediane maxime ale concentrației plasmatice de trandolapril sunt atinse după 3 până la 8 ore. Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilat după administrarea de trandolapril este de aproximativ 13%. Alimente nu afectează Cmax sau ASC ale trandolaprilat.

Trandolaprilul se elimină rapid din plasmă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilului este sub 1 oră.

Trandolaprilul este hidrolizat în plasmă la trandolaprilat, un inhibitor specific al enzimei de conversie a angiotensinei. Procentul de trandolaprilat format este independent de ingestia de alimente.

Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a trandolaprilatului este 4-6 ore.

Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilatului, după o doză de trandolapril este de 13%.

Trandolaprilatul se leagă de proteinele plasmatice într-un procent de peste 80%. Volumul de distribuţie al trandolapril este de aproximativ 18 litrii. Trandolaprilatul are mare afinitate faţă de ECA şi acesta este un proces saturabil.

Legarea de proteinele plasmatice a trandolaprilatului este dependentă de concentraţie şi variază de la 65% la 1000 ng/ml până la 94% la 0,1 ng/ml indicând saturaţia legării de proteinele plasmatice la concentraţie crescută.

Trandolapril este hidrolizat de esteraze la metabolitul activ diacid, trandolaprilat.

La voluntarii sănătoși, trandolapril dispare rapid din plasmă cu un timp de înjumătățire mediu mai mic de o oră. După administrarea mai multor prize unice zilnice, concentraţia plasmatică a trandolaprilatului la starea de echilibru se atinge după aproximativ 4 zile atât la voluntarii sănătoşi cât şi la pacienţii tineri şi vârstnici cu hipertensiune arterială.

La concentraţia de echilibru, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilat este între 15 şi 23 ore, implicând o mică parte din medicamentul administrat.

După administrarea orală a trandolaprilului marcat radioactiv, o treime din trandolaprilul marcat radioactiv se regăseşte în urină şi două treimi în materiile fecale. Aproximativ 9-14% din cantitatea de trandolapril administrată se elimină sub formă de trandolaprilat în urină. O cantitate neglijabilă de trandolapril nemodificat este eliminată prin urină (<0,5%). Clearance-ul plasmatic total al trandolapril şi trandolaprilat după administrarea unei doze i.v. de 2 mg este în jur de 52 litrii pe oră, respectiv 7 litrii pe oră. Clearance-ul renal al trandolaprilatului variază între 0,15 şi 4 litrii pe oră, dependent de doză.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica trandolapril nu a fost evaluată la pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Vârstnici: Farmacocinetica trandolapril a fost investigată la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) de ambele sexe. Concentratiile plasmatice ale trandolapril sunt crescute la pacienţii vârstnici hipertensivi. Dar concentratiile plasmatice de trandolaprilat şi inhibarea activităţii ECA este similară atât la pacienţii tineri hipertensivi, cât şi la cei vârstnici.

Rasă: Diferenţele farmacocinetice nu au fost evaluate în funcţie de rasă.

Insuficienţă renală: Comparativ cu subiecţii normali, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat sunt de aproximativ două ori mai mari şi clearance-ul renal este redus cu aproximativ 80% la pacienţii cu clearance-ul creatininei sun 30 ml/min şi la pacienţi hemodializaţi. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică uşoară până la moderată, datorată alcoolului, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat au fost de nouă respectiv două ori mai mari comparativ cu cele atinse la subiecţii sănătoşi, dar inhibarea activităţii ECA nu a fost afectată. Scăderea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

La animale, efectele de toxicitate generală au fost observate doar la expuneri care au fost suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, pentru a evalua siguranţa la om.

Evaluarea genotoxicităţii nu a arătat nici un fel de riscuri la om.

Studiile la animal au arătat că IECA tind să aibă reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fătului, determinând moartea acestuia şi malformaţii congenitale, în special la nivelul craniului.

Se pare că aceste malformaţii craniene se datorează activităţii farmacologice a acestor medicamente şi sunt legate de oligohidramniosul determinat de IECA. De asemenea, aceste anomalii se pot datora parţial şi ischemiei determinate de hipotensiunea maternală şi scăderii irigaţiei sanguine placentare care conduce la scăderea aportului de oxigen şi substanţe nutritive către făt.

Nu sunt dovezi privind potenţialul carcinogenetic pentru trandolapril sau verapamil.

Strat de trandolapril

Amidon de porumb

Lactoză monohidrat

Povidonă K25

Hipromeloză 6 mPa.s

Stearil fumarat de sodiu

Strat de verapamil

Celuloză microcristalină

Alginat de sodiu

Povidonă K30

Stearat de magneziu

Apă purificată

Opadry pink OY-S-24943:

- hipromeloză 6 mPa.s

- hipromeloză 15 mPa.s

- hidroxipropilceluloză

- macrogol 400

- macrogol 6000

- talc

- dioxid de siliciu coloidal anhidru

- docusat de sodiu

- dioxid de titan

- oxid roşu de fer (E 172)

- oxid galben de fer (E 172)

- oxid negru de fer (E 172)

Opadry yellow OY-S-22949:

- hipromeloză 6 mPa.s

- hipromeloză 15 mPa.s

- hidroxipropilceluloză

- macrogol 400

- macrogol 6000

- talc

- dioxid de siliciu coloidal anhidru

- docusat de sodiu

- dioxid de titan

- oxid rosu de fer (E 172)

- oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 250C.

Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu 20 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

12644/2019/01-07

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019

Mai, 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .