TALZENNA 0.25mg capsule prospect medicament

Talzenna 0,1 mg capsule

Talzenna 0,25 mg capsule

Talzenna 1 mg capsule

Talzenna 0,1 mg capsule

Fiecare capsulă conține talazoparib tosilat echivalent a talazoparib 0,1 mg.

Talzenna 0,25 mg capsule

Fiecare capsulă conține talazoparib tosilat echivalent a talazoparib 0,25 mg.

Talzenna 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține talazoparib tosilat echivalent a talazoparib 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Talzenna 0,1 mg capsule

Capsule opace, cu dimensiuni de aproximativ 14 mm × 5 mm, cu capac de culoare albă (inscripţionat'Pfizer” cu culoare neagră) și corp de culoare albă ( inscripţionat 'TLZ 0,1” cu culoare neagră).

Talzenna 0,25 mg capsule

Capsule opace, cu dimensiuni de aproximativ 14 mm × 5 mm, cu capac de culoarea fildeșului (imprimat 'Pfizer” cu culoare neagră) și corp de culoare albă ( imprimat 'TLZ 0.25” cu culoare neagră).

Talzenna 1 mg capsule

Capsule opace, cu dimensiuni de aproximativ 14 mm × 5 mm, cu capac de culoare roșie deschisă(imprimat 'Pfizer” cu culoare neagră) și corp de culoare albă (imprimat 'TLZ 1” cu culoare neagră).

Cancer mamar

Talzenna este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mutații germinale

BRCA1/2 , care au cancer mamar metastatic sau avansat local, HER2-negativ. Pacienții trebuie să fi fost anterior tratați cu antraciclină și/sau un taxan în context (neo)adjuvant, avansat local sau metastatic, exceptând situația în care aceste tratamente nu erau adecvate pentru pacienți (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu cancer mamar cu receptori hormonali (RH) pozitivi trebuie să fi fost tratați anterior cu o terapie endocrină sau să fi fost considerați neadecvați pentru terapia endocrină.

Talzenna este indicat în asociere cu enzalutamidă pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC) la care chimioterapia nu este indicată clinic.

Tratamentul cu Talzenna trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Cancer mamar

Pacienții trebuie selectați pentru tratamentul cancerului mamar cu Talzenna pe baza prezențeimutațiilor germinale dăunătoare BRCA sau suspectate a fi dăunătoare, determinate de un laborator experimentat care utilizează o metodă de testare validată.

Consilierea genetică a pacienților cu mutații BRCA trebuie efectuată în conformitate cu reglementările locale, după cum este cazul.

Nu există cerințe legate de testarea mutațiilor tumorale pentru selecția pacienților cu mCRPC pentru tratamentul cu Talzenna.

Talzenna în monoterapie (cancer mamar)

Doza recomandată este de 1 mg talazoparib, o dată pe zi. Pacienții trebuie tratați până când apare progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Talzenna în asociere cu enzalutamidă (cancer de prostată)

Doza recomandată este de 0,5 mg talazoparib în asociere cu 160 mg enzalutamidă o dată pe zi.

Pacienții trebuie tratați până când apare progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Castrarea medicală cu analog de hormon de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) trebuie să fie continuată în timpul tratamentului la pacienții care nu sunt castrați chirurgical.

Consultați informațiile complete referitoare la medicament pentru enzalutamidă pentru dozele recomandate.

Dacă pacientul vomită sau omite o doză de Talzenna, nu trebuie luată o doză suplimentară. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită.

Pentru a gestiona reacțiile adverse la medicament trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, în funcție de gravitate și de starea clinică (vezi Tabelul 1). Reducerearecomandată a concentrației dozei pentru talazoparib în monoterapie (cancer mamar) și pentru talazoparib în asociere cu enzalutamidă (cancer de prostată) sunt indicate în Tabelul 2 și respectiv

Tabelul 3.

Înainte de începerea tratamentului cu Talzenna trebuie efectuată hemoleucograma iar apoi lunar sau după cum este indicat clinic (vezi Tabelul 2 și pct. 4.4).

Tabelul 1. Ajustări ale dozei pentru reacții adverse

Opriți Talzenna până când Reluați Talzennanivelul se remite la

Hemoglobină < 8 g/dl ≥ 9 g/dl

Reluați Talzenna cu

Număr de trombocite < 50000/μl ≥ 75000/μlurmătoarea doză mai mică

Număr de neutrofile < 1000/μl ≥ 1500/μl

Reacție adversă non- Luați în considerare reluarea

Talzenna cu următoarea doză hematologică de Grad 3 sau Grad  Grad 1mai mică sau opriți tratamentul

Tabelul 2. Nivelurile de reducere a dozei pentru talazoparib în monoterapie (cancer mamar)

Nivelul dozei de talazoparib (cancer mamar)

Doza inițială recomandată 1 mg o dată pe zi

Prima reducere a dozei 0,75 mg o dată pe zi

A doua reducere a dozei 0,5 mg o dată pe zi

A treia reducere a dozei 0,25 mg o dată pe zi

Tabelul 3. Nivelurile de reducere a dozei pentru talazoparib atunci când este utilizat în asociere cu enzalutamidă (cancer de prostată)

Nivelul dozei de talazoparib (cancer de prostată)

Doza inițială recomandată 0,5 mg o dată pe zi

Prima reducere a dozei 0,35 mg o dată pe zi

A doua reducere a dozei 0,25 mg o dată pe zi

A treia reducere a dozei 0,1 mg o dată pe zi

Consultați informațiile complete referitoare la medicament pentru enzalutamidă pentru ajustările dozei pentru reacțiile adverse asociate cu enzalutamida.

Scopul utilizarii capsulei de 0,1 mg este de a facilita modificările de doză și nu este interschimbabilă cu alte concentrații.

Tratamentul concomitent cu inhibitori de glicoproteină P (P-gp)

Talzenna în monoterapie (cancer mamar)

Inhibitorii puternici ai P-gp pot duce la expuneri crescute la talazoparib. Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp în timpul tratamentului cu talazoparib trebuie evitată. Administrarea concomitentă trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii și riscuri.

Dacă administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al P-gp este inevitabilă, doza de Talzenna trebuie redusă la următoarea doză mai mică. Atunci când inhibitorul puternic al P-gp este întrerupt, doza de Talzenna trebuie crescută (după 3 - 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului P-gp) până la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al P-gp (vezi pct. 4.5).

Talzenna atunci când este utilizat în asociere cu enzalutamidă (cancer de prostată)

Nu a fost studiat efectul administrării concomitente a inhibitorilor P-gp asupra expunerii la talazoparib atunci când talazoparib este administrat în asociere cu enzalutamida. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor P-gp în timpul tratamentului cu talazoparib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ 1 × limita superioară a normalului [LSN] și aspartat aminotransferaza (AST) > LSN, sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSN și orice AST), insuficiență hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la 3,0 × LSN și orice AST) sau severă (bilirubina totală > 3,0 × LSN și orice AST) (vezi pct. 5.2).

Talzenna în combinație cu enzalutamida nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu deficiență hepatică severă (clasificare Child-Pugh C), deoarece farmacocinetica și siguranța nu au fost stabilite la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Cancer mamar

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ clearance-ul creatininei [CrCl] < 90 ml/minut). La pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/minut ≤ CrCl < 60 ml/minut), doza inițială recomandată de Talzenna este de 0,75 mg o dată pe zi. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), doza inițială recomandată de Talzenna este de 0,5 mg o dată pe zi. Talzenna nu a fost studiat la pacienții cu

CLCr < 15 ml/min, sau pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ clearance-ul creatininei [CrCl] < 90 ml/minut). La pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/minut ≤ CrCl < 60 ml/minut), doza recomandată de Talzenna este de 0,35 mg o dată pe zi în asociere cu enzalutamida pe cale orală o dată pe zi. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (15 ml/minut ≤ ClCr < 30 ml/minut), doza recomandată de Talzenna este de 0,25 mg o dată pe zi în asociere cu enzalutamida o dată pe zi. Talzenna nu a fost studiat la pacienții cu CLCr < 15 ml/minut, sau pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Talzenna la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Talzenna se administrează oral. Pentru a evita contactul cu conținutul capsulei, capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie deschise sau dizolvate. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

La pacienții tratați cu talazoparib a fost raportată mielosupresie manifestată prin anemie, leucopenie/neutropenie și/sau trombocitopenie (vezi pct. 4.8). Administrarea Talzenna nu trebuie inițiată până când pacienții nu s-au recuperat în urma toxicității hematologice provocate de tratamentul anterior (≤ Grad 1).

La pacienții cărora li se administrează talazoparib trebuie luate măsuri de precauție prin monitorizareade rutină a parametriilor hematologici, a semnelor și simptomelor asociate cu anemia, leucopenia/neutropenia și/sau trombocitopenia. Dacă apar astfel de evenimente, sunt recomandate modificări ale dozei (reducere sau întrerupere) (vezi pct. 4.2). Pot fi utilizate măsuri de susținere, cu sau fără transfuzii de sânge și/sau de trombocite și/sau administrarea de factori de stimulare a coloniilor, după cum este cazul.

Sindromul mielodisplazic/leucemia acută mieloidă

Sindromul mielodisplazic/leucemia acută mieloidă (SMD/LAM) au fost raportate la pacienți cărora li s-au administrat inhibitori de poli (adenozin difosfat-ribozo) polimerază (PARP), inclusiv talazoparib.

În general, SMD/LAM au fost raportate la < 1% din pacienții cu tumori solide tratați cu talazoparib în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Factorii cu contribuție potențială la dezvoltarea SMD/LAM includ chimioterapie anterioară ce conține platină, alți agenți care deteriorează ADN-ul sau radioterapia.

Hemoleucograma trebuie efectuată la momentul inițial și apoi, în timpul tratamentului trebuie monitorizată lunar pentru semne de toxicitate hematologică. Dacă se confirmă SMD/LAM, talazoparib trebuie oprit.

La pacienții cu mCRPC a fost observată o incidență mai ridicată de evenimente tromboembolice venoase cu Talzenna în asociere cu enzalutamidă, comparativ cu enzalutamida în monoterapie.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară și tratați adecvat din punct de vedere medical (vezi pct. 4.8).

Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă

Talazoparib a fost clastogen într-un test in vitro privind aberațiile cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic și într-un test in vivo cu micronuclei din măduva osoasă la șobolan, dar nu a fost mutagen la testul Ames (vezi pct. 5.3), și poate provoca vătămare a fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile gravide trebuie sfătuite despre riscul potențial asupra fătului (vezi pct. 4.6). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să nu rămână gravide în timp ce li se administrează Talzenna și nu trebuie să fie gravide la începutul tratamentului. Înainte de tratament trebuie efectuat un test de sarcină tuturor femeile aflate la vârsta fertilă.

Pentru pacientele de sex feminin, în timpul tratamentului cu Talzenna și timp de cel puţin 7 luni după finalizarea tratamentului este necesară o metodă contraceptivă extrem de eficace. Deoarece utilizarea contracepției hormonale nu este recomandată la pacientele cu cancer de sân, trebuie utilizate două metode contraceptive complementare, non-hormonale (vezi pct. 4.6).

Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil sau cu partenere gravidetrebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace (chiar și după vasectomie) în timpul tratamentului cu Talzenna și timp de cel puțin 4 luni după doza finală.

Talazoparib este un substrat pentru transportorii de medicamente P-gp și proteina asociată rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP) și este eliminat în principal prin clearance renal, nemodificat.

Agenți care pot afecta concentrațiile plasmatice ale talazoparib

Inhibitorii P-gp

Efectul enzalutamidei

Administrarea concomitentă cu enzalutamidă 160 mg creștere expunerea la talazoparib de aproximativ 2 ori. Administrarea de talazoparib 0,5 mg zilnic în asociere cu enzalutamidă atinge aproximativ aceeași concentrație din stare de echilibru (Ctrough) raportată pentru talazoparib 1 mg zilnic (vezi pct. 5.2). Atunci când Talzenna este administrat în asociere cu enzalutamidă, doza de inițiere a

Talzenna este de 0,5 mg (vezi pct. 4.2). Efectul de interacțiune al altor doze în afara celei de enzalutamidă 160 mg asupra talazoparib nu a fost cuantificat.

Efectul administrării concomitente de alți inhibitori P-gp asupra expunerii la talazoparib atunci cândeste administrat în asociere cu enzalutamidă nu a fost studiat. Dacă administrarea concomitentă cu inhibitori de P-gp nu poate fi evitată, atunci când Talzenna este administrat cu enzalutamidă, pacientul trebuie monitorizat pentru potențiale reacții adverse mai frecvente.

Efectul altor inhibitori P-gp

Datele dintr-un studiu de interacțiune medicament-medicament la pacienți cu tumori solide avansate au indicat că administrarea concomitentă de doze zilnice multiple dintr-un inhibitor de P-gp, itraconazol 100 mg de două ori pe zi, cu o doză unică de 0,5 mg talazoparib a crescut expunerea totală la talazoparib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu aproximativ 56% și respectiv 40%, față de o doză unică de 0,5 mg talazoparib administrat singur. Analiza farmacocinetică (FC) populațională a indicat, de asemenea, că administrarea concomitentă de inhibitori puternici de P-gp a crescut expunerea la talazoparib cu 45% față de talazoparib administrat singur.

Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici de P-gp (inclusiv, dar nu limitat la amiodaronă, carvedilol, claritromicină, cobicistat, darunavir, dronedaronă, eritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenonă, quinidină, ranolazină, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir și verapamil) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al P-gp este inevitabilă, doza de Talzenna trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Inductorii P-gp

Datele dintr-un studiu de interacțiune medicament-medicament la pacienți cu tumori solide avansate au indicat că administrarea concomitentă a unei doze unice de 1 mg talazoparib cu doze zilnice multiple dintr-un inductor al P-gp, rifampicină 600 mg, cu rifampicina administrată concomitent cu 30 de minute înainte de talazoparib în ziua de dozare a talazoparib, a crescut Cmax a talazoparib cu aproximativ 37%, în timp ce ASCinf nu a fost afectată față de o doză unică de 1 mg talazoparib administrat singur.

Acesta este probabil efectul net atât al inducției P-gp, cât și al inhibării P-gp de către rifampicină în condițiile testate în studiul de interacțiune medicamento-medicament Nu sunt necesare ajustări ale dozei de talazoparib atunci când este administrat concomitent cu rifampicina. Totuși, efectul altor inductori ai

P-gp asupra expunerii la talazoparib nu a fost studiat. Alți inductori ai P-gp (inclusiv, dar nu limitat la carbamazepină, fenitoină și sunătoare) pot scădea expunerea la talazoparib.

Inhibitorii BCRP

Efectul inhibitorilor BCRP asupra FC talazoparib nu a fost studiat in vivo. Administrarea concomitentă de talazoparib cu inhibitori de BCRP poate crește expunerea la talazoparib. Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici de BCRP (inclusiv, dar nu limitat la curcumină și ciclosporină) trebuie evitată.

Dacă administrarea concomitentă de inhibitori puternici de BCRP nu poate fi evitată, pacientul trebuie monitorizat pentru potențiale reacții adverse mai frecvente.

Efectul anti-acidelor

Analiza FC populațională indică faptul că administrarea concomitentă de anti-acide, inclusiv inhibitori de pompă de protoni si antagoniști ai receptorilor 2 histaminici (H2RA) sau alți agenți reducători de acizi nu a avut un impact semnificativ asupra absorbției talazoparib.

Contracepția hormonală sistemică

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă între talazoparib și contraceptive orale.

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să rămână gravide în timp ce li se administrează Talzenna și nu trebuie să fie gravide la începutul tratamentului. Trebuie efectuat un test de sarcină la toate femeile aflate la vârsta fertilă înainte de tratament (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive extrem de eficace (vezi pct. 4.4) înainte de a începe tratamentul cu talazoparib, în timpul tratamentului și timp de 7 luni după întreruperea tratamentului cu talazoparib. Deoarece utilizarea contracepției hormonale nu este recomandată la pacienții cu cancer de sȃn, ar trebui utilizate două metode contraceptive, complementare non-hormonale. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil sau partenere gravide trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace (chiar și după vasectomie) în timpul tratamentului cu Talzenna și timp de cel puțin 4 luni după doza finală (vezi pct. 4.4).

Nu există date provenite din utilizarea Talzenna la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Talzenna poate dăuna fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă. Talzenna nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaște dacă talazoparib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat și de aceea alăptarea este contraindicată (vezi pct. 4.3) în timpul tratamentului cu Talzenna și timp de cel puțin 1 lună după doza finală.

Nu există informații despre fertilitate la pacienți. Pe baza constatărilor non-clinice la nivelul testiculelor (parțial reversibil) și al ovarelor (reversibil), Talzenna poate afecta fertilitatea la indivizi de sex masculin cu potențial fertil. (vezi pct. 5.3).

Talzenna are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea de talazoparib poate apărea fatigabilitatea/astenia sau amețeala.

Atunci când Talzenna este administrat în asociere cu enzalutamidă, consultați, de asemenea,informațiile complete referitoare la medicament pentru enzalutamidă pentru efectele enzalutamidei asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranță al Talzenna se bazează pe datele cumulate de la 1088 de pacienți, inclusiv 690 pacienți cărora li s-a administrat talazoparib în monoterapie 1 mg zilnic în studii clinice pentru tumori solide și 398 pacienți cu mCRPC cărora li s-a administrat talazoparib 0,5 mg în asociere cu enzalutamidă 160 mg în studiul TALAPRO-2.

Cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat talazoparib în aceste studii clinice au fost anemia (55,6%), fatigabilitatea (52,5%), greața (35,8%), neutropenia (30,3%), trombocitopenia (25,2%) și scăderea apetitului alimentar (21,1%). Cele mai frecvente (≥ 10%) reacții adverse de Grad ≥ 3 la talazoparib au fost anemia (39,2%), neutropenia (16,5%) și trombocitopenia (11,1%).

Modificări ale dozei (reduceri ale dozei sau întreruperi ale dozei) din cauza oricărei reacții adverse au avut loc la 58,7% dintre pacienții la care s-a administrat Talzenna 1 mg în monoterapie. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la modificări ale dozei au fost anemia (33,5%), neutropenia (11,7%) și trombocitopenia (9,9%).

Întreruperea permanentă datorată unei reacții adverse a avut loc la 2,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat Talzenna; cea mai frecventă a fost anemia (0,6%). Durata medie de expunere a fost de 5,6 luni (interval 10,0 - 70,2).

Întreruperea dozei de Talzenna din cauza reacțiilor adverse a avut loc la 62,1% dintre pacienții cu mCRPC cărora li s-a administrat talazoparib în asociere cu enzalutamidă; cea mai frecventă a fost anemia (44%). Reduceri ale dozei de Talzenna din cauza reacțiilor adverse a avut loc la 52,8% dintre pacienți; cea mai frecventă a fost anemia (43,2%). Întreruperea permanentă a Talzenna datorată unei reacții adverse a avut loc la 18,8% dintre pacienți; cea mai frecventă a fost anemia (8,3%). Durata medie de expunere la talazoparib a fost de 86 săptămâni (interval 0,29 - 186,14).

Tabelul 4 rezumă reacțiile adverse pe baza seturilor de date cumulate, enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4. Reacții adverse pe baza seturilor de date cumulate din 8 studii (N = 1088)

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Toate gradele Grad 3 Grad 4

Frecvențăn (%) n (%) n (%)

Termen preferat

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puțin frecvente

Sindrom mielodisplazic/Leucemie acută 2 (0,2) 1 (< 0,1) 1 (< 0,1)mieloidăa

Trombocitopenieb 274 (25,2) 88 (8,1) 33 (3,0)

Anemiec 605 (55,6) 411 (37,8) 16 (1,5)

Neutropenied 330 (30,3) 163 (15,0) 17 (1,6)

Leucopeniee 195 (17,9) 52 (4,8) 2 (0,2)

Limfopenief 88 (8,1) 37 (3,4) 4 (0,4)

Tulburări metabolice și de nutriție

Apetit alimentar scăzut 230 (21,1) 11 (1,0) 0 (0,0)

Amețeală 157 (14,4) 4 (0,4) 1 (< 0,1)

Cefalee 207 (19,0) 8 (0,7) N/A

Disgeuzie 68 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0)

Tromboembolism venos*g 36 (3,3%) 23 (2,1%) 2 (0,2%)

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Toate gradele Grad 3 Grad 4

Frecvențăn (%) n (%) n (%)

Termen preferat

Vărsături 167 (15,3) 9 (0,8) 0 (0,0)

Diaree 205 (18.8) 4 (0,4) 0 (0,0)

Greață 389 (35,8) 10 (0,9) N/A

Durere abdominalăh 162 (14,9) 12 (1,1) N/A

Stomatită 54 (5,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Dispepsie 69 (6,3) 0 (0,0) N/A

Alopecie 189 (17,4) N/A N/A

Fatigabilitatej 571 (52,5) 58 (5,3) N/A

Abrevieri: n = număr de pacienți; N/A = nu este cazul.

* Au fost raportate reacții adverse la medicament de Gradul 5.

a. Vezi și pct. 4.4.

b. Include termeni preferați de trombocitopenie și scăderea numărului de trombocite.

c. Include termenii preferați de anemie, scăderea hematocritului, scăderea hemoglobinei și scăderea numărului de globule roșii din sânge.d Include termenii preferați de neutropenie și numărul de neutrofile scăzute..

e. Include termenii preferați de leucopenie și număr scăzut de globule albe.

f. Include termenii preferați de număr scăzut de limfocite și limfopenie.g. Include termenii preferați de embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă, embolie venoasă și tromboză venoasă. Vezi și pct. 4.4.h. Include termenii preferați de durere abdominală, durere în partea superioară a abdomenului, disconfort abdominal și durere în partea inferioară a abdomenului.i. Include termenii preferați de fatigabilitate și astenie.

Reacțiile adverse tip mielosupresie, și anume anemia, neutropenia și trombocitopenia, au fost raportate foarte frecvent la pacienții tratați cu talazoparib. Reacții adverse de Grad 3 și Grad 4 de tip mielosupresiv au fost raportate la 37,8% și 1,5% dintre pacienți pentru anemie, 15,0% și 1,6% pentru neutropenie și 8,1% și 3,0% pentru trombocitopenie. Nu au fost raportate decese datorate reacțiilor adverse legate de mielosupresie.

În studiile cu monoterapie (grupa de pacienți cu 1 mg/zi), cele mai frecvente reacții adverse de mielosupresie asociate cu modificări ale dozei au fost anemia (33,5%), neutropenia (11,7%) și trombocitopenia (9,9%) raportate pentru până la aproximativ 30% dintre pacienții din grupa de pacienți cu talazoparib 1 mg/zi, iar cea asociată cu întreruperea permanentă a medicamentului de studiu a fost anemia, raportată la 0,6% dintre pacienți.

La pacienții cu mCRPC tratați cu talazoparib în asociere cu enzalutamida, anemia a dus la întreruperea dozei de talazoparib la 44,0% dintre pacienții, scăderea numărului de neutrofile la 13,6% și scăderea numărului de trombocite la 7,8%. Per total, 42,5% dintre pacienți au avut nevoie de transfuzii de sânge. Cea mai frecventă transfuzie de sânge a fost cea de masă eritrocitară 39,2%. Oprirea datorată anemiei, neutropeniei și trombocitopeniei au avut loc la 8,3%, 3,3% și respectiv 0,5% dintre pacienți.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există o experiență limitată cu supradozajul la talazoparib. Nu a fost raportată nicio reacție adversă la un pacient care și-a administrat accidental treizeci de capsule de talazoparib de 1 mg în Ziua 1 și a fost imediat tratat cu lavaj gastric. Nu sunt stabilite simptomele de supradozaj. În eventualitatea unei supradoze, tratamentul cu talazoparib trebuie oprit, iar medicii trebuie să aibă în vedere lavaj gastric, urmat de măsuri generale de susținere și tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, codul ATC: L01XK04

Talazoparib este un inhibitor al enzimelor PARP, PARP1 (IC50=0,7 nM) și PARP2(IC50=0,3 nM).

Enzimele PARP sunt implicate în răspunsul căilor de semnalizare activate la deteriorarea ADN-ului celular, cum sunt repararea ADN, transcripția genelor și moartea celulară. Inhibitorii PARP (PARPi) exercită efecte citotoxice asupra celulelor canceroase prin 2 mecanisme, inhibarea activității catalitice a PARP și prin captarea PARP, în care proteina PARP legată de un PARPi nu se disociază prompt de o leziune a ADN-ului, împiedicând astfel repararea ADN-ului, replicarea și transcripția ș,astfel rezultă, apoptoza și/sau moartea celulară. Tratamentul cu talazoparib, ca agent unic, al liniilor celulare canceroase care au defecte în genele de reparare a ADN-ului, duce la niveluri crescute de γH2AX, un marker al rupturilor ADN-ului dublu catenar, și duce la proliferare celulară scăzută și o rată crescutăde apoptoză. Activitatea antitumorală a talazoparib a fost, de asemenea, observată într-un model xenogrefă (XDP) derivat de la pacient cu cancer mamar BRCA mutant, în care pacientul a fost tratat anterior cu un regim pe bază de platină, precum și într-un model xenogrefă cu cancer de prostată pozitiv la receptorul androgenic (RA). În aceste modele XDP, talazoparib a scăzut creșterea tumorală și a crescut nivelul γH2AX și apoptoza în tumori.

Efectele antitumorale ale inhibiției combinate ale PARP și activității RA se bazează pe următoarele mecanisme: inhibiția semnalizării RA suprimă expresia genelor de reparare a recombinării omoloage (HRR), inclusiv BRCA1, ducând la sensibilitate la inhibarea PARP. S-a demonstrat că activitatea

PARP1 este necesară pentru funcționarea maximală a funcției RA și astfel inhibarea PARP poate reduce semnalizarea RA și crește sensibilitatea la inhibitorii semnalizării RA. Rezistența clinică la blocajul RA este uneori asociată cu co-deleția RB1 și BRCA2, care la rândul său este asociată cu sensibilitate la inhibarea PARP.

Efectul talazoparib asupra repolarizării cardiace a fost evaluat utilizând electrocardiograme (ECG) cu potrivire de timp pentru evaluarea relației între modificarea intervalului QT corectat pentru ritmul cardiac (QTc) față de momentul inițial și concentrațiile plasmatice corespunzătoare ale talazoparib la 37 de pacienți cu tumori solide avansate. Talazoparib nu a avut un efect clinic relevant asupra prelungirii intervalului QTc la doza maximă recomandată clinic în monoterapie de 1 mg o dată pe zi.

Cancer mamar metastatic sau local avansat HER2-negativ și cu BRCA cu mutații ale liniei germinale (gBRCAm)

Studiul EMBRACA

EMBRACA a fost un studiu multicentric în regim deschis, randomizat, paralel, cu 2 brațe, cu Talzenna față de chimioterapie (capecitabină, eribulină, gemcitabină, vinorelbină) efectuat la pacienți cu cancer mamar metastatic sau local avansat HER2-negativ și cu BRCA cu mutații ale liniei germinale, cărora nu li s-au administrat anterior mai mult de 3 regimuri chimioterapice citotoxice pentru boala lor metastatică sau local avansată. Pacienții trebuiau să fi primit tratament cu antraciclină și/sau un taxan (dacă nu era altfel contraindicat) în context neoadjuvant, adjuvant și/sau metastatic. Pacienții cu tratament anterior cu platină pentru boală avansată trebuiau să nu aibă nicio dovadă de progresie a bolii, în timpul terapiei cu platină. Nu a fost permis niciun tratament anterior cu un PARP.

Utilizând un test în cadrul studiului clinic, dintre cei 431 de pacienți randomizați în studiul

EMBRACA, 408 (95%) au fost confirmați la nivel central ca având gBRCAm patologic sau suspectat patologic; dintre aceștia 354 (82%) au fost confirmați utilizând BRACAnalysis CDx. Statusul mutației

BRCA (gena de susceptibilitate la cancerul mamar 1 [BRCA1] pozitivă sau gena de susceptibilitate la cancerul mamar 2 [BRCA2] pozitivă) a fost similar în cadrul ambelor brațe de tratament.

În total, 431 de pacienți au fost randomizați 2:1 pentru a primi Talzenna 1 mg capsule o dată pe zi sau chimioterapie în doze standard până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Din cei 431 de pacienți randomizați în cadrul EMBRACA, 287 au fost randomizați în brațul cu Talzenna și 144 înbrațul cu chimioterapie. Randomizarea a fost stratificată avand în vedere utilizarea anterioară a chimioterapiei pentru boala metastatică (0 față de 1, 2 sau 3), statusul triplu-negativ al bolii (cancer mamar triplu-negativ [CMTN] față de non-CMTN) și antecedente de metastază la nivelul sistemului nervos central (da față de nu).

Caracteristicile demografice, inițiale și ale bolii ale pacienților au fost, în general, similare între brațele de tratament ale studiului (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5. Caracteristici demografice, inițiale și ale bolii - studiul EMBRACA

Talazoparib Chimioterapie(N = 287) (N = 144)

Vârsta medie (a [interval]) 45,0 (27,0, 84,0) 50,0 (24,0, 88,0)

Categoria de vârstă (a), n (%)< 50 182 (63,4%) 67 (46,5%)50 până la < 65 78 (27,2%) 67 (46,5%)≥ 65 27 (9,4%) 10 (6,9%)

Sexul, n (%)

Feminin 283 (98,6%) 141 (97,9%)

Masculin 4 (1,4%) 3 (2,1%)

Rasa, n (%)

Asiatică 31 (10,8%) 16 (11,1%)

Neagră sau afro-americană 12 (4,2%) 1 (0,7%)

Albă 192 (66,9%) 108 (75,0%)

Altele 5 (1,7%) 1 (0,7%)

Neraportată 47 (16,4%) 18 (12,5%)

Statusul de performanță ECOG, n (%)0 153 (53,3%) 84 (58,3%)27 (44,3%) 57 (39,6%)2 6 (2,1%) 2 (1,4%)

Lipsă 1 (0,3%) 1 (0,7%)

Statusul receptorilor hormonali, n (%)

HER2-pozitiv 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Tabelul 5. Caracteristici demografice, inițiale și ale bolii - studiul EMBRACA

Talazoparib Chimioterapie(N = 287) (N = 144)

Triplu-negativ 130 (45,3%) 60 (41,7%)

Receptori hormonali pozitiv (RE pozitiv sau 157 (54,7%) 84 (58,3%)

RPg pozitiv)

Statusul BRCA, conform evaluării laboratorului 287 (100,0%) 144 (100,0%)central sau local, n (%)

Mutația BRCA1 pozitivă 133 (46,3%) 63 (43,8%)

Mutația BRCA2 pozitivă 154 (53,7%) 81 (56,3%)

Intervalul de la diagnosticul inițial de cancer mamar până la diagnosticul de cancer mamar avansat (ani) n 286 144

Mediana 1,9 2,7

Minim, maxim 0, 22 0, 24

Categorii pentru intervalul de la diagnosticul inițial de cancer mamar până la diagnosticul de cancer mamar avansat< 12 luni 108 (37,6%) 42 (29,2%)≥ 12 luni 178 (62,0%) 102 (70,8%)

Număr de regimuri citotoxice anterioare pentru boala metastatică sau avansată local

Media (deviația standard) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89)

Mediana

Minim, maxim 0, 4 0, 3

Număr de pacienți care au primit regimuri citotoxice anterioare pentru boala metastatică sau avansată local, n (%)0 111 (38,7%) 54 (37,5%)07 (37,3%) 54 (37,5%)2 57 (19,9%) 28 (19,4%)3 11 (3,8%) 8 (5,6%)≥ 4 1 (0,3%) 0 (0,0%)

Număr de pacienți care au primit următoarele terapii anterioare, n (%)

Taxan 262 (91,3%) 130 (90,3%)

Antraciclină 243 (84,7%) 115 (79,9%)

Platină 46 (16,0%) 30 (20,8%)

Abrevieri: BRCA = gena de susceptibilitate la cancerul mamar; RE = receptor estrogenic; HER2 = receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermică; N = număr de pacienți; n = număr de pacienți în categorie; RPg = receptor progesteronic.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, așa cum a fost evaluată în orb prin evaluarea independentă centrală (BICR). Obiectivele secundare au fost rata de răspuns obiectiv (RRO), supraviețuirea globală (SG), siguranța și FC.

Studiul a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic a SFP,criteriul principal de evaluare a eficacității, pentru Talzenna comparativ cu chimioterapia. Nu a existat niciun efect semnificativ statistic asupra SG în momentul analizei finale a SG. Datele de eficacitate pentru EMBRACA sunt rezumate în Tabelul 6. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv,

Figura 3.

Tabelul 6. Rezumatul rezultatelor de eficacitate - studiul EMBRACA*

Talazoparib Chimioterapie

SFP conform BICR N = 287 N = 144

Evenimente, număr (%) 186 (65%) 83 (58%)

Mediana (IÎ 95%), luni 8,6 (7,2, 9,3) 5,6 (4,2, 6,7)

Rata de risca (IÎ 95%) 0,54 (0,41, 0,71)

Valoarea p bilateralăb p < 0,0001

SG (analiza finală)c N = 287 N = 144

Evenimente, număr (%) 216 (75,3%) 108 (75%)

Mediana (IÎ 95%), luni 19,3 (16,6, 22,5) 19,5 (17,4, 22,4)

Rata de risca (IÎ 95%) 0,85 (0,67, 1,07)c

Valoarea p bilateralăb p=0,1693

Răspunsul obiectiv, evaluat de N = 219 N = 114investigatord,e

RRO, % (IÎ 95%) 62,6 (55,8, 69,0) 27,2 (19,3, 36,3)

Raportul cotelor (IÎ 95%) 4,99 (2,93, 8,83)

Valoarea p bilateralăf p < 0,0001

Durata răspunsului, de către investigatord N = 137 N = 31

Mediana (IQR), luni 5,4 (2,8, 11,2) 3,1 (2,4, 6,7)

Abrevieri: BICR = evaluarea independentă centrală în orb; IÎ = interval de încredere; CMH = Cochran-

Mantel-Haenszel; RC = răspuns complet; IQR = intervalul intercuartilă; IT = intenția de tratament; N =număr de pacienți; RRO = rata de răspuns obiectiv; SG = supraviețuirea globală; PARP= poli (adenozin difosfat-riboză) polimerază; SFP = supraviețuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; RECIST 1.1 =

Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.1;

* SFP, RRO și durata răspunsului se bazează pe datele de la data limită de colectare 15 septembrie 2017 și o urmărire mediană pentru SFP de 13,0 luni (IÎ 95%: 11,1, 18,4) în brațul cu talazoparib și 7,2 luni (IÎ 95%: 4,6, 11,1) în brațul cu chimioterapie. SG se bazează pe datele de la data limită de colectare 30 septembrie 2019 și o urmărire mediană de 44,9 luni (IÎ 95%: 37,9, 47,0) în brațul cu talazoparib și 36,8 luni (IÎ 95%: 34,3, 43,0) în brațul cu chimioterapie.

a. Rata de risc s-a bazat pe modelul regresiei stratificate Cox cu tratamentul ca singură covariabilă (factori de stratificare: număr de regimuri chimioterapice citotoxice anterioare, statusul triplu-negativ, antecedente de metastază a sistemului nervos central) și a fost cu < 1 în favoarea talazoparib față de chimioterapia globală.

b. Testul log-rank stratificat.

c. În momentul analizei finale a SG, 46,3% față de 41,7% din pacienții randomizați în brațul cu talazoparib și, respectiv, în brațul cu chimioterapie primiseră ulterior tratament cu platină și 4,5% față de 32,6% au primit ulterior un tratament cu inhibitor de PARP.

d. Realizat în populația IT cu boală măsurabilă care a avut un răspuns obiectiv. Rata completă de răspuns a fost de 5,5% pentru talazoparib comparativ cu 0% pentru brațul cu chimioterapie.

e. Conform RECIST 1.1, confirmarea RC/RP nu a fost necesară.

f. Testul CMH stratificat.

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP - studiul EMBRACA

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; SFP = supraviețuire fără progresia bolii;

O serie de analize de subgrup prespecificate ale SFP au fost efectuate pe baza factorilor de prognostic și a caracteristicilor inițiale pentru a investiga consecvența internă a efectului tratamentului. În concordanță cu rezultatele generale, la toate subgrupele individuale de pacienți a fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces în favoarea brațului cu talazoparib (Figura 2).

Figura 2. Diagrama Forest a analizelor SFP pentru subgrupele-cheie - studiul EMBRACA

Abrevieri: CMa = cancer mamar avansat; IÎ = interval de încredere; SNC = sistem nervos central; RH+ = receptor hormonal pozitiv; IT = intenție de tratament; TAM = tratament ales de medic (chimioterapie); SFP = supraviețuire fără progresia bolii; CMTN = cancer mamar triplu-negativ.

Figura 3. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală - studiul EMBRACA

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; SG = supraviețuirea globală.

Valoarea p a analizei primare s-a bazat pe un test log-rank stratificat.

Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC)

Studiul TALAPRO-2

TALAPRO-2 a fost un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, în care pacienții(N=805) cu mCRPC au fost randomizați 1:1 pentru a primi Talzenna 0,5 mg o dată pe zi în asociere cuenzalutamidă 160 mg o dată pe zi, față de un braț de comparație cu placebo în asociere cu enzalutamidă 160 mg o dată pe zi. Toți pacienții au primit un analog de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) sau au avut anterior orhidectomie bilaterală si trebuiau să fi progresat la terapia anterioară de privare de androgeni. Tratamentul anterior cu abirateronă sau chimioterapie pe bază de taxan pentru cancerul de prostată metastatic sensibil la castrare (mCSPC) a fost permis.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de (1) tratamentul anterior cu abirateronă sau chimioterapie pe bază de taxan față de niciun tratament anterior de acest fel; și în funcție de (2) statusul mutației genei HRR care a fost testat prospectiv prin secvențierea de generația următoare a țesutului tumoral utilizând FoundationOne CDx sau a ADN-ului tumoral circulant (ADNtc) utilizând FoundationOne

Liquid CDx; pacienții cu mutații tumorale ale genelor HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12,

CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 sau RAD51C) față de pacienții fără mutații tumorale ale genelor HRR sau cu status necunoscut.

Vârsta mediană a fost de 71 ani (interval 36 până la 91) în ambele brațe; 62% au fost albi, 31% au fost asiatici și 2% au fost negri. Majoritatea participanților (66%) din ambele brațe a avut un status de performanță ECOG de 0. La pacienții tratați cu Talzenna, proporția pacienților cu boală măsurabilă cu

RECIST 1.1 la momentul inițial, conform BICR a fost 30%. Douăzeci și opt la sută (28%) dintrepacienți au primit anterior abirateronă sau chimioterapie pe bază de taxan. Douăzeci la sută (20%) au avut tumori cu mutații ale genelor HRR și 80% au avut tumori care nu au avut mutații ale genelor

HRR sau au avut status necunoscut.

Rezultatul primar de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii radiologică (SFPr) evaluată în conformitate cu versiunea RECIST 1.1 și criteriile (os) din Criteriile Grupului de lucru pentru studiile clinice în cancerele de prostată 3 (PCWG3), așa cum au fost evaluate prin BICR. SG a fost un criteriu final secundar controlat alfa.

A fost demonstrată o ameliorare semnificativă statistic a SFPr evaluată prin BICR pentru Talzenna în asociere cu enzalutamidă comparativ cu placebo în asociere cu enzalutamidă. O analiză a sensibilității

SFPr evaluată de investigator a fost concordantă cu rezultatele SFPr evaluate prin BICR.

Rezultatele de eficacitate ale TALAPRO-2 sunt prezentate în Tabelul 7 și Figura 4.

Tabelul 7. Rezumatul rezultatelor de eficacitate - TALAPRO-2 (mCRPC)*

Talazoparib + Placebo + enzalutamidăenzalutamidă

SFPr conform BICR N=402 N=403

Evenimente, număr (%) 151 (37,6) 191 (47,4)

Mediana (IÎ 95%), luni NR (27,5, NR) 21,9 (16,6, 25,1)

Rata de risca (IÎ 95%) a 0,627 (0,506, 0,777)

Valoarea pb p<0,0001

SG interimară secundară

Evenimente, număr (%) 156 (38,8) 174 (43,2)

Mediana (IÎ 95%), luni NR (37,3, NR) 38,2 (34,1, 43,1)

Rata de risca (IÎ 95%) a 0,837 (0,674, 1,040)

Abrevieri: BICR = evaluarea independentă centrală în orb; IÎ = interval de încredere; CSPC = cancer de prostată sensibil la castrare; HRR = repararea recombinării omoloage; mCRPC = cancer de prostată metastatic rezistent la castrare; N = număr de pacienți; NHT = noua terapie hormonală; NR = neatins; SG = supraviețuirea generală; SFPr = supraviețuirea fără progresia bolii radiologic.

* SFPr se bazează pe data limită de colectare a datelor de 16 august 2022 și o urmărire mediană pentru SFPr de 24,9 luni (IÎ 95%: 24,7, 25,3) în brațul talazoparib plus enzalutamidă, și 24,6 luni (IÎ 95%: 22,1, 24,9) în brațul placebo plus enzalutamidă. SG interimară secundară se bazează pe data limită de colectare a datelor de 28 martie 2023 și o urmărire mediană de 35,8 luni (IÎ 95%: 33,6, 35,9) în brațul talazoparib plus enzalutamidă și de 34,6 luni (IÎ 95%: 32,7, 35,9) în brațul placebo plus enzalutamidă.

a Rata de risc pe baza modelului proporțional de risc Cox stratificat în funcție de tratamentul anterior cu

NHT (abirateronă) sau chimioterapie pe bază de taxan pentru CSPC (da față de nu) și în funcție de statusul mutației HRR(deficient față de non-deficient/necunoscut), cu < 1 în favoarea talazoparib.

b. Valorile P (bilaterale) din testul log-rank stratificat în funcție de tratamentul anterior cu NHT (abirateronă) sau chimioterapie pe bază de taxan pentru CSPC și în funcție de statusul mutației HRR.

Tabelul 8. Rezumatul rezultatelor de eficacitate pentru analiza subgrupei - TALAPRO-2 (mCRPC)*

Talazoparib + Placebo + enzalutamidă enzalutamidă

Analizele subgrupei HRRma

HRRm N=85 N=82

SFPr conform BICR

Evenimente, număr (%) 37 (43,5) 49 (59,7)

Mediana (IÎ 95%), luni 27,9 (16,8, NR) 13,8 (10,9, 19,5)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,424 (0,275, 0,653)

SG interimară secundară

Evenimente, număr (%) 30 (35,3) 41 (50,0)

Mediana (IÎ 95%), luni 41,9 (36,4, NR) 30,8 (25,6, 38,8)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,516 (0,320, 0,831)

Non-HRRm N=207 N=219

SFPr conform BICR

Evenimente, număr (%) 73 (35,3) 95 (43,4)

Mediana (IÎ 95%), luni NR (25,8, NR) 22,4 (16,6, NR)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,695 (0,511, 0,944)

SG interimară secundară

Evenimente, număr (%) 82 (39,6) 96 (43,8)

Mediana (IÎ 95%), luni NR (33, NR) 38 (33,9, NR)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,880 (0,654, 1,182)

Analizele subgrupei BRCAma

BRCAm N=27 N=32

SFPr conform BICR

Evenimente, număr (%) 8 (29,6) 22 (68,7)

Mediana (IÎ 95%), luni NR (16,8, NR) 11 (7,4, 24,6)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,232 (0,101, 0,529)

SG interimară secundară

Evenimente, număr (%) 12 (44,4) 18 (56,3)

Mediana (IÎ 95%), luni 41,9 (24,9, NR) 26,1 (15,2, NR)

Rata de risc (IÎ 95%)b 0,558 (0,263, 1,187)

Abrevieri: BICR = evaluarea independentă centrală în orb; BRCAm = gena cancerului mamar cu mutație; IÎ = interval de încredere CSPS = cancer de prostată sensibil la castrare; ADNtc = ADN tumoral circulant; HRRm = gena reparării recombinării omoloage cu mutație; mCRPC = cancer de prostată metastatic rezistent la castrare; N = număr de pacienți; NHT = noua terapie hormonală; NR = neatins; SG = supraviețuirea globală;

SFPr = supraviețuirea fără progresia bolii radiologic.

* Pe baza datei limită de colectare a datelor de 16 august 2022 și o urmărire mediană pentru SFPr de 24,9 luni (IÎ 95%: 24,7, 25,3) în brațul talazoparib plus enzalutamidă, și 24,6 luni (IÎ 95%: 22,1, 24,9) în brațul placebo plus enzalutamidă. SG interimară secundară se bazează pe data limită de colectare a datelor de 28 martie 2023 și o urmărire mediană de 35,8 luni (IÎ 95%: 33,6, 35,9 în brațul talazoparib plus enzalutamidă, și 34,6 luni (IÎ 95%: 32,7, 35,9) în brațul placebo plus enzalutamidă.

a. Derivat pe baza rezultatelor prospective pe bază de țesut tumoral (rezultate cunoscute înainte de randomizare) și a rezultatelor prospective pe bază de ADNtc sangvin (rezultate cunoscute înainte de randomizare).

b Rata de risc pe baza modelului proporțional de risc Cox stratificat în funcție de tratamentul anterior cu

NHT (abirateronă) sau chimioterapie pe bază de taxan pentru CSPC (da față de nu) cu < 1 în favoarea talazoparib.

Figura 4. Curbele Kaplan-Meier pentru SFPr conform BICR - TALAPRO-2 (mCRPC)

Talazoparib + Enzalutamidă

SFP Mediană = Neatins

IÎ 95% (27,5, Neatins)1,0

Placebo + Enzalutamidă

SFP mediană = 21,9 luni0,8 IÎ 95% (16,6, 25,1)

Rata de risc = 0,63

IÎ 95% (0,51, 078)p < 0,00010,60,40,20,0

Timpul fără progresia bolii (luni)

Număr de pacienți la risc

Talazoparib +

Enzalutamidă

Placebo +

Enzalutamidă

Abrevieri: BICR = evaluarea independentă centrală în orb; IÎ = interval de încredere; mCRPC = cancer de prostată metastatic rezistent la castrare; SFP = supraviețuirea fără progresia bolii; SFPr= supraviețuirea fără progresia bolii radiologic.

Probabilitate de supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 5. Diagrama Forest al analizelor SFPr pentru subgrupele cheie specificate în prealabil- TALAPRO-2 (mCRPC)

Valoarea p-

Analiza de sensibilitate N(E) Mediana(luni) Rata de risc (IÎ 95%) bilaterală

Toți pacienții 402 ( 151)/403 ( 191) NE/21,9 0,627 (0,506, 0,777) <0,0001

Scor Gleason: <8 117 ( 34)/113 ( 49) NE/24,6 0,601 (0,388, 0,932) 0,0214

Scor Gleason: >=8 281 ( 115)/283 ( 137) 33,1/19,4 0,667 (0,520, 0,855) 0,0013

Stadiul la diagnostic: M0 172 ( 64)/185 ( 92) NE/21,9 0,607 (0,441, 0,836) 0,0020

Stadiul la diagnostic: M26 ( 86)/215 ( 98) NE/21,9 0,687 (0,514, 0,919) 0,0109

Tipul de progresie la IS: doar PSA 193 ( 70)/206 ( 90) NE/24,9 0,673 (0,492, 0,921) 0,0129

Tipul de progresie la IS: progresie radiologică cu sau fără progresie PSA 150 ( 64)/138 ( 69) 30,4/19,3 0,671 (0,477, 0,945) 0,0213

Locul metastazei la IS: Doar os 169 ( 52)/154 ( 63) NE/26,0 0,594 (0,411, 0,858) 0,0050

Locul metastazei la IS: Doar țesuturi moi 48 ( 15)/57 ( 29) NE/19,5 0,569 (0,304, 1,067) 0,0748

Locul metastazei la IS: Atât os, cât și țesuturi moi 180 ( 82)/188 ( 98) 22,3/16,6 0,705 (0,525, 0,946) 0,0192

Status HRR prin IWRS HRR Deficient 85 ( 37)/84 ( 49) 27,9/16,4 0,479 (0,312, 0,736) 0,0006

Status HRR prin IWRS HRR Non-deficient/Necunoscut 317 ( 114)/319 ( 142) NE/22,5 0,694 (0,542, 0,888) 0,0035

Taxan sau NHT anterior, prin IWRS: DA 109 ( 42)/110 ( 58) NE/16,6 0,560 (0,376, 0,834) 0,0038

Taxan sau NHT anterior, prin IWRS: NU 293( 109)/293( 133) NE/23,3 0,684 (0,530, 0,881) 0,00310,25 0,50 0,75 1,00 1,25<-Favorizează TALA+ENZA Favorizează

PBO+ENZA->

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ctDNA= ADN-ul tumoral circulant;ENZA = enzalutamidă; HRR =

Repararea prin recombinare omoloaga; HRRm= gena mutanta de reparare prin recombinării omoloaga ;IWRS =

Sistemul de răspuns interactiv pe Web; mCRPC = cancer de prostată metastatic rezistent la castrare; N = număr de participanți; NE = neevaluabil /neatins; NHT = noua terapie hormonală; PBO = placebo; PSA = antigen prostatic specific; SFPr = supraviețuirea fără progresia bolii radiologică; IS = intrarea în studiu; TALA =talazoparib.

Raportul de risc pentru toți pacienții s-a bazat pe un model Cox stratificat prin factorii de stratificare airandomizării. Pentru toate subgrupurile, raportul de risc s-a bazat pe un model Cox nestratificat tratamentul fiindsingura covariabilă. Un raport de risc < 1 favorizează talazoparib.

Statusul HRR este evaluat pe baza rezultatelor prospective din țesutul tumoral și al ADN-ul tumoral circulant din sânge.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu talazoparib la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația cancer mamar și cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerea la talazoparib a crescut în general proporțional cu doza în cadrul intervalului de 0,025 mg până la 2 mg după administrarea zilnică de doze multiple. Ca urmare a dozelor zilnice repetate de 1 mg talazoparib în monoterapie la pacienți cu cancer mamar, media geometrică (% coeficient de variație [CV%]) a ariei de sub curba concentrație plasmatică-timp (ASC) și concentrația plasmatică maximă observată (Cmax) ale talazoparib în starea de echilibru au fost în intervalul 126 (107) ng*h/ml până la 208 (37) ng*h/ml și respectiv 11 (90) ng/ml până la 19 (27) ng/ml. După administrarea orală de 0,5 mg talazoparib o dată pe zi în asociere cu enzalutamida la pacienți cu mCRPC, media geometrică (CV%) a Ctrough în starea de echilibru în cadrul vizitelor a variat de la 3,29 până la 3,68 ng/ml (45 până la 48%), ceea ce este similar cu valorile observate de 3,53 (61%) ng/ml atunci când talazoparib în monoterapie a fost administrat în doză de 1 mg o dată pe zi la pacienți cu cancer mamar. Ca urmare a dozelor zilnice repetate, concentrațiile plasmatice ale talazoparib au atins starea de echilibru în interval de 2 până la 3 săptămâni atunci când este administrat singur, și aproximativ în interval de 9 săptămâni atunci când este administrat în asociere cu enzalutamida. Rata medie de acumulare a talazoparib ca urmare a administrării orale repetate de 1 mg o dată pe zi în monoterapie a fost în intervalul de 2,3 până la 5,2. Talazoparib este un substrat al transportorilor P-gp și BCRP.

După administrarea orală a talazoparib, valoarea mediană a timpului până la Cmax (Tmax) a fost în general între 1 până la 2 ore după dozare. La oameni nu a fost efectuat studiul biodisponibilității absolute. Totuși, pe baza datelor de excreție urinară, biodisponibilitatea absolută este de cel puțin 41% cu fracția absorbită de cel puțin 69% (vezi Eliminare). Nu este de așteptat niciun efect semnificativ al anti-acidelor asupra expunerii la talazoparib, dată fiind solubilitatea suficientă a talazoparib la toate valorile de pH între 1 și 6,8. Douăzeci și opt la sută (28%) dintre pacienții din studiul pivot luau anti-acide, în principal inhibitori de pompă de protoni.

Aportul de alimente a scăzut rata, dar nu și proporția absorbției de talazoparib. După o doză orală unică de talazoparib cu alimente cu conținut crescut de grăsimi și calorii (aproximativ 827 calorii, 57% grăsime), Cmax medie a talazoparib a fost scăzută cu aproximativ 46%, Tmax mediu a fost întârziat de la 1 la 4 ore, în timp ce ASCinf nu a fost afectată. Pe baza acestor rezultate, Talzenna poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).

Media populațională a volumului aparent de distribuție (Vss/F) al talazoparib a fost de 420 l. In vitro, talazoparib este în proporție de aproximativ 74% legat de proteine plasmatice fără o dependență a concentrației în intervalul de concentrații de 0,01 µM până la 1 µM. Insuficiența renală sau hepatică nu pare să aibă impact asupra legării de proteine a talazoparib, deoarece nu a existat nicio tendință evidentă de modificare a valorii fracției de talazoparib sub formă de medicament nelegat (fu) în plasma umană in vivo,în condițiile deteriorării funcției renale sau a funcției hepatice.

Talazoparib suferă o metabolizare hepatică minimă la oameni. După administrarea orală a unei doze unice de 1 mg [14C]talazoparib la om, nu au fost identificați metaboliți principali circulanți în plasmă, iar talazoparib a fost singura entitate circulantă identificată, derivată din medicament. Niciun metabolit care să reprezinte în mod individual mai mult de 10% din doza administrată nu a fost recuperat din urină sau fecale.

In vitro, talazoparib nu a fost un inhibitor al citocromului (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5 sau inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrațiile relevante clinic.

In vitro, talazoparib nu a inhibat niciunul dintre principalii transportori membranari intestinali, hepatici sau renali (P-gp, BCRP, polipeptidul transportor al anionilor organici [PTAO]1B1, PTAO1B3, transportorul cationic organic [TCO]1, TCO2, transportorul anionic organic [TAO]1, TAO3, pompa de export a sărurilor biliare [BSEP], proteina de extruziune multi-medicamente și toxine [MATE]1 și

MATE2-K) la concentrațiile relevante clinic.

In vitro, talazoparib nu a inhibat niciuna din principalele izoforme ale uridin-difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 și 2B15) la concentrațiile relevante clinic.

Eliminarea renală a medicamentului nemodificat (filtrare pasivă și secreție activă) este calea principală pentru eliminarea talazoparib. Este posibil ca P-gp să fie implicat în secreția renală activă a talazoparib. Timpul mediu de înjumătățire plasmatic terminal (± deviația standard) al talazoparib a fost de 90 (± 58) ore, iar clearance-ul aparent oral, mediu populațional (variabilitate inter-subiect), (CL/F) a fost de 6,5 (31%) l/h la pacienții cu cancer. La 6 paciente de sex feminin cărora li s-a administrat o singură doză orală de [14C]talazoparib, o medie de 69% (± 8,6%) și 20% (± 5,5%) din doza totală radioactivă administrată a fost recuperată în urină și respectiv în fecale. Excreția talazoparib nemodificat în urină a fost calea principală de eliminare, reprezentând 55% din doza administrată, în timp ce talazoparib nemodificat recuperat în fecale a reprezentat 14%.

Vârstă, sex și greutatea corporală

A fost efectuată o analiză FC populațională utilizând date de la 490 de pacienți cu cancer cărora li s-a administrat talazoparib 1 mg o dată pe zi în monoterapie, pentru a evalua impactul vârstei (variind de la 18 la 88 de ani), sexului (53 de bărbați și 437 de femei) și greutății corporale (variind de la 35,7 kg la 162 kg) asupra FC talazoparib. Rezultatele au arătat că vârsta, sexul și greutatea corporală nu au avut niciun efect relevant clinic asupra FC talazoparib.

Pe baza unei analize FC populaționale care a inclus 490 de pacienți cărora li s-a administrat talazoparib 1 mg o dată pe zi în monoterapie, dintre care 41 de pacienți au fost asiatici și 449 de pacienți au fost non-asiatici (361 albi, 16 negri, 9 altele și 63 cu rasă neraportată), CL/F pentru talazoparib a fost mai mare la pacienții asiatici comparativ cu pacienții non-asiatici, conducănd la expuneri (ASC) cu 19% mai scăzută la pacienții asiatici.

Farmacocinetica talazoparib nu a fost evaluată la pacienții cu vârsta < 18 ani.

Talazoparib în monoterapie

Datele dintr-un studiu de FC la pacienți cu cancer în stadiu avansat cu grade diferite de insuficiență renală au indicat că expunerea totală la talazoparib (ASC0-24) după administrarea de doze repetate de talazoparib o dată pe zi a crescut cu 92% și respectiv 169% la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe 30 - < 60 ml/min) și severă (RFGe < 30 ml/min), față de pacienții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min). Cmax a talazoparib a crescut cu 90% și respectiv 107% la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, față de pacienții cu funcție renală normală. Expunerea la talazoparib a fost similară pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60 - < 90 ml/min) și cei cu funcție renală normală. În plus, pe baza unei analize FC populaționale care a inclus 490 de pacienți, în care 132 de pacienți au avut insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ Cl Cr < 90 ml/minut), 33 de pacienți au avut insuficiență renală moderată (30 ml/minut ≤ ClCr < 60 ml/minut) și 1 pacient a avut insuficiență renală severă (CLCr < 30 ml/minut), Cl/F pentru talazoparib a fost scăzut cu 14% și 37% la pacienții cu insuficiență renală ușoară și respectiv moderată, corespunzând unei creșteri a ASC cu 17% și respectiv 59%, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CLCr ≥ 90 ml/minut). FC talazoparib nu a fost studiată la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).

Talazoparib administrat concomitent cu enzalutamidă

Pe baza unei analize de FC populaționale care a inclus 412 pacienți cu mCRPC cărora li s-a administrat talazoparib administrat concomitent cu enzalutamidă, în care 152 de pacienți au avut insuficiență renală ușoară (60 ml/min ≤ CLcr < 90 ml/min), 72 de pacienți au avut insuficiență renală moderată (30 ml/min ≤ CLcr < 60 ml/min), și 2 pacienți au avut insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/minut). CL/F anticipat pentru talazoparib a fost scăzut cu 8,0% și 27,1%, corespunzând creșterilor de 9%și 37% ale ASC, la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. FC talazoparib nu a fost studiată la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).

Talazoparib în monoterapie

Pe baza unei analize FC populaționale care a inclus 490 de pacienți cărora li s-a administrat talazoparib 1 mg o dată pe zi în monoterapie , în care 118 pacienți au avut insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ 1,0 × LSN și AST > LSN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSN și orice

AST), insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra FC talazoparib. FC talazoparib la pacienți cu funcție hepatică normală, insuficiența hepatică ușoară, insuficiența hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la 3,0 × LSN și orice AST) sau insuficiență hepatică severă (bilirubina totală > 3,0 × LSN și orice AST) a fost studiată într-un studiu de FC. Analiza FC populațională utilizând date din acest studiu de FC a indicat faptul că insuficiența hepatică ușoară, moderată sau severă nu a avut nici un impact semnificativ asupra FC talazoparib (vezi pct. 4.2).

Talazoparib administrat concomitent cu enzalutamidă

FC talazoparib administrat concomitent cu enzalutamida nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenicitatea cu talazoparib.

Talazoparib nu a fost mutagen într-un test de mutație bacteriană (Ames). Talazoparib a fost clastogen într-un test in vitro privind aberațiile cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic și într-un test in vivo cu micronuclei la șobolan la expuneri similare cu dozele relevante clinic. Această clastogenicitate este concordantă cu instabilitatea genomică ce rezultă din farmacologia primară a talazoparib, indicând potențialul de genotoxicitate la oameni.

În studii de toxicitate după doze repetate la șobolan și câine, constatările principale la expunerilesubterapeutice au inclus hipocelularitate a măduvei osoase cu scădere dependentă de doză a celulelor hematopoietice, depleția țesutului limfoid în multiple organe și atrofie și/sau modificări degenerative la nivelul testiculelor, epididimului și tubilor seminiferi. Constatări suplimentare la expuneri mai mari au inclus creșterile dependente de doză ale apoptozei/necrozei la nivelul tractului gastro-intestinal (GI), al ficatului și ovarului. Majoritatea constatărilor histopatologice au fost în general reversibile, în timp ce constatările la nivelul testiculelor au fost parțial reversibile după 4 săptămâni de la încetarea dozei. Aceste constatări despre toxicitate sunt în concordanță cu farmacologia talazoparib și cu modelul său de distribuție tisulară.

Toxicologia dezvoltării

Într-un studiu dezvoltare embriofetală la șobolani, talazoparib a condus la moarte embriofetală, malformații fetale (protuberanța oculară micșorată, ochi mici, sternebre despicate, arc vertebral cervical fuzionat) și variații structurale ale oaselor la o expunere sistemică maternă ASC24 de aproximativ 0,09 ori expunerea umană relevantă la doza recomandată.

Celuloză microcristalină silicificată (celuloză microcristalină și dioxid de siliciu)

Învelișul capsulei de 0,1 mg

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Învelișul capsulei de 0,25 mg

Hipromeloză

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Învelișul capsulei de 1 mg

Hipromeloză

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu (E527)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu (E525)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Talzenna 0,1 mg capsule

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și sistem de închidere din polipropilenă (PP) cu garnitură de etanșare cu inducție de căldură. Ambalaj: cutii cu 30 capsule în flacon din PEÎD.

Talzenna 0,25 mg capsule

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și sistem de închidere din polipropilenă (PP) cu garnitură de etanșare cu inducție de căldură. Ambalaj: cutii cu 30 capsule în flacon din PEÎD.

Blister perforat pentru eliberarea unei unități din policlorură de vinil/clorură de poliviniliden (PVC/PVdC) acoperit cu folie de aluminiu detașabilă. Ambalaj: cutii cu 30 × 1 capsule sau 60 × 1 capsule sau 90 × 1 capsule în blistere pentru eliberarea unei unități .

Talzenna 1 mg capsule

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și sistem de închidere din polipropilenă (PP) cu garnitură de etanșare cu inducție de căldură. Ambalaj: cutii cu 30 capsule în flacon din PEÎD.

Blister perforat pentru eliberarea unei unități din policlorură de vinil/clorură de poliviniliden (PVC/PVdC) acoperit cu folie de aluminiu detașabilă. Ambalaj: cutii cu 30 × 1 capsule în blisterepentru eliberarea unei unități .

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

Talzenna 0,1 mg capsule

EU/1/19/1377/007

Talzenna 0,25 mg capsule

EU/1/19/1377/001

EU/1/19/1377/002

EU/1/19/1377/003

EU/1/19/1377/004

Talzenna 1 mg capsule

EU/1/19/1377/005

EU/1/19/1377/006

Data primei autorizări: 20 iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 aprilie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.