TAGRISSO 80mg comprimate filmate prospect medicament

TAGRISSO 40 mg comprimate filmate

TAGRISSO 80 mg comprimate filmate

TAGRISSO 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține osimertinib 40 mg (sub formă de mesilat).

TAGRISSO 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține osimertinib 80 mg (sub formă de mesilat).

TAGRISSO 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține sodiu 0,3 mg.

TAGRISSO 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține sodiu 0,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

Comprimate filmate (comprimate).

TAGRISSO 40 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare bej, 9 mm, marcate cu “AZ” și “40” pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

TAGRISSO 80 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare bej, 7,25 x 14,5 mm, marcate cu “AZ” și “80” pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

TAGRISSO în monoterapie este indicat pentru:

* tratamentul adjuvant după rezecția tumorală completă la pacienții adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) în stadiul IB-IIIA, ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutație de substituție în exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

* tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat, nerezecabil, cu tumori care prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR, fără progresia bolii în timpul sau după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

* tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR.

* tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutație pozitivă T790M a EGFR.

TAGRISSO este indicat în asociere cu:

* pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în prima linie la pacienții adulți cu

NSCLC avansat ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR.

Tratamentul cu TAGRISSO trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Atunci când se ia în considerare utilizarea TAGRISSO, trebuie determinat statusul mutațiilor EGFR (în probele tumorale în cazul tratamentului adjuvant sau pentru tratamentul tumorilor nerezecabile, în stadiul local avansat și în probele tumorale sau plasmatice în stadiul local avansat sau metastazat), utilizând o metodă validată de testare (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.

Terapie de asociere

Doza recomandată de TAGRISSO este de 80 mg osimertinib o dată pe zi atunci când se administrează în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produselor pemetrexed și cisplatină sau carboplatină pentru informațiile de administrare respective.

Pacienților cu tratament adjuvant trebuie să li se administreze tratamentul până la recidiva bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Durata tratamentului mai mare de 3 ani nu a fost studiată.

Pacienților cu cancer pulmonar local avansat sau metastazat trebuie să li se administreze tratamentul cu TAGRISSO până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Dacă este omisă o doză de TAGRISSO, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore.

TAGRISSO poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeași oră în fiecare zi.

Întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcție de parametrii individuali de siguranță și tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.

Tabelul 1 prezintă recomandările privind reducerea dozei în caz de toxicitate prin reacții adverse.

Tabelul 1. Recomandări privind modificarea dozei de TAGRISSO

Organ țintă Reacții adversea Modificarea dozei

Pulmonarb Boală interstițială Întreruperea permanentă a administrării pulmonară/pneumonităc TAGRISSO

Luați în considerare întreruperea sau continuarea administrării TAGRISSO,

Pneumonită de iradiere de grad 1 conform indicațiilor clinice

Întreruperea administrării TAGRISSO până la dispariția simptomelor.

Tratamentul cu TAGRISSO poate fi reluat. Întreruperea permanentă dacă simptomele nu dispar după 4 săptămâni sau în caz de recidivă a penumonitei de

Pneumonită de iradiere de grad 2 iradiere de grad 2

Întreruperea permanentă a administrării

Pneumonită de iradiere de grad 3 sau 4 TAGRISSO

Cardiacb Interval QTc mai mare de 500 msec pe Întreruperea tratamentului cu cel puțin 2 trasee ECG diferite TAGRISSO până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea inițială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)

Prelungirea intervalului QTc cu Întreruperea permanentă a administrării semne/simptome de aritmie gravă TAGRISSO

Cutanatb Sindrom Stevens-Johnson și necroliză Întreruperea permanentă a administrării epidermică toxică TAGRISSO

Sistemul Anemie aplastică Întreruperea permanentă a administrării sanguin și TAGRISSO limfaticb

Altele Reacții adverse de grad 3 sau mai mare Întreruperea tratamentului cu

TAGRISSO până la 3 săptămâni

Dacă reacțiile adverse de grad 3 sau mai TAGRISSO poate fi reluat cu aceeași mare se ameliorează până la gradul 0-2 doză (80 mg) sau cu o doză mai mică după întreruperea tratamentului cu (40 mg)

TAGRISSO pe o perioadă de până la 3 săptămâni

Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare Întrerupere permanentă a administrării nu se ameliorează până la gradul 0-2 TAGRISSO după întreruperea tratamentului cu

TAGRISSO pe o perioadă de până la 3 săptămâni a Notă: Intensitatea reacțiilor adverse clinice a fost clasificată pe baza Criteriilor Comune de Terminologie pentru Reacții

Adverse (CTCAE), versiunea 5.0. ale Institutului Național Oncologic din SUA (NCI). b Vezi pct. 4.4. cBoală interstițială pulmonară/pneumonită inclusiv boală interstițială pulmonară/pneumonită apărută după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

ECG: Electrocardiograme; QTc: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă.

Terapia în asociere

Atunci când TAGRISSO se administrează în asociere cu alte tratamente, fiecare doză de medicament trebuie modificată, după cum este cazul. Vă rugăm să consultați Tabelul 1 pentru recomandări privind modificarea dozei de TAGRISSO. Dozele de pemetrexed, cisplatină sau carboplatină trebuie modificate conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului respectiv. Cisplatina și/sau carboplatina trebuie administrate până la 4 cicluri de tratament.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă, greutate corporală, sex, rasă și statutul de fumător (vezi pct. 5.2).

Pe baza studiilor clinice, nu sunt necesare ajustări de doze la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B). Similar, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ limita superioară normală (LSN) și aspartataminotransferaza (AST) > LSN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 ori LSN și orice valoare AST) sau insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală între 1,5 și 3 ori LSN și orice valoare AST). Siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

Pe baza studiilor clinice și a unei analize farmacocinetice populaționale, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu boală renală în stadiu terminal [clearance la creatinină (ClCr) mai mic de 15 ml/minut, calculat prin metoda Cockcroft și Gault] sau la pacienți dializați. Se recomandă prudență în tratamentul pacienților cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea TAGRISSO la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.

Dacă pacientul nu poate să înghită comprimatul, comprimatul trebuie întâi dispersat în 50 ml de apă necarbogazoasă. Acesta va fi introdus în apă fără să fie sfărâmat, agitat până la dispersie și înghițit imediat. Se va adăuga încă o jumătate de pahar de apă pentru a fi sigur că nu au rămas urme de medicament și lichidul va fi înghițit imediat. Nu trebuie adăugate alte lichide.

Dacă este necesară administrarea prin tub nazogastric, trebuie urmat același proces ca mai sus dar cu utilizarea unor cantități de 15 ml pentru dispersia inițială și 15 ml pentru clătirea reziduurilor de medicament. Cantitatea rezultată de 30 ml de lichid trebuie administrată prin tub nazogastric conform instrucțiunilor fabricantului, cu un flux corespunzător de apă. Dispersia și lichidul de clătire a reziduurilor trebuie administrate în 30 de minute de la introducerea comprimatului în apă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sunătoarea nu trebuie utilizată concomitent cu TAGRISSO (vezi pct. 4.5).

Evaluarea statusului mutației EGFR

Dacă se recomandă utilizarea TAGRISSO ca tratament adjuvant după rezecție tumorală completă la pacienții cu NSCLC, statusul pozitiv al mutației EGFR (deleții ale exonului 19 [Ex19del] sau mutație de substituție L858R a exonului 21 [L858R]) indică eligibilitatea pentru terapie. Un test valid trebuie efectuat într-un laborator clinic utilizând ADN din proba de țesut tumoral obținută prin biopsie sau din piesa chirurgicală.

Dacă se ia în considerare utilizarea TAGRISSO la pacienții cu NSCLC local avansat, nerezecabil, fără progresia bolii în timpul sau după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină, statusul pozitiv al mutației EGFR (deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 [L858R]) indică eligibilitatea pentru tratament. Un test valid trebuie efectuat într-un laborator clinic utilizând ADN din proba de țesut tumoral obținută prin biopsie.

Atunci când se ia în considerare utilizarea TAGRISSO pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, este important să se determine statusul pozitiv al mutației EGFR. Testarea validată trebuie realizată utilizând fie ADN tumoral extras dintr-o probă de țesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obținut din plasmă.

Determinarea mutației pozitive EGFR (mutații activatoare EGFR pentru tratamentul de primă linie, deleții ale exonului 19 sau mutații de substituție ale exonului 21 (L858R) atunci când TAGRISSO se administrează în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie sau mutații T790M după progresia în timpul sau după tratamentul cu un

TKI al EGFR) pe baza unei testări tisulare sau plasmatice este indicator de eligibilitate pentru tratamentul cu TAGRISSO. Totuși, dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă și rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă.

Trebuie utilizate numai teste robuste, de încredere și sensibile, cu utilitate demonstrată în determinarea statusului mutației EGFR.

Boală interstițială pulmonară (BIP)

În studiile clinice, au fost observate la pacienții tratați cu TAGRISSO, inclusiv TAGRISSO urmat de radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină, cu intenție curativă, reacții adverse severe, amenințătoare de viață sau letale, de BIP sau asemănătoare acesteia (de exemplu, pneumonită). Cele mai multe cazuri s-au ameliorat sau remis la întreruperea tratamentului. Pacienții cu antecedente de

BIP, BIP indusă de medicamente, pneumonită de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice altă dovadă de BIP activă clinic au fost excluși din studiile clinice (vezi pct.

4.8).

Trebuie făcută o evaluare atentă a tuturor pacienților cu un debut acut și/sau o înrăutățire inexplicabilă a simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră), pentru a exclude BIP. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt în timpul investigării acestor simptome. Dacă pacientul este diagnosticat cu BIP, tratamentul cu TAGRISSO trebuie întrerupt și un tratament adecvat trebuie inițiat dacă este necesar. Reluarea administrării TAGRISSO poate fi luată în considerare numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu-risc pentru pacient.

Pneumonită de iradiere

Pneumonita de iradiere este, de obicei, ținută sub observație până la un an după ce pacienții primesc radioterapie la nivel pulmonar. Pentru informații privind modificarea dozei de TAGRISSO în cazul pneumonitei de iradiere după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină, cu intenție curativă, vezi pct. 4.2.

Rapoartele de caz privind sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET) au fost raportate cu categoria de frecvență rară și, respectiv, cu frecvență necunoscută în asociere cu tratamentul cu TAGRISSO. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de SSJ și NET. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru SSJ sau NET, administrarea TAGRISSO trebuie întreruptă. Administrarea TAGRISSO trebuie oprită imediat dacă sunt diagnosticate SSJ sau NET.

Prelungirea intervalului QTc apare la pacienții tratați cu TAGRISSO. Prelungirea intervalului QTc poate determina creșterea riscului de tahiaritmii ventriculare (de exemplu, torsada vârfurilor) sau moarte subită. Nu au fost raportate aritmii în legătură cu intervalul QTc în studiile ADAURA,

LAURA, FLAURA, FLAURA2 sau AURA (vezi pct. 4.8). Pacienții cu modificări importante de ritm și conducere pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 msec) au fost excluși din aceste studii (vezi pct. 4.8).

Atunci când este posibil, utilizarea TAGRISSO la pacienți cu sindrom congenital de QT prelungit trebuie evitată. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, modificări ale electroliților sau la cei care iau medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a electrocardiogramelor (ECG) și măsurarea electroliților. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu interval QTc mai mare de 500 msec la 2 evaluări ECG separate până când intervalul QTc scade la mai puțin de 481 msec sau revine la valoarea inițială, dacă intervalul

QTc este mai mare sau egal cu 481 msec, apoi reluați TAGRISSO cu o doză mai mică, așa cum este prezentat în Tabelul 1. Administrarea TAGRISSO trebuie oprită permanent la pacienții care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă.

Modificări ale contractilității cardiace

În studiile clinice, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a scăzut mai mult sau egal cu 10 puncte procentuale, reducerea la mai puțin de 50% fiind observată la 4,2% (65/1557) dintre pacienții tratați cu TAGRISSO în monoterapie la care FEVS a fost evaluat la momentul inițial și la cel puțin încă un moment ulterior. La pacienții cu factori de risc cardiac și la cei cu afecțiuni care pot afecta FEVS, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul inițial și pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care prezintă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea

FEVS. Într-un studiu cu tratament adjuvant, controlat cu placebo (ADAURA), 1,5% (5/325) dintre pacienții tratați cu TAGRISSO și 1,5% (5/331) dintre pacienții din grupul cu placebo au prezentat reducerea FEVS mai mare sau egală cu 10 puncte procentuale și o scădere la mai puțin de 50%. În studiul LAURA, după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină, 3,0% (4/135) dintre pacienții tratați cu TAGRISSO și niciun pacient din grupul tratat cu placebo, cu evaluare FEVS atât la momentul inițial, cât și după momentul inițial, au prezentat reduceri ale FEVS mai mari sau egale cu 10 puncte procentuale și o scădere la mai puțin de 50%. În studiul FLAURA2, 8,0% (21/262) din pacienții tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, care au avut evaluare FEVS la momentul inițial și cel puțin o evaluare în perioada de monitorizare, au prezentat reduceri ale FEVS mai mari sau egale cu 10 puncte procentuale și scădere la mai puțin de 50%.

Cheratită

Cheratita a fost raportată la 0,6% (n=11) din cei 1956 pacienți tratați cu TAGRISSO în monoterapie în studiile clinice ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA și AURA. Pacienții care prezintă semne și simptome sugestive de cheratită, acute sau agravate, cum ar fi: inflamație oculară, hipersecreție lacrimală, fotosensibilitate, vedere încețoșată, durere oculară și/sau ochi roșii, trebuie să consulte imediat un medic specialist oftalmolog (vezi pct. 4.2, Tabelul 1).

Anemie aplastică

Au fost raportate cazuri rare de anemie aplastică, inclusiv evenimente letale, în asociere cu tratamentul cu TAGRISSO. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele anemiei aplastice, inclusiv, dar fără a se limita la, febră persistentă, vânătăi, sângerări, paloare, infecție și oboseală. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru anemia aplastică, trebuie luată în considerare monitorizarea atentă a pacientului și întreruperea sau oprirea tratamentului cu TAGRISSO. TAGRISSO trebuie întrerupt permanent la pacienţii cu anemie aplastică confirmată (vezi pct. 4.2).

Vârsta și greutatea corporală

Pacienții vârstnici (>65 ani) sau pacienții cu greutate corporală scăzută (<50 kg) pot prezenta riscul de apariție a evenimentelor adverse de grad 3 sau mai ridicat. La acești pacienți se recomandă o monitorizare atentă (vezi pct 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) în fiecare comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce expunerea la osimertinib. Osimertinib poate crește expunerea la substraturile proteinei rezistente din cancerul mamar (BCRP) și glicoproteinei P.

Substanțe active care pot crește concentrația plasmatică de osimertinib

Studiile in vitro au demonstrat că faza I a metabolizării osimertinib se realizează predominant prin intermediul CYP3A4 și CYP3A5. Într-un studiu clinic de farmacocinetică, administrarea concomitentă cu itraconazol 200 mg de două ori pe zi (un inhibitor puternic de CYP3A4) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la osimertinib (aria de sub curbă (ASC) a crescut cu 24% și Cmax a scăzut cu 20%). Astfel, este puțin probabil ca inhibitorii CYP3A4 să afecteze expunerea la osimertinib. Alte enzime catalizatoare nu au fost identificate.

Substanțe active care pot reduce concentrația plasmatică de osimertinib

Într-un studiu clinic de farmacocinetică, ASC pentru osimertinib în faza de platou a scăzut cu 78%, atunci când a fost administrat concomitent cu rifampicină (600 mg pe zi timp de 21 de zile). Similar, expunerea la metabolitul AZ5104 a scăzut cu 82% ASC și cu 78% Cmax. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a TAGRISSO cu inductori puternici de CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină și carbamazepină). Inductorii moderați CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil) pot de asemenea scădea expunerea la osimertinib și trebuie utilizați cu atenție sau evitați, când este posibil. Nu sunt disponibile date clinice care să recomande o ajustare a dozei de

TAGRISSO. Utilizarea concomitentă a TAGRISSO cu sunătoare este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectul substanțelor active care reduc aciditatea gastrică asupra osimertinib

Un studiu clinic de farmacocinetică, cu administrare concomitentă de omeprazol, nu a arătat modificări semnificative clinic ale expunerii la osimertinib. Agenții care modifică pH-ul gastric pot fi utilizați concomitent cu TAGRISSO fără nicio restricție.

Substanțe active ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de TAGRISSO

Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este un inhibitor competitiv al transportorilor BCRP.

Într-un studiu clinic de farmacocinetică (FC), administrarea concomitentă de TAGRISSO cu rosuvastatină (substrat sensibil la BCRP) a crescut ASC și Cmax de rosuvastatină cu 35% și, respectiv, 72%. Pacienții care primesc concomitent medicamente a căror biodisponibilitate este dependentă de

BCRP și care au indice terapeutic îngust trebuie monitorizați atent pentru apariția semnelor de modificare a tolerabilității medicației concomitente ca rezultat al creșterii expunerii în timpul tratamentului cu TAGRISSO (vezi pct. 5.2).

Într-un studiu clinic de farmacocinetică (FC), administrarea concomitentă de TAGRISSO cu simvastatină (substrat sensibil la CYP3A4) a redus ASC și Cmax de simvastatină cu 9% și, respectiv, 23%. Aceste modificări sunt mici și este puțin probabil să aibă semnificație clinică. Sunt puțin probabile interacțiunile farmacocinetică (FC) clinice cu substraturi CYP3A4. Riscul scăderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

În studiul clinic privind interacțiunea cu receptorul Pregnane X (PXR), administrarea concomitentă a

TAGRISSO cu fexofenadină (substrat P-gp) a crescut ASC și Cmax pentru fexofenadină cu 56% (90%

IÎ 35, 79) și 76% (90% IÎ 49, 108) după o singură doză și 27% (90% IÎ 11, 46) și respectiv 25% (90%

IÎ 6, 48) la starea de echilibru. Pacientii la care se administrează medicație concomitentă (cu substrat

P-gp) si care prezintă dispoziție dependentă de P-gp și indice terapeutic îngust (de exemplu digoxină, dabigatran, aliskiren) trebuie monitorizați atent pentru semne de tolerabilitate modificată ca urmare a expunerii crescute a medicamentului administrat concomitent în timpul tratamentului cu TAGRISSO (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu TAGRISSO.

Pacienții trebuie informați cu privire la utilizarea contracepției eficiente în urmatoarea perioadă de timp după finalizarea tratamentului cu acest medicament: cel puțin 2 luni pentru femei și 4 luni pentru bărbați. Riscul scăderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

Există date limitate sau nu există date privind utilizarea osimertinib la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (embrioletalitate, creștere fetală redusă și deces neonatal, vezi pct. 5.3). Având în vedere mecanismul de acțiune și datele preclinice, osimertinib poate afecta fătul atunci când se administrează în timpul sarcinii. TAGRISSO nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care situația clinică a femeii necesită tratament cu osimertinib.

La om, nu se cunoaște dacă metaboliții osimertinib sunt eliminați în lapte. Nu sunt suficiente informații despre eliminarea metaboliților osimertinib în lapte la animale. Totuși, osimertinib și metaboliții săi au fost detectați la puii alăptați și s-a observat o creștere inadecvată a puilor și o reducere în ceea ce privește supraviețuirea puilor (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul la sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu TAGRISSO.

Nu există date privind efectul TAGRISSO asupra fertilității la om. Rezultatele din studiile la animale au arătat că osimertinib are efecte asupra organelor de reproducere la masculi și femele și ar putea afecta fertilitatea (vezi pct. 5.3).

TAGRISSO nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rezumatul datelor de siguranță

Studii la pacienți cu NSCLC cu mutație EGFR pozitivă

Siguranța TAGRISSO în monoterapie se bazează pe date cumulate de la 1956 pacienți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cu celule mici și mutație EGFR pozitivă. Acești pacienți au primit

TAGRISSO 80 mg zilnic în cinci studii clinice randomizate de fază 3 (ADAURA, adjuvant;

FLAURA și FLAURA2 (brațul cu monoterapie), prima linie; LAURA (după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină) și AURA3, numai linia a doua), în două studii de fază 2 cu un singur braț de tratament (AURAex și AURA2, linia a doua sau după) și într-un studiu de fază 1 (AURA1, prima linie sau după) (vezi pct. 5.1). Cele mai multe reacții adverse au avut severitate de grad 1 sau 2. Cele mai frecvent raportate reacții adverse (RA) la medicament au fost diaree (46%), erupție cutanată tranzitorie (45%), paronichie (33%), xerodermie (31%) și stomatită (23%). Reacțiile adverse de grad 3 și 4 în studiile clinice au fost raportate în 11% și, respectiv, 0,2%. La pacienții care au primit

TAGRISSO 80 mg zilnic, reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse a fost observată în 3,4% din cazuri. Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 5,5%.

Siguranța TAGRISSO administrat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină se bazează pe date de la 276 de pacienți cu NSCLC și mutație EGFR pozitivă și a fost în concordanță cu siguranța TAGRISSO administrat în monoterapie și profilurile cunoscute de siguranță ale pemetrexed și chimioterapiei cu compuși pe bază de platină. Cele mai frecvent raportate RA la administrarea TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină au fost erupție cutanată tranzitorie (49%), diaree (43%), scăderea apetitului alimentar (31%), stomatită (31%), paronichie (27%) și xerodermie (24%). Atunci când TAGRISSO este administrat în asociere se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului pentru componentele respective din asocierea terapeutică înainte de inițierea tratamentului.

Din studiile clinice au fost excluși pacienții cu istoric medical de BIP, BIP indusă de medicamente, pneumonită de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice altă dovadă de BIP activă clinic. Din aceste studii au fost exluși pacienții cu tulburări de ritm și de conducere importante clinic, evaluate pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 msec). Măsurarea FEVS s-a efectuat la momentul inițial și la fiecare 12 săptămâni ulterior.

Reacțiile adverse au fost clasificate în Tabelul 2 în funcție de categoriile de frecvență, așa cum a fost posibil pe baza incidenței raportărilor evenimentelor adverse similare din datele cumulate de la 1956 pacienți cu NSCLC și mutație pozitivă EGFR, în tratament cu TAGRISSO în monoterapie 80 mg zilnic în studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 și AURA1 și la 276 de pacienți tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul FLAURA2.

Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, primele reacții sunt cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Mai mult, frecvența corespunzătoare fiecărei categorii, pentru fiecare reacție adversă, se bazează pe convenția CIOMS III și se definește astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 2. Reacțiile adverse raportate în studiile ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 și

AURA

Clasificare TAGRISSO în asociere cu

MedDRA pe TAGRISSOa pemetrexed și chimioterapie cu aparate, sisteme și compuși pe bază de platinăb organe și Indicator CIOMS/ Frecvența Indicator CIOMS/ Frecvența terminologie frecvența generală CTCAE, grad 3 frecvența generală CTCAE,

MedDRA (toate gradele sau mai marec (toate gradele grad 3

CTCAE)c CTCAE)c sau mai marec

Tulburări hematologice și ale sistemului limfatic

Anemie aplastică Rare (0,05%) 0,05% 0% 0%

Trombocitopenie Frecvente (7%) 0,6% Foarte frecvente 6,9% (18,5%)

Neutropenie Frecvente (6%) 0,9% Foarte frecvente 13,4% (24,6%)

Leucopenie Frecvente (5%) 0,4% Foarte frecvente 2,9% (12,7%)

Limfopenie Frecvente (1,6%) 0,3% Frecvente (2,5%) 1,1%

Tulburări metabolice și de nutriție

Apetit alimentar Foarte frecvente 1,1% Foarte frecvente 2,9% scăzut (19%) (31%)

Cheratităd Mai puțin frecvente 0,05% Mai puțin frecvente 0% (0,6%) (0,7%)

Insuficiență cardiacă Mai puțin frecvente 0,2% Frecvente (1,8%) 1,1%e (0,5%)

Epistaxis Frecvente (6%) 0% Frecvente (7%) 0,4%

Boală interstițială Frecvente (4,3%)f 1,4%g Frecvente (3,3%)h 0,7%i pulmonară

Pneumonită de Frecvente (4%) 0,2% 0% 0% iradierej

Diaree Foarte frecvente 1,5% Foarte frecvente 2,9% (46%) (43%)

Stomatităk Foarte frecvente 0,4% Foarte frecvente 0,4% (23%) (31%)

Erupție cutanată Foarte frecvente 0,8% Foarte frecvente 2,5% tranzitoriel (45%) (49%)

Paronichiem Foarte frecvente 0,4% Foarte frecvente 0,7% (33%) (27%)

Xerodermien Foarte frecvente 0,2% Foarte frecvente 0% (31%) (24%)

Prurito Foarte frecvente 0,05% Frecvente (8%) 0% (17%)

Alopecie Frecvente (5%) 0% Frecvente (9%) 0%

Clasificare TAGRISSO în asociere cu

MedDRA pe TAGRISSOa pemetrexed și chimioterapie cu aparate, sisteme și compuși pe bază de platinăb organe și Indicator CIOMS/ Frecvența Indicator CIOMS/ Frecvența terminologie frecvența generală CTCAE, grad 3 frecvența generală CTCAE,

MedDRA (toate gradele sau mai marec (toate gradele grad 3

CTCAE)c CTCAE)c sau mai marec

Sindrom de Frecvente (1,9%) 0% Frecvente (5%) 0% eritrodisestezie palmo-plantară

Urticarie Frecvente (1,9%) 0,1% Frecvente (1,4%) 0,4%

Hiperpigmentare Frecvente (0,9%) 0% Frecvente (2,5%) 0% cutanatăp

Eritem polimorfq Mai puțin frecvente 0% Frecvente (1,4%) 0,7% (0,3%)

Vasculită cutanatăr Mai puțin frecvente (0,2%) 0% 0%

Sindrom Stevens- Rare (0,02%) 0% 0%

Johnsons

Necroliză epidermică Cu frecvență necunoscută 0% 0% toxicăt

Scăderea fracției de Frecvente (4,1%) Frecvente (8%) ejecție a ventricului stângu,v

Creșterea Frecvente (2%) 0,4% Frecvente (3,3%) 1,1% creatinfosfokinazei sanguine

Prelungirea Frecvente (1,1%) Frecvente (1,8%) intervalului QTcw

Investigații (Informații pe baza rezultatelor de laborator prezentate ca modificări ale gradului de severitate CTCAE)

Scăderea numărului Foarte frecvente 1,9% Foarte frecvente 20% de leucociteu (65%) (88%)

Scăderea numărului Foarte frecvente 8% Foarte frecvente 16% de limfociteu (64%) (78%)

Scăderea numărului Foarte frecvente 1,3% Foarte frecvente 16% de trombociteu (53%) (85%)

Scăderea numărului Foarte frecvente 4,0% Foarte frecvente 36% de neutrofileu (36%) (85%)

Creșterea creatininei Frecvente (5,6%) 0,05% Foarte frecvente 0,4% sanguine (22%)

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Miozită Mai puțin frecvente 0% 0% 0% (0,2%) a Datele sunt cumulate din studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (brațul cu monoterapie), LAURA și AURA (AURA3, AURAex, AURA2 și AURA1); sunt prezentate numai reacțiile raportate la pacienții care au primit cel puțin o doză de TAGRISSO în perioada cu tratament randomizat.

b Datele provin din brațul cu asociere terapeutică din studiul FLAURA2; sunt prezentate numai reacțiile raportate la pacienții care au primit cel puțin o doză din medicația din studiu (TAGRISSO, pemetrexed, cisplatină sau carboplatină) conform alocării tratamentului randomizat. Durata mediană de administrare a tratamentului din studiu a fost 22,3 luni pentru pacienții din brațul cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină. c Criteriile Comune de Terminologie pentru Reacții Adverse (CTCAE), versiunea 5.0. ale Institutului Național Oncologic din SUA. d Include: defect al epiteliului cornean, eroziunea corneei, cheratită, cheratită punctată. e Au fost raportate 2 reacții adverse CTCAE de grad 5 (letale). f Include: boală interstițială pulmonară (1,8%), pneumonită (2,2%), fibroză pulmonară (0,2%), pneumonie organizată sistematizată (0,1%). g Au fost raportate opt reacții CTCAE grad 5 (letale). h Include: boală interstițială pulmonară (1,8%), pneumonită (1,1%), pneumonie sistematizată (0,4%). i A fost raportată o reacție adversă CTCAE de grad 5 (letală). j Include: fibroză de iradiere pulmonară (0,05%).

k Include: ulcerație bucală, stomatită. l Include: acnee, dermatită, dermatită acneiformă, erupție post-medicamentoasă, eritem, foliculită, pustule, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată cu pustule, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată veziculară, eroziune cutanată. m Include: afecțiuni ale patului unghial, infecția patului unghial, inflamația patului unghial, decolorarea unghiei, afectare unghială, distrofia unghiilor, infecții ale unghiilor, pigmentarea unghiei, onicorexie, afectare toxică a unghiilor, onicalgie, onicoclazie, onicoliză, onicomedeză, onicomalacie, paronichie. n Include: uscăciunea pielii, eczemă, fisuri cutanate, xerodermie, xerosis. o Include: prurit palpebral, prurit. p Au fost raportate cazuri de eritem discromic perstans după punerea pe piață. q Șase din cei 1956 pacienți din studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (brațul cu monoterapie), LAURA și AURA au raportat eritem polimorf. De asemenea, au fost primite după punerea pe piaţă raportări de eritem polimorf, incluzând 7 raportări dintr-un studiu de supraveghere după punerea pe piaţă (N=3578). r Frecvența estimată. Limita superioară a 95% IÎ pentru estimarea punctuală este 3/1956 (0,4%). s A fost raportat un eveniment într-un studiu realizat după punerea pe piață, iar frecvența a provenit din studiile ADAURA,

FLAURA, FLAURA2 (brațul cu monoterapie), LAURA și AURA și din studiul realizat după punerea pe piață (N = 5534). t Raportată după punerea pe piață. u Reprezintă incidența rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate. v Reprezintă scăderi mai mari sau egale cu 10 puncte procentuale și o scădere la mai puțin de 50%. w Reprezintă incidența cazurilor cu prelungirea QTcF >500 msec.

Boală interstițială pulmonară (BIP)

În studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (brațul cu monoterapie), AURA și LAURA, reacțiile adverse tip BIP sau asemănătoare BIP au fost raportate la 4,3% din cei 1956 pacienți. Au fost raportate opt cazuri letale. Nu au fost raportate cazuri letale în grupul cu tratament adjuvant.Incidența

BIP a fost 10,4% la pacienții japonezi, 2,8% la cei de altă origine asiatică decât cea japoneză și 3,2% la cei de altă rasă decât asiatică. Timpul median de la prima doză administrată până la debutul reacțiilor adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP a fost 85 de zile (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP au fost raportate la 7,7% și au fost letale la 0,7% (n=1) dintre cei 143 de pacienți cărora li s-a administrat TAGRISSO după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină cu intenție curativă în studiul LAURA. Incidența BIP a fost 6,6% la pacienții de altă origine asiatică decât cea japoneză și 17,2% la cei de altă origine decât asiatică; niciun pacient de origine japoneză nu a avut niciun eveniment de tip BIP. Timpul median de la prima doză administrată până la debutul reacțiilor adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP a fost 1,9 luni.

Timpul median de la ultima doză de radioterapie până la debutul reacțiilor adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP a fost 3,0 luni.

Reacțiile adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP au fost raportate la 3,3% și au fost letale la 0,4% (n=1) dintre cei 276 de pacienți care au primit tratament cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul FLAURA2. Incidența BIP a fost 14,9% la pacienții de origine japoneză și 1,7% la pacienții de altă origine decât cea asiatică; niciun pacient de altă origine asiatică decât cea japoneză din brațul cu tratament combinat nu a prezentat niciun eveniment de tip BIP în studiul FLAURA2. Timpul median de la prima doză până la debutul reacțiilor adverse de tip BIP sau asemănătoare BIP a fost 161 de zile.

Pneumonită de iradiere

În studiul LAURA, după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină cu intenție curativă, pneumonita de iradiere a fost raportată la 48% dintre cei 143 de pacienți care au primit TAGRISSO și 38% dintre cei 73 de pacienți care au primit placebo. Trei pacienți (2,1%) au avut evenimente adverse de grad 3, toți din grupul cu TAGRISSO și nu au fost raportate evenimente adverse de grad 4 sau 5 în niciun braț de tratament. Timpul median de la prima doză administrată și până la debutul pneumonitei de iradiere a fost 1,7 luni în brațul cu TAGRISSO și 1,8 luni în brațul cu placebo. Timpul median de la ultima doză de radioterapie până la debutul pneumonitei de iradiere a fost 2,5 luni în brațul cu

TAGRISSO și 2,6 luni în brațul cu placebo.

Din cei 1956 pacienți din studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA și AURA, care au primit TAGRISSO în monoterapie (80 mg), 1,1% (n=21) au fost identificați cu QTc mai mare de 500 msec și 4% (n=79) au prezentat o creștere a QTc față de momentul inițial mai mare de 60 msec. O analiză farmacocinetică/farmacodinamică a datelor cu TAGRISSO a anticipat o creștere dependentă de doză a prelungirii intervalului QTc. În studiile ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 și

AURA nu au fost raportate aritmii asociate modificării QTc (vezi pct. 4.4 și 5.1). La pacienții care au primit TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, proporția de pacienți care au prezentat prelungirea intervalului QTc mai mare de 500 msec și o creștere mai mare de 60 msec față de momentul inițial a fost redusă și similară cu rezultatele din monoterapie (1,8% comparativ cu 1,5%).

În studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA și AURA (TAGRISSO în monoterapie;

N=1956), diareea a fost raportată la 46% dintre pacienții din care 36% au fost evenimente de gradul 1, 8,1% de gradul 2 și 1,5% au fost de gradul 3; nu au fost raportate evenimente de gradul 4 sau 5.

Scăderea dozei a fost necesară la 0,6% dintre pacienți și întreruperea dozei la 1,9%. Patru evenimente (0,2%) au condus la întreruperea tratamentului. În studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (brațul cu monoterapie) și AURA3, timpul median până la debutul evenimentului advers a fost de 22 de zile, 19 zile, 22 zile și, respectiv, 22 de zile, iar durata mediană a evenimentelor adverse de gradul 2 a fost de 11 zile, 19 zile, 17 zile și, respectiv, 6 zile. La pacienții tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, diareea a fost raportată la 43% din pacienți versus 41% la cei cu monoterapie, majoritatea evenimentelor adverse de diaree au fost de gradul 1 și 2.

La pacienții în tratament cu TAGRISSO a fost observată scăderea inițială a valorilor mediane de laborator ale leucocitelor, limfocitelor, neutrofilelor și plachetelor sanguine; valorile s-au stabilizat în timp și s-au menținut la un nivel mai mare decât limita inferioară a intervalului normal. Au fost raportate evenimente adverse de leucopenie, limfopenie, neutropenie și trombocitopenie, cele mai multe au avut severitate ușoară sau moderată și nu au determinat întreruperea administrării tratamentului. Au fost raportate cazuri rare de anemie aplastică, inclusiv evenimente letale, în asociere cu tratamentul cu TAGRISSO. TAGRISSO trebuie întrerupt permanent la pacienţii cu anemie aplastică confirmată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În studiile ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA și AURA3 (TAGRISSO în monoterapie;

N=1956), 43% dintre pacienți au avut vârsta de cel puțin 65 de ani și 11% au avut 75 de ani sau mai mult. Comparativ cu pacienții mai tineri (<65 de ani), mai mulți pacienți cu vârsta ≥ 65 ani au raportat reacții adverse care au determinat modificarea dozei din studiu (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei) (18% versus 13%). Tipurile reacțiilor adverse raportate au fost similare indiferent de vârstă. Pacienții vârstnici au prezentat mai multe reacții adverse de grad 3 sau mai mare, comparativ cu pacienții mai tineri (14% versus 9%). Nu au fost observate diferențe generale de eficacitate între pacienții mai vârstnici și cei mai tineri. Analiza rezultatelor din studiile AURA de fază 2 a arătat un profil similar de eficacitate și siguranță. Din cei 276 de pacienți tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, 104 pacienți au avut vârsta ≥65 de ani și 23 pacienți au avut vârsta ≥75 de ani. Pacienții vârstnici (vârsta ≥65 de ani) au raportat reacții adverse de grad 3 sau mai mare într-un procent similiar cu pacienții cu vârsta <65 de ani (36% versus 36%).

Modificarea dozei din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la o proporție mai mare de pacienți cu vârsta ≥65 de ani comparativ cu cei cu vârsta <65 de ani (34% vs 20%).

Greutate corporală scăzută

Pacienții cu greutate corporală scăzută (<50 kg) tratați cu TAGRISSO în monoterapie (80 mg;

N=1956) au raportat cu o frecvență mai mare reacții adverse de grad ≥3 (20% versus 10%) și prelungirea intervalului QTc (12% versus 6%) față de pacienții cu greutate corporală mai mare (≥50 kg). Pacienții tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină cu greutate corporală scăzută (<50 kg) au raportat evenimente adverse de grad ≥3 cu o frecvență similară (32% versus 37%) cu pacienții cu greutate corporală mai mare (≥50 kg). În schimb, xerodermia (34% versus 22%) și stomatita (40% versus 30%) au fost raportate cu o frecvență mai mare la pacienții cu greutate corporală mai scăzută (<50 kg) față de cei cu greutate corporală mai mare (≥50 kg).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice cu TAGRISSO, un număr limitat de pacienți au primit doze zilnice de până la 240 mg fără apariția toxicităților care determină scăderea dozei. În aceste studii, pacienții care au primit doze zilnice de TAGRISSO de 160 mg și 240 mg au prezentat creșterea frecvenței și severității numărului reacțiilor adverse induse în mod tipic de EGFR TKI (mai ales diaree și erupție cutanată tranzitorie) comparativ cu cei care au primit doza de 80 mg. Există o experiență limitată cu administrarea unor supradoze accidentale la om. Toate cazurile au fost situații izolate în care pacienții au luat din greșeală o doză zilnică suplimentară de TAGRISSO, fără nicio consecință clinică.

Nu există tratament specific în caz de supradozaj cu TAGRISSO. În cazul în care se suspecteză supradozajul, tratamentul cu TAGRISSO trebuie întrerupt și se inițiază tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază; cod ATC: L01EB04.

Osimertinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKI). Este un inhibitor ireversibil al EGFR, care exprimă mutațiile sensibilizante (EGFRm) și mutația T790M care determină rezistență la TKI.

Studiile in vitro au demonstrat că osimertinib prezintă potență crescută și activitate inhibitorie împotriva EGFR pe o gamă largă de linii celulare de NSCLC cu toate mutațiile sensibilizante EGFR relevante clinic și mutații T790M (IC50S aparent de la 6 nM la 54 nM împotriva fosfo-EGFR). Aceasta determină inhibarea proliferării celulare, prezentând semnificativ mai puțină activitate împotriva

EGFR pe liniile celulare fără mutații (IC50S aparent de la 480 nM la 1,8 µM împotriva fosfo-EGFR).

In vivo, administrarea orală de osimertinib determină reducerea tumorii atât în cazul xenogrefelor de

NSCLC cu EGFRm și T790M, cât și al modelelor tumorale de țesut pulmonar de la șoareci transgenici.

Riscul de prelungire a intervalului QTc cu TAGRISSO a fost evaluat la 210 pacienți, care au primit osimertinib 80 mg/zi în AURA2. Au fost efectuate trasee ECG seriate după o doză unică și în starea de platou pentru a evalua efectul osimertinib asupra intervalelor QTc. O analiză farmacocinetică/farmacodinamică a arătat o prelungire de 14 msec a intervalului QTc asociată administrării dozei de 80 mg, cu limita superioară la 16 msec (90% IÎ).

Tratamentul adjuvant în NSCLC cu mutație EGFR pozitivă, cu sau fără chimioterapie anterior în regim adjuvant - ADAURA

Eficacitatea și siguranța TAGRISSO în tratamentul adjuvant al pacienților cu NSCLC cu mutație

EGFR pozitivă (Ex19del sau L858R) după rezecție tumorală completă, cu sau fără chimioterapie adjuvantă anterior au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ADAURA).

Pacienții cu tumori rezecabile în stadiul IB-IIIA (conform clasificării AJCC [American Joint

Commission on Cancer], ediția a 7-a) erau eligibili dacă prezentau mutații EGFR (Ex19del sau

L858R) identificate prin testul cobas al mutației EGFR evaluat prospectiv într-un laborator central utilizând biopsia sau o probă din piesa chirurgicală.

Pacienții au fost randomizați 1:1 la TAGRISSO (n=339, 80 mg o dată pe zi, oral) sau placebo (n=343) după perioada de recuperare după intervenția chirurgicală și administrarea tratamentului standard adjuvant cu chimioterapie. Pacienții care nu au primit chimioterapie în regim adjuvant au fost randomizați într-un interval de 10 săptămâni după intervenția chirurgicală, iar pacienții care au primit chimioterapie în regim adjuvant au fost randomizați într-un interval de 26 de săptămâni după intervenția chirurgicală. Randomizarea a fost stratificată în funcție de tipul mutației EGFR (Ex19del sau L858R), rasă (asiatică sau non-asiatică) și stadializarea în funcție de sistemul patologic tumoră, ganglioni, metastaze (pTNM) (IB sau II sau IIIA) conform AJCC ediția a 7-a. Tratamentul a fost administrat până la recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă sau pe o perioadă de 3 ani.

Măsura majoră a obiectivului de eficacitate a fost supraviețuirea fără apariția bolii (DFS, disease-free survival) evaluată de investigatori la pacienții în stadiul II-IIIA. DFS evaluată de investigatori la pacienții în stadiul IB-IIIA (populația generală) a fost o măsură a obiectivului suplimentar de eficacitate. Alte măsuri ale obiectivelor suplimentare de eficacitate au fost rata DFS, supraviețuirea globală (SG), rata SG și timpul până la deteriorarea calității vieții asociate stării de sănătate (HRQL)

SF-36.

Caracteristicile demografice și clinice inițiale ale populației generale au fost: vârsta mediană 63 de ani (interval 30-86 ani), ≥75 ani (11%), femei (70%), rasa asiatică (64%), nefumători (72%), status de performanță al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) 0 (64%) sau 1 (36%), stadiul IB (31%), stadiul II (34%) și stadiul IIIA (35%). În ceea ce privește statusul mutației EGFR, 55% au prezentat deleții ale exonului 19 și 45% mutație prin substituție L858R la nivelul exonului 21; 9 pacienți (1%) au prezentat, de asemenea, o mutație concomitentă T790M de novo. La majoritatea pacienților (60%) li s-a administrat chimioterapie în regim adjuvant înainte de randomizare (26% IB; 71% IIA; 73%

IIB; 80% IIIA). La momentul analizei referitoare la supraviețuirea fără apariția bolii (DFS), 205 (61%) pacienți primeau în continuare tratament activ; dintre cei 73 (11%) de pacienți care au putut finaliza perioada de tratament de 3 ani, 40 (12%) au fost în grupul cu osimertinib și 33 (10%) în grupul cu placebo.

În grupul cu TAGRISSO au fost 37 de pacienți cu recidivă tumorală. Cele mai frecvent raportate localizări pentru recidivă au fost: pulmonar (19 pacienți), ganglioni limfatici (10 pacienți) și sistem nervos central (SNC) (5 pacienți). În grupul cu placebo au fost 157 de pacienți cu recidivă tumorală.

Cele mai frecvent raportate localizări pentru recidivă au fost: pulmonar (61 de pacienți), ganglioni limfatici (48 de pacienți) și SNC (34 de pacienți).

ADAURA a demonstrat reducerea semnificativă statistic a riscului de recidivă tumorală sau deces la pacienții tratați cu TAGRISSO comparativ cu placebo, în stadiul II-IIIA. Rezultate similare au fost observate pentru populația de pacienți în stadiul IB-IIIA.

Rezultatele de eficacitate din ADAURA, conform evaluării investigatorilor, sunt sumarizate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultatele de eficacitate din ADAURA conform evaluării investigatorilor Populația de pacienți în stadiul Populația de pacienți în stadiul

II-IIIA IB-IIIA

Parametrul de TAGRISSO Placebo TAGRISSO Placebo eficacitate (N=233) (N=237) (N=339) (N=343)

Supraviețuirea fără apariția bolii (DFS)

Număr de evenimente 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46) (%)

Recidivă tumorală (%) 26 (11) 129 (54) 37 (11) 157 (46)

Deces (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)

DFS mediană, luni NC (38,8, NC) 19,6 (16,6, 24,5) NC (NC, NC) 27,5 (22,0, 35,0) (95% IÎ)

RR (99,06% IÎ); 0,17 (0,11, 0,26); <0,0001a 0,20 (0,14, 0,30); <0,0001b valoarea P

Rata DFS la 12 luni 97 (94, 99) 61 (54, 67) 97 (95, 99) 69 (63, 73) (%) (95% IÎ)

Rata DFS la 24 de luni 90 (84, 93) 44 (37, 51) 89 (85, 92) 52 (46, 58) (%) (95% IÎ)

Rata DFS la 36 de luni 78 (65, 87) 28 (19, 38) 79 (69, 86) 40 (32, 48) (%) (95% IÎ)c,d

RR=rata riscului; IÎ=interval de încredere; NC=nu a putut fi calculat

Rezultatele DFS se bazează pe evaluarea investigatorilor.

O valoare RR <1 este în favoarea TAGRISSO.

Perioada mediană de urmărire pentru DFS a fost 22,1 luni pentru pacienții din grupul cu TAGRISSO și 14,9 luni (pacienți în stadiul II-IIIA) și 16,6 luni (pacienți în stadiul IB-IIIA) pentru pacienții din grupul cu placebo.

Rezultatele DFS provin din analiza primară (17 ianuarie 2020). a O valoare p < 0,0094 ajustată pentru o analiză intermediară (maturitate 33%) a fost necesară pentru a obține o semnificație statistică. b O valoare p < 0,0088 ajustată pentru o analiză intermediară (maturitate 29%) a fost necesară pentru a obține o semnificație statistică.

c Numărul pacienților la risc la 36 de luni a fost 18 în grupul cu TAGRISSO și 9 în grupul cu placebo (pacienți în stadiul II-

IIIA). d Numărul pacienților la risc la 36 de luni a fost 27 în grupul cu TAGRISSO și 20 în grupul cu placebo (pacienți în stadiul

IB-IIIA).

Analiza finală a SG (data limită de colectare a datelor [DCO]: 27 ianuarie 2023) a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic a SG la pacienții tratați cu TAGRISSO comparativ cu pacienții tratați cu placebo, atât în populația în stadiul II-IIIA (100 evenimente SG [maturitate 21%]; RR= 0,49;

IÎ 95,03%: 0,33, 0,73; valoarea p=0,0004) cât și în populația generală (IB-IIIA; 124 evenimente SG [maturitate 18%]; RR=0,49; IÎ 95,03%: 0,34, 0,70; valoarea p < 0,0001). Pentru ambele populații SG mediană nu a fost atinsă în niciun braț de tratament și IÎ 95% nu au putut fi determinate. Timpul median de urmărire a SG la toți pacienții a fost 59,9 luni (populația în stadiul II-IIIA) și 60,4 luni (populația în stadiul IB-IIIA) în brațul cu TAGRISSO și 56,2 luni (populația în stadiul II-IIIA) și 59,4 luni (populația în stadiul IB IIIA) în brațul cu placebo.

Figura 1. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire fără apariția bolii la pacienții în stadiul II-IIIA, conform evaluării investigatorilor

TAGRISSO (N=233)

Mediana NC

Placebo (N=237)

Mediana 19,6 luni

Rata riscului = 0,17 99,06% IÎ (0,11, 0,26)

P <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Număr la risc Timpul de la randomizare (luni)

TAGRISSO

Placebo + date cenzurate.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

N C = Nu a putut fi calculat.

Figura 2. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire fără apariția bolii la pacienții în stadiul IB-IIIA (populația generală), conform evaluării investigatorilor

TAGRISSO (N=339)

Mediana NC

Placebo (N=343)

Mediana 27,5 luni

Rata riscului = 0,20 99.12% IÎ (0,14, 0,30)

P <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc

TAGRISSO

Placebo + date cenzurate.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

NC = Nu a putut fi calculat.

Probabilitatea de supraviețuire fără apariția bolii

Probabilitatea de supraviețuire fără apariția bolii

Beneficiul TAGRISSO comparativ cu placebo pentru DFS a fost similar în toate subgrupurile predefinite care au fost analizate, inclusiv în funcție de rasă, vârstă, sex și tipul mutației EGFR (Ex19del sau L858R).

Figura 3. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire generală la pacienții în stadiul II-IIIA

Risc relativ = 0,49

IÎ 95,03% (0,33, 0,73)

Valoarea p 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc

TAGRISSO

Placebo + Date cenzurate. Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Probabilitatea de supraviețuire generală

Figura 4. Curba Kaplan-Meier de supraviețuire generală la pacienții în stadiul IB-IIIA (populație generală)

Risc relativ = 0,49

IÎ 95,03% (0,34, 0,70) p <0.0001

TAGRISSO

Placebo

Număr la risc

Timpul de la randomizare (luni)

TAGRISSO

Placebo + Date cenzurate. Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

O analiză exploratorie a DFS la nivel SNC (timpul până la recidivă la nivel SNC sau deces) cu

TAGRISSO comparativ cu placebo a arătat o RR de 0,18 (95% IÎ: 0,10, 0,33; p <0,0001) pentru populația generală (stadiul IB-IIIA).

În ADAURA, calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate (HRQL) a fost evaluată cu ajutorul

Chestionarului pentru evaluarea stării de sănătate, versiunea 2, forma prescurtată (36) (SF-36v2). SF-36v2 a fost furnizat pacienților la 12 săptămâni, 24 de săptămâni și apoi la intervale de 24 de săptămâni față de momentul randomizării până la finalizarea sau întreruperea tratamentului. În general, HRQL s-a menținut în ambele grupuri pe o perioadă de până la 30 de luni, iar 70% dintre pacienții din stadiul II-IIIA nu au prezentat nicio deteriorare importantă clinic a componentei fizice a

SF-36 sau deces (70% vs 76% pentru TAGRISSO vs placebo) sau a componentei mentale a SF-36 sau deces (70% vs 71% pentru TAGRISSO vs placebo).

Pacienți cu NSCLC în stadiu local avansat, nerezecabil și mutație EGFR pozitivă - LAURA

Eficacitatea și siguranța TAGRISSO în tratamentul pacienților cu NSCLC în stadiu local avansat, nerezecabil și mutație EGFR pozitivă, fără progresia bolii în timpul sau după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină cu intenție curativă, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (LAURA). Pacienții au fost tratați cu radio-chimioterapie administrată concomitent (CCRT) sau secvențial (SCRT), iar cel puțin 2 cicluri sau 5 doze săptămânale de chimioterapie cu compuși pe bază de platină și o doză totală de radiații de 60 Gy ±10% (de la 54 Gy până la 66 Gy) trebuiau finalizate într-o perioadă ≤6 săptămâni înainte de randomizare. Probele de țesut tumoral de la pacienți trebuiau să prezinte mutație EGFR, fie deleția în exonul 19, fie mutație

Probabilitatea de supraviețuire generală

L858R în exonul 21, identificată la testarea în laboratorul central sau local, folosind un test autorizat/aprobat.

Pacienții au fost randomizați (2:1) pentru a primi tratament cu TAGRISSO 80 mg oral, o dată pe zi (n=143) sau placebo (n=73). Randomizarea a fost stratificată în funcție de strategia anterioară de radio-chimioterapie (CCRT vs SCRT), stadiul tumoral înainte de radio-chimioterapie (IIIA vs

IIIB/IIIC) și în funcție de cohorta din China. Pacienții au continuat să primească tratamentul din studiu până la apariția intoleranței sau confirmarea progresiei bolii. Trecerea din grupul cu placebo la

TAGRISSO a fost permisă în cazul progresiei bolii.

Obiectivul primar de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de comitetul central independent (Blinded Independent Central Review, BICR). Alte obiective de eficacitate au fost

SG și SFP la nivel SNC, determinate de medicul specialist neurolog cu competență în imagistică din

BICR.

Caracteristicile demografice și clinice de la momentul inițial în populația generală au fost: vârsta mediană de 63 de ani (interval 36-84 de ani), vârsta ≥75 de ani (13%), femei (61%), rasă asiatică (82%), rasă caucaziană (14%), nefumători (70%). Statusul de performanță OMS de la momentul inițial a fost 0 (51%) sau 1 (49%); 35% dintre pacienți au prezentat NSCLC în stadiul IIIA, 49% în stadiul IIIB și 16% stadiul IIIC. Referitor la statusul mutației EGFR, 54% au fost deleții în exonul 19 și 45% au fost mutații L858R în exonul 21. Înainte de randomizare, 89% dintre pacienți au primit

CCRT și 11% au primit SCRT. Toți pacienții au primit chimioterapie cu compuși pe bază de platină (55% chimioterapie pe bază de carboplatină și 44% chimioterapie pe bază de cisplatină). Doza mediană totală de radiații a fost 60 Gy pentru pacienții din ambele brațe de tratament.

Tratamentul cu TAGRISSO administrat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină a determinat îmbunătățire semnificativă statistic a SFP comparativ cu placebo (maturitate 56%; IÎ 95%:

0,10 - 0,24; P <0,001, mediană de 39,1 luni și, respectiv, 5,6 luni).

Conform protocolului, toți pacienții au efectuat un examen imagistic cu rezonanță magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebral și toți, mai puțin unul, au avut programate examene RMN la nivel cerebral în timpul tratmentului. O proporție redusă de pacienți din grupul cu TAGRISSO au prezentat leziuni noi la nivelul SNC, conform evaluării medicului neurolog cu competență imagistică, comparativ cu pacienții din grupul cu placebo (17/143 [12%] și, respectiv, 26/73 [36%]).

La momentul analizei intermediare pentru SG (DCO: 5 ianuarie 2024) nu a fost atinsă semnificația statistică.

Cincizeci din 62 de pacienți (80,6%) din grupul care a primit placebo au fost tratați cu TAGRISSO după confirmarea progresiei bolii de BICR.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul LAURA sunt prezentate în Tabelul 4, iar reprezentarea

Kaplan-Meier a SFP este prezentată în Figura 5.

Tabelul 4. Rezultate de eficacitate din studiul LAURA

TAGRISSO Placebo

Parametru de eficacitate (N=143) (N=73)

Supraviețuirea fără progresia boliia

Numărul (%) de evenimente 57 (40) 63 (86)

TAGRISSO Placebo

Parametru de eficacitate (N=143) (N=73)

SFP mediană, luni (IÎ 95%) 39,1 (31,5; NC) 5,6 (3,7; 7,4)

RR (IÎ 95%); valoarea P 0,16 (0,10; 0,24); P<0,001

Supraviețuirea globală

Numărul (%) de decese 28 (20) 15 (21)

SG mediană, luni (IÎ 95%) 54,0 (46,5; NC) NC (42,1; NC)

RR (IÎ 95%); valoarea P 0,81 (0,42; 1,56); P=0,530a

RR= Rata riscului; IÎ= Interval de încredere, NC= Nu a putut fi calculat

Rezultatele SFP evaluate de BICR.

Timpul median de monitorizare pentru SFP la toți pacienții a fost 22,0 luni în grupul tratat cu

TAGRISSO și 5,6 luni în grupul cu placebo. a Ajustată pentru o analiză intermediară (maturitatea datelor 20%) unde a fost necesară o valoare p <0,000036, pentru atingerea semnificației statistice.

Figura 5. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii evaluată de BICR în studiul LAURA

TAGRISSO (N=143)

Mediana 39,1 luni

Placebo (N=73)

Mediana 5,6 luni

Rata riscului=0,16

IÎ 95% (0,10; 0,24)

Valoarea P <0,001

TAGRISSO

Placebo

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc

TAGRISSO

Placebo + Date cenzurate.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic și mutație EGFR pozitivă, fără tratament anterior

FLAURA - Monoterapie

Eficacitatea și siguranța TAGRISSO în tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat și mutație

EGFR pozitivă, pentru care nu este indicată intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie, precum și la pacienții cu NSCLC metastatic, fără tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat, au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ (FLAURA). Pe probele de țesut tumoral de la pacienți a fost necesară prezența uneia sau a două mutații frecvente

EGFR, cunoscute ca fiind associate cu sensibilitatea la TKI EGFR (Ex19del sau L858R), identificate la testarea în laboratorul local sau central.

Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru tratament cu TAGRISSO (n=279, 80 mg oral, o dată pe zi) sau comparator TKI EGFR (n=277; gefitinib 250 mg oral o dată pe zi sau erlotinib 150 mg oral o dată pe zi). Randomizarea a fost stratificată în funcție de tipul mutației EGFR (Ex19del sau L858R) și de rasă (asiatică sau non-asiatică). Pacienții au primit medicația de studiu până la apariția intoleranței la tratament sau dacă investigatorul a considerat că pacientul nu mai avea niciun beneficiu clinic. Pentru pacienții din grupul cu comparator TKI EGFR, la progresia bolii, a fost permisă schimbarea tratamentului cu TAGRISSO în regim deschis, dacă testarea probelor tumorale a fost pozitivă pentru mutația T790M. Măsura de evaluare a obiectivului primar a fost SFP evaluată de investigator.

Caracteristicile demografice și clinice la momentul inițial pentru populația generală de studiu au fost:

vârsta mediană 64 de ani (interval 26-93 ani), ≥75 ani (14%), femei (63%), caucazieni (36%), asiatici (62%), nefumători (64%), status de performanță OMS 0 sau 1 (100%), metastaze osoase (36%), metastaze viscerale extra-toracice (35%), metastaze la nivelul SNC (21%, identificate prin prezența leziunilor cerebrale la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenție chirurgicală anterior și/sau radioterapie efectuată anterior pentru metastaze cerebrale).

TAGRISSO a demonstrat îmbunătățirea semnificativă clinic și statistic a SFP comparativ cu grupul cu

TKI EGFR (mediană 18,9 luni și, respectiv, 10,2 luni, RR=0,46, 95% IÎ: 0,37, 0,57; P<0,0001).

Rezultatele de eficacitate din studiul FLAURA în funcție de evaluarea investigatorilor sunt sumarizate în Tabelul 5, iar graficul Kaplan-Meier pentru SFP este prezentat în Figura 6. Analiza finală privind

SG (maturitate 58%), a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic cu o RR de 0,799 (95,05%

IÎ: 0,641, 0,997) și o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a supraviețuirii generale mediane la pacienții randomizați cu TAGRISSO față de comparatorul TKI EGFR (Tabelul 5 și Figura 7). O pondere mai mare de pacienți tratați cu TAGRISSO au supraviețuit la 12, 18, 24 și 36 luni (89%, 81%, 74% și, respectiv, 54%) comparativ cu pacienții tratați cu TKI EGFR (83%, 71%, 59% și, respectiv, 44%). Analiza datelor după progresia bolii și a măsurilor de evaluare a demonstrat că beneficiul privind SFP a fost păstrat prin liniile ulterioare de tratament.

Tabelul 5. Rezultatele de eficacitate din studiul FLAURA la evaluarea investigatorilor

Comparator TKI EGFR

Parametrul de eficacitate TAGRISSO (gefitinib sau erlotinib) (N=279) (N=277)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Număr de evenimente (maturitate 62%) 136 (49) 206 (74)

SPF mediană, luni (95% IÎ) 18,9 (15,2, 21,4) 10,2 (9,6, 11,1)

RR (95% IÎ); valoare p 0,46 (0,37, 0,57); P<0,0001

Supraviețuirea globală

Număr de decese, (maturitate 58%) 155 (56) 166 (60)

SG mediană, luni (95% IÎ) 38,6 (34,5, 41,8) 31,8 (26,6, 36,0)

RR (95,05% IÎ); valoare p 0,799 (0,641, 0,997); P=0,0462a

Rata răspunsului obiectiv*b

Număr de răspunsuri (n), rata răspunsului 223 210 (95% IÎ) 80% (75, 85) 76% (70, 81)

Raportul cotelor (95% IÎ); valoare p 1,3 (0,9, 1,9); P=0,2421

Durata răspunsului (DoR)*

DoR mediană, luni (95% IÎ) 17,2 (13,8, 22,0) 8,5 (7,3, 9,8)

A doua perioadă de SFP după inițierea terapiei ulterioare (SFP2)

Număr de pacienți cu a doua progresie (%) 73 (26) 106 (38)

SFP2 mediană, luni (95% IÎ) NC (23,7, NC) 20,0 (18,0, NC)

RR (95% IÎ); valoare p 0,58 (0,44, 0,78); P=0,0004

Timpul de la randomizare până la prima terapie ulterioară sau până la deces (TFST)

Număr de pacienți care au avut prima 115 (41) 175 (63) terapie ulterioară sau au decedat (%)

TFST median, luni (95% IÎ) 23,5 (22,0, NC) 13,8 (12,3, 15,7)

RR (95% IÎ); valoare p 0,51 (0,40, 0,64); P<0,0001

Timpul de la randomizare până la a doua terapie ulterioară sau până la deces (TSST)

Număr de pacienți care au avut a doua 75 (27) 110 (40) terapie ulterioară sau au decedat (%)

TSST median, luni (95% IÎ) NC (NC, NC) 25,9 (20,0, NC)

RR (95% IÎ); valoare p 0,60 (0,45, 0,80); P=0,0005

RR=Rata riscului; IÎ=Interval de încredere, NC=Nu a putut fi calculat

Rezultatele SFP, RRO, DoR și SFP2 se bazează pe evaluarea investigatorilor conform criteriilor RECIST.

*Pe baza răspunsului neconfirmat.

Timpul median de urmărire a fost 15,0 luni pentru pacienții în tratament cu TAGRISSO și 9,7 luni pentru pacienții în tratament cu comparatorul TKI EGFR.

Timpul mediu de urmărire a supraviețuirii a fost de 35,8 luni pentru pacienții în tratament cu TAGRISSO și 27,0 luni pentru pacienții în tratament cu comparatorul TKI EGFR.

Rezultatele SFP, RRO, DoR, SFP2, TFST și TSST sunt din DCO 12 Iunie 2017. Rezultatele SG sunt din DCO 25 Iunie 2019.

RR<1 favorizează TAGRISSO, Raportul cotelor >1 favorizează TAGRISSO. a Ajustată pentru o analiză intermediară, în care a fost nevoie de maturitatea datelor 25% și o valoare p <0,0495 pentru atingerea semnificației statistice.

b Rezultatele RRO în urma revizuirii BICR, care nu cunoștea alocarea tratamentului au fost similare cu cele raportate prin evaluarea investigatorilor; RRO în funcție de evaluarea BICR a fost 78% (95% IÎ: 73, 83) pentru TAGRISSO și 70% (95%

IÎ: 65, 76) pentru comparatorul TKI EGFR.

Figura 6. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresia bolii, conform evaluării investigatorilor din studiul FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Mediana 18,9 luni

Tratament standard (N=277)

Mediana 10,2 luni

Rata riscului = 0,46 95% IÎ (0,37, 0,57) p <0.0001

TAGRISSO

Tratament standard

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc

TAGRISSO

Tratament standard + Date cenzurate.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 7. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire generală în FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Mediana 38,6 luni

Tratament standard (N=277)

Mediana 31,8 luni

Rata riscului = 0,799 95,05% IÎ (0,641, 0,997)

Valoarea p 0,0462

TAGRISSO

Tratament standard

Număr la risc Timpul de la randomizare(luni)

TAGRISSO

Tratament standard + Date cenzurate.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Beneficiul SFP asociat cu TAGRISSO comparativ cu TKI EGFR ales ca și comparator a fost similar în toate grupurile predefinite analizate, inclusiv etnie, vârstă, sex, istoric de fumat, statusul metastazelor cerebrale la începerea studiului și tipul mutației EGFR (deleția exonului 19 sau L858R).

Date de eficacitate asupra metastazelor de la nivelul SNC din studiul FLAURA

Pacienții cu metastaze la nivelul SNC, care nu au necesitat tratament cu corticosteroizi și aveau status neurologic stabil cel puțin două săptămâni după finalizarea terapiei finale au fost eligibili pentru randomizare în studiul FLAURA. Din 556 de pacienți, pentru 200 au fost disponibile rezultate imagistice cerebrale la momentul inițial. Evaluarea acestor rezultate imagistice din partea comitetului central independent (Blinded Independent Central Review, BICR) care nu cunoștea alocarea tratamentului a determinat formarea unui subgrup cu 128/556 (23%) pacienți cu metastaze la nivelul

SNC și aceste date sunt prezentate în Tabelul 6. În studiul FLAURA, rezultatele de eficacitate la nivelul SNC în funcție de criteriile RECIST v1.1 au demonstrat îmbunătățirea semnificativă statistic a

SFP SNC (RR=0,48, 95% IÎ 0,26, 0,86; P=0,014).

Tabelul 6. Eficacitatea SNC în funcție de evaluarea comitetului independent la pacienții cu metastaze cerebrale identificate imagistic la momentul inițial în studiul FLAURA

Parametrul de eficacitate TAGRISSO Comparatorul TKI EGFR

N=61 (gefitinib sau erlotinib)

N=67

Supraviețuirea fără progresie la

Probabilitatea de supraviețuire generală nivelul SNCa

Număr de evenimente (%) 18 (30) 30 (45)

SFP SNC mediană, luni (95% IÎ) NC (16,5, NC) 13,9 (8,3, NC)

RR (95% IÎ); valoare p 0,48 (0,26, 0,86); P=0,014

Supraviețuirea fără progresia bolii la 87 (74, 94) 71 (57, 81) nivel SNC și supraviețuirea la 6 luni (%) (95% IÎ)

Supraviețuirea fără progresia bolii la 77 (62, 86) 56 (42, 68) nivel SNC și supraviețuirea la 12 luni (%) (95% CI)

RR=Rata riscului; IÎ=Interval de încredere, NC=Nu a putut fi calculat

RR< 1 favorizează TAGRISSO, Raportul cotelor >1 favorizează TAGRISSO aSFP SNC pe baza criteriilor RECIST v1.1, la evaluarea comitetului central independent (leziuni SNC măsurabile sau nemăsurabile evaluate inițial de comitetul central independent care nu cunoștea alocarea tratamentului) n=61 pentru

TAGRISSO și n=67 pentru comparatorul TKI EGFR; răspunsurile sunt neconfirmate.

În studiul FLAURA, pentru analiza SFP a fost format un subgrup pre-specificat în funcție de statusul metastazelor SNC (identificate în funcție de localizarea leziunilor SNC la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenție chirurgicală anterior și/sau radioterapie anterior pentru metastaze SNC) la includerea în studiu, iar rezultatele sunt prezentate în Figura 8. Indiferent de statusul leziunilor SNC la includerea în studiu, pacienții din grupul cu TAGRISSO au prezentat un beneficiu de eficacitate față de cei din grupul cu comparator TKI EGFR și au fost mai puțini pacienți cu leziuni noi SNC în grupul cu TAGRISSO comparativ cu grupul cu TKI EGFR (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] comparativ cu TKI

EGFR, 34/277 [12,3%]). Într-un subset de pacienți fără leziuni SNC la momentul inițial, a apărut un număr mai mic de leziuni SNC noi în grupul cu TAGRISSO comparativ cu grupul cu TKI EGFR (7/226 [3,1%] vs. 15/214 [7,0%]).

Figura 8. SFP globală în funcție de evaluarea investigatorilor și statusul metastazelor la intrarea în studiu, grafic Kaplan-Meier (set complet de analiză) în FLAURA

Metastaze SNC = Nu Metastaze SNC = Da

TAGRISSO (N=226) TAGRISSO (N=53)

Mediana 19,1 luni Mediana 15,2 luni

Tratament standard Tratament standard (N=214) (N=63)

Mediana 10,9 luni Mediana 9,6 luni

Rata riscului = 0,46 Rata riscului = 0,47 95% IÎ (0,36, 0,59) 95% IÎ (0,30, 0,74) p <0,0001 p=0,0009 1. Metastaze SNC la includere = Nu: TAGRISSO 2. Metastaze SNC la includere = Nu: Tratament standard 3. Metastaze SNC la includere = Da: TAGRISSO 4. Metastaze SNC la includere = Da: Tratament standard

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc 1. 2.

3.

4.

+ Date cenzurate. Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Simptomele raportate de pacienți și HRQOL au fost colectate electronic cu ajutorul EORTC QLQ-

C30 și a modulului acestuia pentru cancer pulmonar (EORTC QLQ-LC13). LC13 a fost administrat inițial o dată pe săptămână în primele 6 săptămâni, apoi din 3 în 3 săptămâni înainte și după progresia bolii. C30 a fost evaluat din 6 în 6 săptămâni înainte și după progresia bolii. La momentul inițial nu au fost observate diferențe între TAGRISSO și comparatorul TKI EGFR (gefitinib sau erlotinib) în ceea ce privește simptomele raportate de pacienți, funcția sau HRQL. În primele 9 luni, complianța a fost în general crescută (≥70%) și similară în cele două grupuri.

Analiza simptomelor principale din cancerul pulmonar

Datele colectate de la momentul inițial pe o perioadă de până la 9 luni au arătat îmbunătățirea similară a cinci dintre simptomele principale pre-specificate raportate de pacienți (tuse, dispnee, durere toracică, fatigabilitate și pierderea apetitului alimentar) în grupurile cu TAGRISSO și comparator TKI

EGFR, iar ameliorarea simptomelor de tuse a atins pragul stabilit pentru relevanța clinică. Până în luna 9 nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește simptomele raportate de pacienți între grupurile cu TAGRISSO și comparator TKI EGFR (evaluate în funcție de o diferență ≥10 puncte).

Analiza privind îmbunătățirea HRQL și funcției fizice

Ambele grupuri de studiu au raportat îmbunătățiri similare în cele mai multe domenii funcționale și statusul global de sănătate/HRQL, indicând faptul că starea generală de sănătate a pacienților s-a îmbunătățit. Până în luna 9, nu au existat diferențe semnificative între TAGRISSO și comparatorul

TKI EGFR în ceea ce privește funcționalitatea și HRQL.

FLAURA2 - Asociere terapeutică

Eficacitatea și siguranța TAGRISSO administrat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină pentru tratamentul pacienților cu NSCLC avansat local sau metastatic cu mutație pozitivă EGFR fără tratament sistemic anterior pentru boala în stadiu avansat, au fost demonstrate într-un studiu randomizat, în regim deschis, cu comparator activ (FLAURA2). Probele de țesut tumoral de la pacienți trebuiau să prezinte una dintre cele două mutații frecvente EGFR cunoscute ca fiind asociate cu sensibilitatea la TKI EGFR (Ex19del sau L858R), conform rezultatelor testelor efectuate local sau central.

Pacienții au fost randomizați (1:1) în unul dintre următoarele brațe de tratament:

* TAGRISSO (80 mg) administrat oral o dată pe zi în asociere cu pemetrexed (500 mg/m2) și cisplatină (75 mg/m2) sau carboplatină (AUC5) la alegerea investigatorului, administrate intravenos în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile, timp de 4 cicluri, urmate de TAGRISSO (80 mg) administrat oral o dată pe zi și pemetrexed (500 mg/m2) administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni (n=279)

* TAGRISSO (80 mg) administrat oral o dată pe zi (n=278)

Randomizarea a fost stratificată în funcție de rasă (chineză/asiatică, altă origine decât chineză/asiatică și altă origine decât asiatică), statusul de performanță OMS (0 sau 1) și metoda de testare a țesutului biopsiat (central sau local). Pacienților li s-a administrat medicația de studiu până la apariția intoleranței la tratament sau până când investigatorul a decis că pacientul nu mai prezintă beneficii clinice.

Obiectivul principal a fost SFP determinată de investigator conform RECIST 1.1, iar obiectivul secundar important a fost SG.

Caracteristicile demografice și clinice inițiale ale populației globale din studiu au fost: vârsta mediană de 61 de ani (interval 26-85 ani), vârsta ≥75 de ani (8%), femei (61%), rasă asiatică (64%), rasă caucaziană (28%), nefumători (66%). Statusul de performanță OMS la momentul inițial a fost 0 (37%) sau 1 (63%); 98,7% au avut predominant rezultat histologic de adenocarcinom. Dintre pacienții cu stadiul metastatic, 49% au avut metastaze osoase, 53% au avut metastaze extra-toracice și 20% au avut metastaze hepatice. Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienți au prezentat metastaze ale SNC (identificate de investigator pe baza leziunilor SNC la momentul inițial, istoricului medical și/sau intervențiilor chirurgicale și/sau radioterapiei realizate anterior pentru metastaze SNC). În ceea ce privește tipul mutației EGFR a tumorii în momentul randomizării, 60,5% erau deleții ale exonului 19 și 38,2% au fost mutații L858R ale exonului 21; 0,7% din pacienți au prezentat tumori cu ambele tipuri de mutații, deleții ale exonului 19 și mutații L858R ale exonului 21.

TAGRISSO administrat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP comparativ cu TAGRISSO în monoterapie.

Beneficiul SFP s-a menținut în toate subgrupurile analizate. La momentul celei de a doua analize intermediare pentru SG (DCO 8 ianuarie 2024), semnificația statistică nu a fost atinsă.

Rezultatele privind eficacitatea din FLAURA2, conform evaluării investigatorului, sunt prezentate în

Tabelul 7, graficul Kaplan-Meier pentru SFP este prezentat în Figura 9 și graficul Kaplan-Meier pentru SG este prezentat în Figura 10.

Tabelul 7. Rezultate privind eficacitatea conform evaluării investigatorilor în studiul FLAURA2

TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie TAGRISSO

Parametrul de eficacitate cu compuși pe bază de (N=278) platină (N=279)

Supraviețuire fără progresia bolii

Numărul (%) de evenimente 120 (43) 166 (60)

SFP mediană, luni (95% IÎ)a 25,5 (24,7, NC) 16,7 (14,1, 21,3)

RR (95% IÎ); valoare p 0,62 (0,49, 0,79); P<0,0001

Supraviețuire generală

Numărul (%) de decese 100 (36) 126 (45)

SG mediană, luni (95% IÎ) NC (38,0, NC) 36,7 (33,2, NC)

RR (95% IÎ); valoare p 0,75 (0,57, 0,97); P=0,0280b

RR=rata riscului; IÎ=interval de încredere; NC=nu a putut fi calculat

SFP, pe baza evaluării investigatorilor, conform criteriilor RECIST.

Perioada mediană de urmărire pentru SFP pentru toți pacienții a fost de 19,5 luni în brațul cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină și de 16,5 luni în brațul cu TAGRISSO în monoterapie.

Rezultatele SFP sunt de la DCO din 3 aprilie 2023 (maturitate 51%). Rezultatele SG sunt de la DCO din 8 ianuarie 2024 (maturitate 41%). aRezultatele SFP determinate de BICR au fost în concordanță cu cele raportate prin evaluarea investigatorilor. b Pe baza analizei secundare intermediare (maturitate 41%), o valoare p<0,000001 a fost necesar să obțină semnificație statistică.

Figura 9. Grafic Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresia bolii conform evaluării investigatorului în studiul FLAURA2 TAGRISSO + Chimioterapie (N=279)

Mediana 25,5 luni

TAGRISSO (N=278)

Mediana 16,7 luni

Rata riscului = 0,62 95% IÎ (0,49, 0,79) p <0,0001

TAGRISSO + Chimioterapie

TAGRISSO

Timpul de la randomizare (luni)

Număr la risc

TAGRISSO +

Chimioterapie

TAGRISSO + Date cenzurate.

Chimioterapie = pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

Valorile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 10. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală în studiul FLAURA2

TAGRISSO + Chimioterapie (N=279)

Mediana NC

TAGRISSO (N=278)

Mediana 36,7 luni

Rata riscului = 0,75 95% IÎ (0,57, 0,97)

TAGRISSO + Chimioterapie

TAGRISSO p = 0,0280

Număr la risc Timpul de la randomizare (luni)

TAGRISSO +

Chimioterapie

TAGRISSO + D ate cenzurate.

Chim ioterapie = pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină.

Valo rile de sub grafic indică numărul pacienților la risc.

Rezultate de eficacitate la pacienții cu metastaze la nivel SNC din studiul FLAURA2

Pacienții cu metastaze asimptomatice la nivelul SNC, care nu necesitau tratament cu corticosteroizi și cu status neurologic stabil cel puțin două săptămâni după finalizarea terapiei definitive și a tratamentului cu corticosteroizi au fost eligibili pentru randomizare în studiul FLAURA2. Toți pacienții au avut disponibile evaluări imagistice cerebrale la momentul inițial. O evaluare a acestor examene imagistice de către BICR, care a utilizat criteriile RECIST modificate, a determinat un subgrup de 222/557 (40%) de pacienți cu leziuni SNC măsurabile și/sau nemăsurabile (cFAS) și alt subgrup de 78/557 (14%) pacienți cu leziuni SNC măsurabile (cEFR). Pe baza unei analize exploratorii, rata de răspuns la nivelul SNC a fost >65% în ambele brațe de tratament, cu o rată mai mare a răspunsului complet în grupul cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină (59,3% dintre pacienți) comparativ cu TAGRISSO în monoterapie (43,3% dintre pacienți). DoR mediană nu a fost atinsă în grupul cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină și a fost de 26,2 luni în grupul cu TAGRISSO în monoterapie. În subgrupul cEFR, 47,5% dintre pacienții tratați cu TAGRISSO în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină au avut răspuns complet la nivelul SNC, comparativ cu 15,8% din grupul cu TAGRISSO în monoterapie.

Pacienți cu NSCLC și mutație pozitivă T790M, cu tratament anterior - AURA3

Eficacitatea și siguranța tratamentului cu TAGRISSO la pacienții cu NSCLC în stadiu local avansat sau metastatic, cu mutație pozitivă T790M, cu progresia bolii în timpul sau după terapia cu EGFR-

TKI, au fost demonstrate într-un studiu clinic randomizat, deschis, controlat activ, de fază 3 (AURA3). Era obligatoriu ca toți pacienții incluși să aibă NSCLC cu mutație pozitivă EGFR T790M identificată înainte de randomizare prin testul de mutație cobas EGFR efectuat într-un laborator central. De asemenea, statusul mutației T790M a fost evaluat cu ajutorul ADNtc extras dintr-o probă

Probabilitatea de supraviețuire generală de plasmă prelevată în perioada de screening. Obiectivul primar de eficacitate a fost SFP evaluată de investigator. Alte măsuri suplimentare de eficacitate au inclus RRO, DoR și SG evaluate de investigator.

Pacienții au fost randomizați în raport 2:1 (TAGRISSO: chimioterapie dublă cu compuși pe bază de platină) la TAGRISSO (n=279) sau chimioterapie dublă cu compuși pe bază de platină (n=140).

Procesul de randomizare a fost stratificat în funcție de rasă (asiatică sau altă rasă decât cea asiatică).

Pacienții din grupul cu TAGRISSO au primit tratament în doză orală de 80 mg zilnic până la apariția intoleranței sau până la decizia investigatorului, bazată pe faptul că tratamentul nu mai prezenta beneficii clinice pentru pacient. Chimioterapia a constat în pemetrexed 500 mg/m2 în asociere cu carboplatină AUC5 sau pemetrexed 500 mg/m2 în asociere cu cisplatină 75 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, până la 6 cicluri. Pacienții fără progresia bolii după patru cicluri de terapie pe bază de compuși de platină puteau primi terapie de menținere cu pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 în

Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile). Pacienților din grupul cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii evidențiată radiologic (de către investigator și confirmată prin revizuire centralizată, independentă) li s-a oferit posibilitatea de a începe tratament cu TAGRISSO.

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial în populația generală au fost: vârsta mediană 62 de ani, ≥75 de ani (15%), femei (64%), rasă caucaziană (32%), rasă asiatică (65%), nefumători (68%), status de performanță OMS 0 sau 1 (100%). 54% dintre pacienți prezentau metastaze viscerale extra-toracice, inclusiv 34% la nivel SNC (identificate prin leziuni SNC la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenții chirurgicale anterior și/sau radioterapie anterior pentru metastaze SNC) și 23% cu metastaze hepatice. Patruzeci și doi (42)% dintre pacienți au prezentat metastaze osoase.

AURA3 a demonstrat îmbunătățirea semnificativă statistic a SFP la pacienții tratați cu TAGRISSO comparativ cu chimioterapie. Rezultatele de eficacitate din AURA3 în funcție de evaluarea investigatorilor sunt prezentate pe scurt în Tabelul 8, iar graficul Kaplan-Meier pentru SFP este prezentat în Figura 11. Nu s-a observat o diferență semnificativă statistic între brațele de tratament la analiza finală a SG.

Tabelul 8. Rezultatele de eficacitate din AURA3 în funcție de evaluarea investigatorilor

Parametrul de eficacitate TAGRISSO Chimioterapie (N=279) (pemetrexed/ cisplatină sau pemetrexed/ carboplatină) (N=140)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Număr evenimente (% maturitate a datelor) 140 (50) 110 (79)

SFP mediană, luni (95% IÎ) 10,1 (8,3; 12) 4,4 (4,2; 5,6)

RR (95% IÎ); valoare p 0,30 (0,23; 0,41); p <0,001

Supraviețuirea globală (SG)a

Număr decese (% maturitate a datelor) 188 (67,4) 93 (66,4)

SG mediană, luni (95% IÎ) 26,8 (23,5, 31,5) 22,5 (20,2, 28,8)

RR (95,56% IÎ); valoare p 0,87 (0,67; 1,13); p = 0,277

Rata răspunsului obiectivb

Număr de răspunsuri, rata de răspuns (95% IÎ) 197 44 71% (65, 76) 31% (24, 40)

Raportul șanselor (95% IÎ); valoare p 5,4 (3,5; 8,5); p <0,001

Durata răspunsului (DoR)b

DoR mediană, luni (95% IÎ) 9,7 (8,3; 11,6) 4,1 (3,0; 5,6)

RR = Rata riscului; IÎ = Interval de încredere; NC = Nu a putut fi calculat; SG = Supraviețuirea globală

Toate rezultatele de efiacitate se bazează pe evaluarea investigatorilor conform criteriilor RECIST. a Analiza finală a datelor privind SG a fost realizată la 67% maturitate a datelor. IÎ pentru RR a fost ajustat pentru analizele intermediare anterioare. Analiza SG nu a fost ajustată în funcție de factorii potențiali de confuzie asociați tratamentului încrucișat (99 [71%] dintre pacienții din grupul cu chimioterapie au primit ulterior tratament cu osimertinib). b RRO și DoR au rezultat din evaluarea investigatorilor și au fost similare celor raportate prin intermediul BICR; RRO din evaluarea BICR a fost 64,9% [95% IÎ: 59,0; 70,5] pentru osimertinib și 34,3% [95% IÎ: 25,6; 42,8] pentru chimioterapie;

DoR din evaluarea BICR a fost 11,2 luni (95% IÎ: 8,3; NC) pentru osimertinib și 3,1 luni (95% IÎ: 2,9; 4,3) pentru chimioterapie.

Figura 11. Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii conform evaluării investigatorilor din studiul AURA3

O analiză de sensibilitate a SFP a fost realizată de un BICR și a arătat o SFP mediană de 11,0 luni pentru TAGRISSO comparativ cu 4,2 luni pentru chimioterapie. Această analiză a demonstrat un efect similar al tratamentului (RR 0,28; 95% IÎ: 0,20; 0,38) cu cel rezultat din evaluarea investigatorilor.

Îmbunătățirea semnificativă clinic a SFP, cu valori ale RR mai mici de 0,50 în favoarea pacienților care au primit TAGRISSO comparativ cu cei cu chimioterapie, au fost observate constant în toate subgrupurile predefinite analizate, inclusiv în funcție de rasă, vârstă, sex, istoric de fumător și mutație

EGFR (deleția exonului 19 și L858R).

Rezultate de eficacitate la pacienții cu metastaze la nivel SNC din studiul AURA3

În studiu au putut fi randomizați pacienți cu metastaze cerebrale stabile, asimptomatici, care nu necesitau corticoterapie pe o perioadă de cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea medicației de studiu. Rezultatele evaluării BICR asupra eficacității la nivel SNC pe baza criteriilor RECIST v1.1 într-un subgrup de 116/419 (28%) pacienți identificați cu metastaze SNC la examenul imagistic inițial sunt sumarizate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Eficacitatea la nivel SNC conform evaluării BICR, la pacienții cu metastaze la nivel

SNC identificate la examenul imagistic cerebral inițial în studiul AURA3

Parametrul de eficacitate TAGRISSO Chimioterapie (pemetrexed/cisplatină sau pemetrexed/carboplatină)

Rata răspunsului obiectiv la nivelul SNCa

Rata răspunsului la nivelul SNC % 70% (21/30) 31% (5/16) (n/N) (51, 85) (11% ,59%) (95% IÎ)

Raportul șanselor (95% IÎ); valoare p 5,1 (1,4; 21); P=0,015

Durata răspunsului la nivelul SNCb

DoR SNC mediană, luni (95% IÎ) 8,9 (4,3; NC) 5,7 (NC, NC)

Rata controlului bolii la nivelul SNC 87% (65/75) 68% (28/41)

Rata controlului bolii la nivelul SNC % (77, 93) (52, 82) (n/N) (IÎ 95%)

Raportul șanselor (95% IÎ); valoare p 3 (1,2; 7,9); P=0,021

Supraviețuirea fără progresia bolii la N = 75 N = 41 nivelul SNCc

Număr evenimente (% maturitate) 19 (25) 16 (39)

SFP SNC mediană, luni (95% IÎ) 11,7 (10; NC) 5,6 (4,2; 9,7)

RR (95% IÎ); valoare p 0,32 (0,15; 0,69); P=0,004 a Rata răspunsului obiectiv și durata răspunsului la nivelul SNC determinate conform criteriilor RECIST v1.1 de evaluarea BICR a imagisticii SNC în populația evaluabilă pentru răspuns (leziuni măsurabile inițial conform

BICR) n=30 pentru TAGRISSO și n=16 pentru chimioterapie. b Numai pe baza datelor de la pacienții cu răspuns; DoR definit ca timpul de la data primului răspuns documentat (răspuns complet sau răspuns parțial) până la progresia bolii sau deces; DCR definit ca procentul pacienților cu răspuns (răspuns complet sau răspuns parțial) sau boală stabilă ≥6 săptămâni. c Supraviețuirea fără progresia bolii la nivel SNC determinate conform criteriilor RECIST v1.1 de evaluarea

BICR în setul complet pentru analiză (leziuni măsurabile inițial conform BICR) n=75 pentru TAGRISSO și n=41 pentru chimioterapie.

RR <1 este în favoarea TAGRISSO.

A fost realizată o analiză prespecificată a SFP pentru un subgrup de pacienți, pe baza statusului metastazelor de la nivel SNC la momentul începerii studiului AURA3 și este prezentată în Figura 12.

Figura 12. SFP globală pe baza evaluării investigatorilor și a statusului metastazelor de la nivel

SNC la momentul începerii studiului, grafic de tip Kaplan-Meier (setul complet de analiză) din studiul AURA3

AURA3 a demonstrat îmbunătățirea semnificativă statistic a SFP la pacienții în tratament cu

TAGRISSO comparativ cu cei cu chimioterapie, indiferent de statusul metastazelor de la nivel SNC la momentul începerii studiului.

Simptomele raportate de pacienți și HRQOL au fost colectate electronic cu ajutorul EORTC QLQ-

C30 și a modulului acestuia pentru cancer pulmonar (EORTC QLQ-LC13). LC13 a fost administrat inițial o dată pe săptămână în primele 6 săptămâni, apoi din 3 în 3 săptămâni înainte și după progresia bolii. C30 a fost utilizat din 6 în 6 săptămâni înainte și după progresia bolii.

Analiza simptomelor principale din cancerul pulmonar

TAGRISSO a ameliorat simptomele asociate cancerului pulmonar raportate de pacienți, comparativ cu chimioterapia, prin demonstrarea unei diferențe semnificative statistic în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial versus chimioterapie în perioada globală de timp, de la randomizare până la 6 luni, pentru 5 simptome principale prespecificate raportate de pacienți (pierderea apetitului alimentar, tuse, durere toracică, dispnee, fatigabilitate), așa cum se prezintă în

Tabelul 10.

Tabelul 10. Model mixt cu măsurători repetate - simptomele principale ale cancerului pulmonar - modificarea medie față de momentul inițial cu TAGRISSO comparativ cu chimioterapie

Pierderea apetitului Tuse Durere toracică Dispnee Fatigabilitate alimentar

Brațe TAGRISS Chimio TAGRISS Chimio TAGRISS Chimio TAGRISS Chimio TAGRISS Chimio

O -terapie O -terapie O -terapie O - O - (279) (140) (279) (140) (279) (140) (279) terapie (279) terapie (140) (140)

N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97

Medie -5,5,73 -12,22 -6,69 -5,15 0,22 -5,6,48 -5,68 4,71 ajustată

Diferenț -8,24 -5,53 -5,36 -7,09 -10,39 a (-12,88; 3,60) (-8,89; -2,17) (-8,20; -2,53) (-9,86; -4,33) (-14,55; -6,23) estimată (95% IÎ)

Valoare p <0,001 p=0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p

Media ajustată și diferența estimată au fost obținute din analiza cu un model mixt cu măsurători repetate (MMRM). Modelul a inclus pacientul, tratamentul, vizita, interacțiunea tratament-funcție de vizită, scorul inițial al simptomelor și interacțiunea scor inițial al simptomelor-funcție de vizită și a utilizat o matrice nestructurată de covarianță.

Analiza îmbunătățirii HRQOL și a funcționării fizice

Pacienții cu TAGRISSO au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a obține o îmbunătățire semnificativă clinic de 10 puncte sau mai mare a statusului global de sănătate și a funcționării fizice pe baza chestionarului EORTC-C30, comparativ cu grupul cu chimioterapie, în timpul perioadei de studiu; raportul șanselor (OR) pentru statusul global de sănătate: 2,11 (95% IÎ 1,24; 3,67, p = 0,007);

OR pentru funcționarea fizică: 2,79 (95% IÎ 1,50; 5,46, p = 0,002).

Pacienți cu NSCLC cu mutație pozitivă T790M și tratament anterior - AURAex și AURA2

Două studii clinice cu design de tip deschis, cu câte un singur braț de studiu, AURAex (studiu de fază 2 cu o perioadă de extensie, (n=201)) și AURA2 (n=210) au fost realizate la pacienți cu cancer pulmonar și mutație pozitivă EGFR T790M, cu progresia bolii în timpul tratamentului sistemic anterior cu una sau mai multe linii de tratament, inclusiv cu o substanță activă de tip EGFR TKI. Era obligatoriu ca toți pacienții incluși să aibă NSCLC cu mutație pozitivă EGFR T790M, identificată înainte de inițierea tratamentului prin testul de mutație cobas EGFR efectuat într-un laborator central.

De asemenea, statusul mutației T790M a fost evaluat și retrospectiv, utilizând ADNtc extras dintr-o probă de plasmă recoltată în perioada de screening. Toți pacienții au primit TAGRISSO în doză de 80 mg/zi. În cele două studii, criteriul de evaluare principal a eficacității a fost RRO conform RECIST v1.1, evaluată de BICR. Parametrii secundari de eficacitate au inclus DoR și SFP.

Caracteristicile inițiale ale populației generale din studiu (AURAex și AURA2) au fost următoarele:

vârsta mediană 63 de ani, 13% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani, femei (68%), caucazieni (36%), asiatici (60%). Toți pacienții primiseră anterior cel puțin o linie de tratament. Treizeci si unu la sută (31%) (N=129) au primit anterior 1 linie de tratament (numai tratament cu EGFR-TKI), 69% (N=282) au primit 2 sau mai multe linii de tratament anterior. Șaptezeci si doi la sută (72%) dintre pacienți nu fumaseră niciodată, 100% dintre pacienți aveau status de performanță OMS de 0 sau 1. Cincizeci și nouă la sută (59%) dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale extra-toracice, inclusiv 39% cu metastaze la nivel SNC (identificate prin leziuni SNC la momentul inițial, istoric medical și/sau intervenții chirurgicale anterior și/sau radioterapie anterior pentru metastaze SNC) și 29% au avut metastaze hepatice. Patruzeci și șapte la sută (47%) dintre pacienți au avut metastaze osoase. Durata mediană de monitorizare pentru SFP a fost 12,6 luni.

Pentru cei 411 pacienți cu tratament anterior și mutație pozitivă EGFR T790M, RRO totală estimată de BICR a fost 66% (95% IÎ: 61; 71). La pacienții cu răspuns confirmat de BICR, DoR mediană a fost 12,5 luni (95% IÎ: 11,1; NE). RRO estimate de BICR în studiul AURAex a fost 62% (95% IÎ: 55; 68) și 70% (95% IÎ: 63; 77) în studiul AURA2. SFP mediană a fost 11,0 luni, 95% IÎ (9,6; 12,4).

În toate subgrupurile predefinite analizate, inclusiv în funcție de linia de tratament, rasă, vârstă și regiune geografică, a fost observată o rată de răspuns obiectiv estimată de BICR mai mare de 50%.

În populația care a putut fi evaluată pentru răspuns, 85% (223/262) dintre pacienți au avut răspuns documentat la momentul primului examen imagistic (6 săptămâni); 94% (247/262) au avut răspuns documentat la momentul celui de al doilea examen imagistic (12 săptămâni).

Rezultatele de eficacitate la pacienți cu metastaze la nivel SNC în studiile de fază 2 (AURAex și

AURA2)

Evaluarea BICR a eficacității la nivel SNC în funcție de criteriile RECIST v1.1 a fost realizată într-un subgrup de 50 de pacienți (din 411) identificați cu leziuni metastatice măsurabile la nivel SNC la examenul imagistic inițial. A fost observată o RRO la nivel SNC de 54% (27/50 pacienți; 95% IÎ:

39,3; 68,2), cu 12% dintre răspunsuri fiind răspunsuri complete.

Nu au fost conduse studii clinice la pacienți cu NSCLC cu mutație pozitivă T790M a EGFR de novo.

Agenția Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TAGRISSO la toate subgrupele de copii și adolescenți în NSCLC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Parametrii farmacocinetici pentru osimertinib au fost evaluați la subiecți sănătoși și pacienți cu

NSCLC. Pe baza analizei datelor de farmacocinetică, clearance-ul plasmatic aparent pentru osimertinib este 14,3 l/h, volumul aparent de distribuție este 918 litri și timpul de înjumătățire de aproximativ 44 de ore. Parametrii farmacocinetici la pacienții tratați cu osimertinib în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină sunt similari cu cei evaluați la pacienții tratați cu osimertinib în monoterapie. ASC și Cmax au crescut direct proporțional în intervalul de doze de la 20 la 240 mg. Administrarea osimertinib o dată pe zi a determinat o acumulare de aproximativ 3 ori, cu expunerea în starea de platou atinsă în 15 zile de administrare. În starea de platou, concentrațiile plasmatice circulante se mențin în mod obișnuit într-un interval cu creștere de 1,6 ori, în intervalul de administrare de 24 de ore.

După administrarea orală de TAGRISSO, concentrațiile plasmatice maxime de osimertinib au fost atinse într-un tmax cu o valoare mediană (min-max) de 6 (3-24) ore, cu mai multe concentrații de vârf observate la unii pacienți în primele 24 ore. Biodisponibilitatea absolută pentru TAGRISSO este de 70% (IÎ 90% 67, 73). Pe baza unui studiu clinic de farmacocinetică la pacienți care au primit 80 mg, alimentele nu au influențat clinic semnificativ biodisponibilitatea osimertinib (creștere a ASC cu 6% (90% IÎ-5, 19) și reducere a Cmax cu 7% (90% IÎ-19, 6)). La voluntarii sănătoși cu pH gastric cărora li s-a administrat un comprimat de 80 mg și care aveau pH-ul gastric crescut prin administrarea de omeprazol timp de 5 zile, expunerea nu a fost influențată (creșterea ASC și Cmax cu 7% și, respectiv, 2%) cu 90% IÎ pentru raportul expunerii inclus în limita 80-125%.

Volumul mediu de distribuție estimat în starea de echilibru (Vss/F) pentru osimertinib este 918 litri, indicând o distribuție tisulară extensivă. Legarea de proteinele plasmatice a osimertinib, in vitro este de 94,7% (5,3% liber). De asemenea, osimertinib a demonstrat că se leagă covalent de proteinele plasmatice la șobolan și om, de albumina serică la om și de hepatocite la șobolan și om.

Studiile in vitro au arătat că osimertinib este metabolizat predominant prin CYP3A4 și CYP3A5.

Totuși, luând în considerare datele disponibile în acest moment, nu pot fi excluse total căi metabolice alternative. Pe baza studiilor in vitro, după administrarea orală de osimertinib au fost identificați ulterior în plasmă 2 metaboliți farmacologic activi (AZ7550 și AZ5104) atât la animale, cât și la om;

AZ7550 a demonstrat un profil farmacologic similar osimertinib, iar AZ5104 a demonstrat o potență mai mare atât asupra EGFR cu mutație, cât și fără mutație. Cei doi metaboliți au apărut încet în plasmă după administrarea TAGRISSO la pacienți, cu tmax median (min-max) de 24 (4-72) ore și, respectiv, 24 (6-72) ore. În plasma umană, osimertinib a contribuit la radioactivitatea totală cu 0,8%, iar cei 2 metaboliți cu 0,08% și 0,07%, cea mai mare parte a radioactivității fiind legată covalent de proteinele plasmatice. Media geometrică a expunerii atât la AZ5104, cât și la AZ7550, pe baza ASC, a fost de aproximativ 10% în fiecare caz de expunere la osimertinib în faza de platou.

Căile principale de metabolizare a osimertinib sunt reprezentate de oxidare și dealchilare. Cel puțin 12 componente au fost observate în probele de urină și materii fecale de la om, cu 5 dintre acestea contribuind la >1% din doză, din care, osimertinib în forma nemodificată, AZ5104 și AZ7550 au reprezentat aproximativ 1,9%, 6,6% și 2,7% din doză, iar produsul de tip cistenil (M21) și un metabolit necunoscut (M25) au reprezentat 1,5% și, respectiv, 1,9% din doză.

Pe baza studiilor in vitro, la concentrații relevante clinic, osimertinib este un inhibitor competitiv de

CYP 3A4/5, dar nu și de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 2E1. Pe baza studiilor in vitro, osimertinib nu este inhibitor al UGT1A1 și UGT2B7 la concentrații relevante clinic la nivel hepatic.

Inhibarea intestinală a UGT1A1 este posibilă, dar impactul clinic nu este cunoscut.

După o doză orală unică de 20 mg, 67,8% din doză a fost recuperată în materiile fecale (1,2% ca produs părinte), iar 14,2% din doza administrată (0,8% ca produs părinte) s-a regăsit în urină, până în ziua 84 de colectare a probelor. Forma nemodificată de osimertinib a reprezentat aproximativ 2% din cantitatea eliminată, cu 0,8% în urină și 1,2% în materiile fecale.

Interacțiuni cu proteinele de transport

Studiile in vitro au arătat că osimertinib nu este substrat pentru OATP1B1 și OATP1B3. In vitro, osimertinib nu inhibă OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 și MATE2K la concentrații clinice relevante.

Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este substrat pentru P-gp și BCRP, dar interacțiunile medicamentoase relevante clinic sunt puțin probabile la dozele clinice. Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este inhibitor al BCRP și P-gp (vezi pct. 4.5).

În analizele farmacocinetice pe baza datelor populaționale (n=1367), nu au fost identificate legături semnificative clinice între expunerea prezisă în starea de echilibru (ASCss) și vârsta pacientului (interval: 25-91 de ani), sex (65% femei), rasă (inclusiv caucazieni, asiatici, japonezi, chinezi și pacienți de altă rasă decât asiatici și caucazieni), linia de tratament și statusul de fumător (n=34 actuali fumători, n=419 foști fumători). Analiza farmacocinetică (FC) populațională a arătat că greutatea corporală a reprezentat o covariată semnificativă, cu o modificare mai mică de 20% a valorilor ASCss anticipate pentru un interval larg de greutăți corporale, de la 88 kg la, respectiv, 43 kg (cuantile 95% - 5%) atunci când sunt comparate cu ASCss pentru o greutate corporală mediană de 61 kg. Luând în considerare greutățile corporale extreme, de la <43 kg la >88 kg, rata metabolitului AZ5104 a variat de la 11,8% la 9,6%, iar AZ7550 de la 12,8% la 8,1%. Pe baza analizei populaționale FC, albumina serică a fost identificată ca o covariată semnificativă, cu modificări <30% ale valorilor ASCss pentru osimertinib anticipate pentru valori ale albuminei în intervalul 29-46 g/l (cuantile 95% - 5%) atunci când se realizează o comparație cu ASCss pentru o valoare mediană inițială a albuminei de 39 g/l.

Aceste modificări ale expunerii din cauza diferențelor în greutatea corporală sau valorilor inițiale ale albuminei nu sunt considerate relevante clinic.

Osimertinib este excretat predominant la nivel hepatic. Într-un studiu clinic, pacienții cu diferite tipuri de tumori solide avansate și cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A, scor mediu = 5,3, n = 7) sau insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B, scor mediu = 8,2, n = 5) nu au avut o creștere a expunerii comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (n = 10) după administrarea unei singure doze de 80 mg de TAGRISSO. Raportul mediu geometric (IÎ 90%) al ASC și Cmax pentru osimertinib a fost de 63,3% (47,3, 84,5) și 51,4% (36,6, 72,3) la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și la 68,4% (49,6, 94,2) și 60,7% (41,6, 88,6) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată; pentru metabolitul AZ5104, ASC și Cmax au fost 66,5% (43,4, 101,9) și 66,3% (45,3, 96,9) la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și 50,9% (31,7, 81,6) și 44,0% (28,9, 67,1) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu expunerea la pacienții cu funcție hepatică normală. Pe baza datelor populaționale pentru analiza farmacocinetică, nu există nicio legătură între markerii funcției hepatice (ALT, AST, bilirubină) și expunerea la osimertinib. Albumina serică, marker al afectării hepatice, a arătat un efect asupra farmacocineticii osimertinib. Studiile clinice au exclus pacienții cu valori AST sau ALT >2,5x limita superioară a intervalului normal (LSN), sau >5,0x LSN din cauza unor afecțiuni maligne subiacente sau cu bilirubină totală >1,5x LSN. Într-o analiză farmacocinetică realizată pentru 134 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată și 1216 pacienți cu funcție hepatică normală, expunerile la osimertinib au fost similare. Nu există date disponibile pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu clinic, pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr 15 până la mai puțin de 30 ml/minut; n=7) comparativ cu pacienți cu funcție renală normală (ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/minut; n=8) după administrarea unei singure doze de 80 mg de TAGRISSO pe cale orală au arătat o creștere de 1,85 ori a ASC (IÎ 90%; 0,94, 3,64) și o creștere a Cmax de 1,19 ori (IÎ 90%; 0,69, 2,07).

În plus, pe baza datelor populaționale pentru analiza farmacocinetică la 593 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr 60 până la mai puțin de 90 ml/minut), 254 pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30 până la mai puțin de 60 ml/minut), 5 pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr 15 până la mai puțin de 30 ml/minut) și 502 pacienți cu funcție renală normală (mai mare sau egal cu 90 ml/minut), expunerile la osimertinib au fost similare. Pacienții cu ClCr mai mic sau egal cu 10 ml/minut nu au fost incluși în studiile clinice.

Imaginile rezultate la tomografia cu emisie de pozitroni (PET) după administrarea de microdoze de osimertinib[11C] la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR pozitivă cu metastaze cerebrale (n=4) și la voluntari sănătoși (n=7) au demonstrat că raportul creier/plasmă (Kp) a fost similar și că osimertinib[11C] a traversat rapid bariera hematoencefalică și a fost distribuit omogen în toate regiunile creierului atât în cazul pacienților, cât și în cazul voluntarilor sănătoși.

Principalele rezultate observate în studiile de toxicitate repetată la șobolani și câine au inclus modificări atrofice, inflamatorii și/sau degenerative ale țesutului epitelial corneean (însoțite, la examinarea oftalmologică la câini de opacitatea si transluciditatea corneei), tractului gastro-intestinal (inclusiv limba), la nivel cutanat și al tractului reproductiv la animale masculi și femele cu modificări secundare la nivelul splinei. Aceste rezultate au apărut la concentrații plasmatice mai mici decât cele observate la pacienți care au primit doza terapeutică de 80 mg. Efectele apărute după 1 lună de administrare au fost reversibile în cea mai mare parte într-o lună de la oprirea administrării medicamentului, cu excepția unor vindecări parțiale ale modificărilor corneei.

Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 104 săptămâni efectuat la șobolan, la expuneri de 0,2 ori mai mari decât ASC la om după administrarea dozei terapeutice recomandate de 80 mg o dată pe zi, a fost observată degenerescența cristalinului. Opacifieri ale cristalinului au fost observate pentru prima dată în săptămâna 52 a acestui studiu și au prezentat o creștere treptată a incidenței și a severității odată cu creșterea perioadei de administrare. Relevanța clinică a acestei constatări nu poate fi exclusă.

Osimertinib a penetrat bariera hemato-encefalică intactă la maimuțe cynomolgus (dozare intravenoasă), șobolan și șoarece (administrare orală).

Datele non-clinice arată că osimertinib și metabolitul său (AZ5104) inhibă canalul h-ERG, iar efectul de prelungire a intervalului QTc nu poate fi exclus.

Osimertinib nu a determinat afectare genetică în evaluările in vitro și in vivo. Osimertinib a arătat că nu există potențial carcinogenic la administrare orală timp de 26 de săptămâni la șoarecii transgenici

Tg rasH2. O incidență crescută a leziunilor vasculare proliferative (hiperplazie angiomatoasă și hemangiom) în ganglionul limfatic mezenteric a fost observată în studiul de carcinogenitate de 104 săptămâni la șobolan, la expuneri de 0,2 ori mai mari decât ASC la doza clinică recomandată de 80 mg o dată pe zi și este puțin probabil să fie relevantă la om.

Modificările degenerative au apărut la nivel testicular la șobolan și câini expuși la osimertinib pe o perioadă ≥1 lună și s-a observat reducerea fertilității la șobolanii masculi după o expunere de 3 luni la osimertinib. Aceste rezultate au fost observate la concentrații plasmatice relevante clinic. Modificările patologice la nivel testicular au fost observate după o lună de administrare și au fost reversibile la șobolan; totuși, nu se poate afirma o concluzie definitivă asupra reversibilității acestor leziuni la câine.

Pe baza rezultatelor din studiile la animale, fertilitatea la femei poate fi afectată de tratamentul cu osimertinib. În studiile de toxicitate cu doze repetate, au fost observate creșterea incidenței perioadelor de repaus sexual, degenerarea corpului luteal ovarian și subțierea epiteliului uterin și vaginal la femelele de șobolani expuse la osimertinib pe o perioadă ≥1 lună la concentrații plasmatice relevante clinic. Modificările ovariene apărute după 1 lună de administrare au fost reversibile. Într-un studiu la animale privind impactul asupra fertilitații la șoareci femele, administrarea unei doze de 20 mg/kg/zi osimertinib (doză aproximativ egală cu doza clincă recomandată zilnic de 80 mg) nu a avut efect asupra fazei oestrus sau asupra numărului de femele gestante, însă a determinat morți embrionare timpurii. S-a constatat că aceste efecte sunt reversibile la o lună de la încheierea tratamentului.

Într-un studiu de modificare a dezvoltării embriofetale la șobolani, osimertinib a determinat letalitate embrionară atunci când a fost administrat la femele gestante de șobolan înainte de implantarea embrionului. Aceste efecte au fost observate la o doză tolerată de 20 mg/kg, iar expunerea a fost echivalentă cu expunerea la om pentru doza recomandată de 80 mg/zi (pe baza ASC totală).

Expunerea la doze de 20 mg/kg și mai mari în timpul organogenezei a determinat reducerea greutății fetale, dar fără apariția de reacții adverse asupra morfologiei fetale externe și viscerale. Atunci când osimertinib a fost administrat la femele gestante de șobolan, pe toată perioada gestației și în prima parte a perioadei de alăptare, a putut fi demonstrată expunerea la osimertinib și la metaboliții săi la puii sugari, precum și reducerea supraviețuirii și a dezvoltării puilor (la doze de 20 mg/kg și mai mari).

Manitol

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză cu grad de substituție redus

Fumarat stearil de sodiu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Blistere perforate unidoză Al/Al. Cutii cu 30 x 1 comprimate (3 blistere).

Blistere perforate unidoză Al/Al. Cutii cu 28 x 1 comprimate (4 blistere).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 comprimate filmate

EU/1/16/1086/002 80 mg 30 comprimate filmate

EU/1/16/1086/003 40 mg 28 comprimate filmate

EU/1/16/1086/004 80 mg 28 comprimate filmate

Data primei autorizări: 2 februarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 martie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.