TAFINLAR 75mg capsule prospect medicament

Fiecare capsulă conţine mesilat de dabrafenib, echivalentul a 50 mg de dabrafenib.

Fiecare capsulă conţine mesilat de dabrafenib, echivalentul a 75 mg de dabrafenib.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule de culoarea roşu închis opac, cu o lungime de aproximativ 18 mm, inscripţionate cu 'GS TEW” şi '50 mg”.

Capsule de culoarea roz închis opac, cu o lungime de aproximativ 19 mm, inscripţionate cu 'GS LHF” şi '75 mg”.

Dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600 (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.

Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, cu mutație BRAF V600.

Tratamentul cu dabrafenib trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu dabrafenib, pacienilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa mutaţiei BRAF V600 la nivelul tumorii.

Nu au fost stabilite eficienţa şi siguranţa dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip sălbatic sau

NSCLC BRAF de tip sălbatic. Prin urmare, este interzisă administrarea de dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip sălbatic sau NSCLC BRAF de tip sălbatic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile (vezi Tabelul 2). În contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacienții trebuie tratați pentru o perioadă de 12 luni dacă nu are loc recidiva bolii sau dacă nu apare toxicitate inacceptabilă.

În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, doza de trametinib trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză

Capsulele de dabrafenib sunt disponibile în două versiuni, de 50 mg şi 75 mg, pentru o gestionare eficientă a situaţiilor în care se impune modificarea dozei.

Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei sau întreruperea temporară/oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 şi 2).

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu este recomandată în cazul reacţiilor adverse asociate carcinomului cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) sau unui melanom primar nou apărut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt necesare modificări ale dozei în tratamentul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel (vezi pct. 4.4).

Reducerile recomandate ale dozei şi recomandările privind modificarea dozei sunt menţionate în

Tabelele 1, respectiv 2.

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale dozei

Nivel de doză Doză de dabrafenib Doza de trametinib *

În monoterapie sau în asociere cu Numai în asociere cu dabrafenib trametinib

Doza inițială 150 mg de două ori pe zi 2 mg o dată pe zi

Prima reducere a 100 mg de două ori pe zi dozei 1.5 mg o dată pe zi

A doua reducere a 75 mg de două ori pe zi dozei 1 mg o dată pe zi

A treia reducere a dozei 50 mg de două ori pe zi 1 mg o dată pe zi

Nu se recomandă ajustarea dozei de dabrafenib sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Nu se recomandă ajustarea dozei de trametinib sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în asociere cu dabrafenib.

*Pentru instrucțiuni privind doza în tratamentul cu trametinib în monoterapie, vă rugăm să citiți RCP ul trametinib, secțiunea “Doze și mod de administrare”.

Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra)

Grad (CTCEA)* Modificări recomandate ale dozei de dabrafenib

Administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib

Grad 1 sau grad 2 Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.

(tolerabil)

Grad 2 (intolerabil) Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un sau grad 3 nivel doza la reluarea acestuia.

Grad 4 Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.

* Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse (CTCEA)

Atunci când reacţiile adverse ale unui individ sunt controlate în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi pentru reducerea acesteia. Doza de dabrafenib nu trebuie să depăşească 150 mg de două ori pe zi.

Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul trebuie întrerupt (tratamentul cu dabrafenib, atunci când este utilizat în monoterapie, și tratamentul cu dabrafenib și trametinib, atunci când sunt administrate în asociere). În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom alfebrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor în vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea dabrafenib sau administrarea dabrafenib și trametinib, atunci când sunt utilizate în asociere, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Când sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente, excepțiile sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), reducerea fracției de ejecție ventriculară stângă (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Se vor avea în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Dacă dabrafenib este utilizat în asociere cu trametinib și în condițiile unei scăderi absolute, asimptomatice de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază apărut și fracția de ejecție este sub limita de jos a normalului (LJN), vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib.

Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment în timpul terapiei combinate cu dabrafenib și trametinib, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de OVR sau DEPR.

La pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Metabolizarea la nivelul ficatului şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Date limitate privind siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la pacienţii non-caucazieni. Analiza farmacocinetică populaţională nu a evidenţiat diferenţe semnificative privind farmacocinetica dabrafenib între pacienţii asiatici şi caucazieni. Nu este necesară ajustarea dozei de dabrafenib la pacienţii asiatici.

Nu este necesară o modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani.

Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib capsule la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Tafinlar este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib.

Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.

Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pentru informații privind modul de administrare când este administrat în asociere cu dabrafenib.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, trebuie citit RCP-ul trametinib înainte de începerea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind avertizările și precauțiile privind tratamentul cu trametinib, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib.

Nu au fost stabilite eficienţa şi siguranţa dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip sălbatic sau

NSCLC BRAF de tip sălbatic; prin urmare, este interzisă administrarea de dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip sălbatic sau NSCLC BRAF de tip sălbatic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Există date limitate la pacienții cărora li se administrează o asociere de dabrafenib cu trametinib și la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF Aceste date evidențiază faptul că eficacitatea asocierii va fi mai mică la acești pacienți (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute în vedere alte opțiuni de tratament înainte de administrarea în asociere la această categorie de pacienți la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilită succesiunea tratamentelor după progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când dabrafenib este utilizat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

La pacienţii trataţi cu dabrafenib, în monoterapie sau în asociere cu trametinib, au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) (vezi pct. 4.8). În studiile clinice de fază III, MEK115306 și

MEK116513 la pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic, cuSCC a apărut la 10% (22/211) dintre pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în monoterapie, respectiv la 18% (63/349) dintre pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib în monoterapie. În grupul de siguranță integrat al pacienților cu melanom în stadiu metastatic și NSCLC în stadiu avansat, cuSCC a apărut la 2% (19/76) dintre pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib. Timpul median până la diagnosticarea primei apariții a cuSCC în studiul MEK 115 306 a fost de 223 zile (interval de 56 până la 510 zile) în brațul de tratament în care s-a administrat asocierea și 60 zile (interval de 9 până la 653 zile) în brațul de tratament în care s-a administrat dabrafenib în mnoterapie. În studiul de fază III,

BRF115532 (COMBI-AD), privind tratamentul adjuvant al melanomului, la data analizei primare, dezvoltaseră cuSCC 1% (6/435) dintre pacienții la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib față de 1% (5/432) dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Pe durata monitorizării pe termen lung (până la 10 ani), fără a se administra tratament, alți 2 pacienți au raportat cu SCC în fiecare braț de tratament. Per total, timpul median până la debutul primei apariții a cuSCC în brațul de tratament în care s-a administrat asocierea din studiul privind tratamentul adjuvant a fost de aproximativ 21 săptămâni și de 34 săptămâni în brațul la care s-a administrat placebo.

Se recomandă evaluarea dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, lunar pe toată durata acestuia şi până la şase luni după încheierea tratamentului împotriva cuSCC. Monitorizarea trebuie să continue timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu dabrafenib sau până la iniţierea unui alt tratament antineoplazic.

La pacienţii cu cuSCC, soluţia este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib sau, dacă acesta este administrat în asociere, dabrafenib și trametinib, fără ajustarea dozei. Pacienţii trebuie instruiţi să informeze imediat medicul la apariţia oricărei leziuni la nivelul pielii.

În studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou apărute, la pacienții tratați cu dabrafenib.

În studiile clinice privind melanomul în stadiu inoperabil sau metastatic, aceste cazuri au fost identificate în primele 5 luni de tratament cu dabrafenib în monoterapie. Cazurile de melanom primar nou pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie să se realizeze conform modalităţii descrise mai sus pentru cuSCC.

Experimentele in vitro au demonstrat activarea paradoxală a protein-kinazei activate de mitogen (MAP-kinază) în celulele BRAF de tip sălbatic cu mutaţii RAS la expunerea la inhibitorii BRAF.

Acest lucru poate creşte riscul de tumori maligne non-cutanate cu expunere la dabrafenib (vezi pct. 4.8), în special cele cu mutaţii RAS. În studii clinice, au fost raportate tumori maligne induse de

RAS în cazul tratamentului cu inhibitori BRAF (leucemie mielomonocitară cronică şi SCC non-cutanat al capului şi al gâtului) precum şi cu dabrafenib în monoterapie (adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare) şi cu dabrafenib în asociere cu inhibitorul MEK, trametinib (cancer colorectal, cancer pancreatic).

Înainte de iniţierea tratamentului pacienţilor le trebuie efectuată o examinare a capului şi a gâtului cu inspectarea vizuală minimă a mucoasei orale şi palparea ganglionilor limfatici, precum şi un examen tomografic computerizat (CT) al toracelui/abdomenului. În timpul tratamentului pacienţii trebuie monitorizaţi clinic adecvat ceea ce include o examinare clinică adecvată a capului şi gâtului la fiecare fiecare 3 luni şi un CT al toracelui/abdomenului la fiecare 6 luni. Examinarea anală şi controlul ginecologic (pentru femei) sunt recomandate înainte şi la sfârşitul tratamentului sau când se consideră indicat clinic. Trebuie efectuate hemoleucograma completă și analize de biochimie atunci când este indicată din punct de vedere clinic.

Beneficiile şi riscurile trebuie luate în considerare înainte de administrarea dabrafenib la pacienţii cu o afecţiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutaţii RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

După întreruperea tratamentului cu dabrafenib, monitorizarea afecţiunilor maligne secundare/recurente non-cutanate trebuie continuată timp de până la 6 luni sau până la iniţierea unei alte terapii anti-neoplazice. Rezultate anormale trebuie gestionate în acord cu practicile clinice.

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib (vezi pct. 4.8). Vă rugăm să completați RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.4) pentru informații suplimentare.

În studiile clinice, au fost raportate reacţii oftalmologice, inclusiv uveită, iridociclită şi irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienţii trebuie monitorizaţi de rutină pentru detectarea eventualelor semne şi simptome (cum sunt tulburări de vedere, fotofobie şi dureri la nivelul ochilor) în timpul administrării tratamentului.

Nu sunt necesare modificări ale dozei atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Au fost raportate cazuri de panuveită bioculară sau iridociclită bioculară, care sugerează prezența sindromului Vogt-Koyanagi-Harada, la pacienții tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Se întrerupe administrarea dabrafenib până la remiterea inflamaţiei oculare şi se are în vedere consultarea unui medic oftalmolog. Poate fi necesar tratamentul sistemic cu corticosteroizi.

Pot apărea DEPR și OVR la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți

RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib după stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR.

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). La 1% dintre pacienții din studiile clinice cu dabrafenib administrat în monoterapie, au fost identificate evenimente febrile neinfecțioase, (definite ca febră, însoțită de rigiditate severă, deshidratare, hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală acută de origine prerenală la pacienți cu funcție renală normală la momentul inițial) (vezi pct. 4.8). Debutul acestor evenimente febrile neinfecțioase grave a fost, în general, în prima lună de administrare a dabrafenib în monoterapie. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere.

Incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea terapiei combinate. În brațul de tratament în care s-a administrat asocierea terapetică din studiul MEK115306 la pacienții cu melanom inoperabil sau în stadiu metastatic, febra a fost raportată la 57% (119/209) dintre pacienți, din care 7% febră de gradul 3, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat dabrafenib în monoterapie, 33% (69/211) dintre pacienți raportând febră, din care 2% febră de gradul 3. În studiul BRF113928, de fază II, la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat, incidența și severitatea febrei au crescut ușor când dabrafenib a fost utilizat în asociere cu trametinib (48%, 3% gradul 3) comparativ cu dabrafenib în monoterapie (39%, 2% gradul 3). În studiul de fază III, BRF115532, privind tratamentul adjuvant al melanomului, incidența și severitatea febrei au fost mai mari în brațul de tratament la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib (67%; 6% Gradul 3/4) comparativ cu brațul de tratament la care s-a administrat placebo (15%; <1% Gradul 3).

La pacienții cu melanom inoperabil sau în stadiu metastatic cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib și la care a apărut febra, aproximativ jumătate din primele apariții ale febrei au avut loc în prima lună de tratament și aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat 3 sau mai multe evenimente.

Tratamentul cu dabrafenib, atunci când este administrat în monoterapie, și dabrafenib și trametinib, când sunt administrate în asociere, trebuie întrerupt în cazul în care temperatura pacientului este ≥ 38ºC (vezi pct. 5.1). Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienţii trebuie evaluaţi în vederea identificării eventualelor semne sau simptome ale unei infecţii. Tratamentul poate fi reluat imediat ce febra a fost tratată profilactic. În cazul în care febra este asociată cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie să fie reluat prin administrarea unei doze reduse după dispariţia febrei şi conform indicaţiilor clinice (vezi secţiunea 4.2).

S-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS (vezi pct. 4.8). Vă rugăm să citiți

RCP-ul trametinib pentru informații suplimentare (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

A fost identificată insuficiența renală la <1% dintre pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și la ≤1% of dintre pacienții tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Cazurile observate au fost, în general, asociate cu febră şi deshidratare şi au răspuns favorabil la întreruperea administrării dozei şi la măsuri generale de susţinere. A fost raportată nefrita granulomatoasă (vezi pct. 4.8). Creatinina serică trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului. Dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină>1,5 x LSN). Prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context (vezi pct. 5.2).

Au fost raportate evenimente hepatice adverse în cadrul studiilor clinice cu dabrafenib administrat în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienților la care se administrează tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatică poate fi continuată și după aceea conform indicațiilor clinice. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pentru informații suplimentare.

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu dabrafenib administrat în asociere cu trametinib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă (vezi pct. 4.8). Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pentru informații suplimentare.

Au fost raportate cazuri de pneumonită sau BPI în studiile clinice cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informații suplimentare. Dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.

În studiile clinice, au fost observate erupții cutanate tranzitorii la circa 24% dintre pacienți când dabrafenib este utilizat în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informații suplimentare.

A fost raportată rabdomioliză la pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informații suplimentare.

Pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din pacienții trataţi cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib în studiile clinice privind melanomul inoperabil sau în stadiu metastatic și aproximativ 4% dintre pacienții tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib în studiul clinic privind NSCLC. Unul dintre aceste evenimente a apărut în prima zi de administrare a dabrafenib la un pacient cu melanom în stadiu metastatic şi a reapărut ca urmare a unei noi încercări la o doză mai redusă. În studiul privind tratamentul adjuvant al melanomului, a fost raportată pancreatită la <1% (1/435) dintre pacienții la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib și la niciun pacient dintre cei la care s-a administrat placebo. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.

Embolia pulmonară sau tromboza venoasă profundă pot apărea când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib. Dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă, cum sunt dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor, aceștia trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.

În timpul terapiei asociate cu dabrafenib/trametinib, au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindromul Stevens-Johnson, și reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să fie atenționați cu privire la semne și simptome și monitorizați cu atenție cu privire la reacțiile cutanate. Dacă apar semnele și simptomele RACS, se va întrerupe administrarea dabrafenib și trametinib.

Colita și perforația gastro-intestinală, inclusiv cu evoluţie letală, au fost raportate la pacienții la care se administrează dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pentru informații suplimentare (vezi pct. 4.4).

La unii pacienți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib au fost raportate cazuri de sarcoidoză, cele mai multe afectând pielea, plămânii, ochii și ganglionii limfatici. În majoritatea cazurilor a fost menținut tratamentul cu dabrafenib și trametinib. În cazul stabilirii diagnosticării de sarcoidoză, trebuie avut în vedere un tratament relevant. Este important ca sarcoidoza să nu fie interpretată eronat ca fiind o progresie a bolii.

În experiența după punerea pe piață, limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost observată la pacienți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Se recomandă precauție în cazul în care dabrafenibul este administrat în asociere cu trametinib. Dacă LHH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de dabrafenib și trametinib și trebuie început tratamentul pentru LHH.

Apariția SLT, care poate fi fatală, a fost asociată cu utilizarea trametinibului în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Factorii de risc pentru SLT includ o încărcătură tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Pacienții cu factori de risc pentru SLT trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luată în considerare hidratarea profilactică.

SLT trebuie tratat prompt, conform indicațiilor clinice.

Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Asocierea cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceşti agenţi pot diminua eficacitatea dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Dabrafenib este un inductor al enzimelor metabolice, care poate determina o pierdere a eficacităţii multora dintre medicamentele utilizate frecvent (vezi exemplele de la pct. 4.5). Prin urmare, realizarea unei evaluări cu privire la utilizarea medicamentului (EUM) este esenţială înainte de începerea tratamentului cu dabrafenib. În general, utilizarea dabrafenib concomitent cu medicamente care constituie substraturi sensibile ale anumitor enzime metabolice sau transportori (vezi pct. 4.5) trebuie evitată, în eventualitatea în care monitorizarea eficacităţii şi ajustarea dozei nu sunt posibile.

Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR (raportul normalizat internaţional) suplimentară (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei.

Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Dabrafenib este un substrat al enzimelor metabolice CYP2C8 şi CYP3A4, iar metaboliţii săi activi hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib sunt substraturi ale CYP3A4. Prin urmare, este posibil ca medicamentele care constituie inhibitori sau inductori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 să crească, respectiv să diminueze concentraţiile de dabrafenib. Atunci când este posibil, se recomandă utilizarea unor agenţi alternativi concomitent cu administrarea de dabrafenib. Dabrafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir). Asocierea dabrafenib cu inductori puternici ai CYP2C8 sau

CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) trebuie evitată.

Administrarea de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4) 400 mg o dată pe zi în asociere cu dabrafenib 75 mg de două ori pe zi, a determinat o creştere cu 71% a valorilor ASC ale dabrafenib şi o creştere cu 33% a valorilor Cmax ale dabrafenib, în raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de două ori pe zi în monoterapie. Administrarea concomitentă a dus la creşterea valorilor ASC ale hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib (creşteri cu 82% şi respectiv 68%). O scădere cu 16% a ASC a fost observată pentru carboxi-dabrafenib.

Administrarea de gemfibrozil (un inhibitor al CYP2C8) 600 mg de două ori pe zi, în asociere cu dabrafenib 75 mg de două ori pe zi, a determinat o creştere cu 47% a valorilor ASC ale dabrafenib, dar nu a modificat valorile Cmax ale dabrafenib în raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de două ori pe zi în monoterapie. Gemfibrozil nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la metaboliţii dabrafenibului (≤13%).

Administrarea de rifampicină (un inductor al CYP3A4/CYP2C8) 600 mg o dată pe zi, în asociere cu dabrafenib 150 mg de două ori pe zi, a determinat, la administrarea repetată a dozei, o scădere a valorilor Cmax (27%) şi ASC (34%) ale dabrafenib. Nu s-a observat nicio modificare relevantă a ASC pentru hidroxi-dabrafenib. A existat o creştere a ASC cu 73% pentru carboxi-dabrafenib şi o scădere a

ASC cu 30% pentru desmetil-dabrafenib.

Administrarea concomitentă de doze repetate de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi şi medicamentul care determină creşterea pH-ului, rabeprazol 40 mg o dată pe zi, a determinat o creştere cu 3% a ASC şi o scădere cu 12% a Cmax dabrafenib. Aceste modificări ale ASC şi Cmax ale dabrafenib nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu se anticipează ca medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antacide) să reducă biodisponibilitatea dabrafenib.

Dabrafenib este un inductor enzimatic care accelerează sinteza enzimelor cu rol în metabolismul medicamentelor, inclusiv CYP3A4, CYP2Cs şi CYP2B6 şi care poate accelera sinteza proteinelor transportatoare. Acest lucru are ca efect reducerea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime şi poate afecta unele medicamente transportate. Reducerea concentraţiilor plasmatice poate determina pierderea sau diminuarea efectelor clinice ale medicamentelor respective. Există, de asemenea, riscul de formare a unei proporţii mari de metaboliţi activi ai acestor medicamente. Printre enzimele care pot fi induse se numără CYP3A la nivelul ficatului şi intestinului, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi enzimele UGT (enzime responsabile de procesul de glucuronoconjugare). Proteina transportoare Pgp, precum şi alte proteine transportoare, ca de exemplu MRP-2 pot fi, de asemenea, induse. Inducția OATP1B1/1B3 și BCRP nu se bazează pe observații dintr-un studiu clinic privind rosuvastatină.

In vitro, dabrafenib a generat creşteri ale CYP2B6 şi CYP3A4 în funcţie de doză. În cadrul unui studiu clinic care a evaluat interacţiunea medicamentelor, valorile Cmax şi ASC ale midazolam administrat oral (un substrat al CYP3A4) au scăzut cu 47%, respectiv 65% la administrarea concomitentă cu o doză repetată de dabrafenib.

Administrarea de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi în asociere cu warfarina, a determinat o scădere a valorilor ASC ale S- şi R-warfarinei cu 37% şi respectiv 33% comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie. Valorile Cmax ale S- şi R-warfarinei au crescut cu 18% şi respectiv 19%.

Pot apărea interacţiuni cu numeroase medicamente eliminate prin metabolizare sau printr-un mecanism de transport activ. În cazul în care efectul terapeutic al acestora are o importanţă majoră pentru pacient şi nu pot fi efectuate ajustări uşoare ale dozei pe baza monitorizării eficacităţii sau a concentraţiilor plasmatice, administrarea acestor medicamente trebuie evitată sau acestea trebuie administrate cu precauţie. Se presupune că riscul leziunilor hepatice după administrarea de paracetamol este mai mare la pacienţii cărora li se administrează concomitent inductori enzimatici.

Se estimează că numărul medicamentelor afectate este ridicat, cu toate că amploarea interacţiunii variază de la un medicament la altul. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar fără a se limita la:

* Analgezice (de exemplu, fentanil, metadonă)

* Antibiotice (de exemplu, claritromicină, doxicilină)

* Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel)

* Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarină, vezi pct. 4.4)

* Antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, primidonă, acid valproic)

* Antipsihotice (de exemplu, haloperidol)

* Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil)

* Glicozide cardiace (de exemplu, digoxină, vezi pct. 4.4)

* Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă, metilprednisolon)

* Antivirale HIV (de exemplu, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdină, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

* Contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6)

* Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem)

* Imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus)

* Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatină, simvastatină)

Cel mai probabil, inducţia apare după 3 zile de la repetarea dozei de dabrafenib. La întreruperea tratamentului cu dabrafenib, inducţia enzimatică dispare treptat, concentraţiile de enzime sensibile

CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19, UDP glucuronoziltransferază (UGT) şi substraturile pentru transportori (de exemplu, Pgp sau MRP-2) pot creşte, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi în privinţa toxicităţii şi poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente.

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al CYP3A4 pe bază de mecanism. Prin urmare, în primele zile de tratament poate fi observată o inhibare tranzitorie a CYP3A4.

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al polipeptidei anionice organice transportoare (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 și BCRP. În urma administrării concomitente a unei doze unice de rosuvastatină (substrat al OATP1B1, OATP1B3 și BCRP) în asociere cu o doză repetată de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi, la 16 pacienți, Cmax al rosuvastatinei a crescut de 2,6 ori, în timp de ASC a prezentat o modificare minimă (creștere 7%). Este improbabil ca Cmax crescută a rosuvastatinei să prezinte relevanță clinică.

Administrarea concomitentă a dozelor repetate de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi nu a dus la modificări semnificative din punct de vedere clinic ale Cmax și ASC ale trametinib sau dabrafenib, cu creșteri de 16, respectiv 23% ale Cmax și ASC ale dabrafenib. A fost estimată o creștere minoră a biodisponibilității trametinib, care a corespuns unei scăderi a ASC de 12%, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, un inductor CYP3A4, utilizând o analiză farmacocinetică populațională.

Când dabrafenib este administrat concomitent cu trametinib, se vor avea în vedere recomandările din interacțiunile privind medicamentul de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-urile dabrafenib și trametinib.

Dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, trebuie să fie administrat pacienţilor cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin 2 ore după masă din cauza efectului alimentelor asupra absorbţiei acestuia (vezi pct. 5.2).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 2 săptămâni după întreruperea administrării dabrafenib și timp de 16 săptămâni de la ultima doză de trametinib când este administrat în asociere cu dabrafenib.

Dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare, se recomandă utilizarea unei metode alternative eficace de contracepţie (vezi pct. 4.5).

Nu există date privind utilizarea dabrafenib de către femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat toxicitate reproductivă şi toxicitate în dezvoltarea embriofetală, inclusiv efecte teratogenice (vezi pct. 5.3). Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) când acesta este utilizat în asociere cu trametinib.

Nu se cunoaşte dacă dabrafenib se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu dabrafenib.

Nu există date privind fertilitatea la om privind dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Dabrafenib poate afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei, luând în considerare faptul că în cadrul studiilor pe animale au fost raportate reacţii adverse la nivelul organelor de reproducere atât la masculi, cât şi la femele (vezi pct. 5.3). Pacienţii bărbaţi, care iau dabrafenib în monoterapie sau în asociere cu trametinib, trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) când acesta este utilizat în asociere cu trametinib.

Dabrafenib are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se ţină cont de starea clinică a pacientului şi de profilul reacţiilor adverse al dabrafenib atunci când este evaluată capacitatea pacientului de a efectua acţiuni ce necesită aptitudini de judecată, motrice sau cognitive. Pacienţii trebuie informaţi referitor la potenţialul de a prezenta fatigabilitate sau probleme oculare, care pot fi un motiv pentru a nu desfăşura astfel de activităţi.

Siguranța dabrafenib administrat în monoterapie se bazează pe un grup de siguranță integrat din cinci studii clinice, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2),

BRF113220 și BRF112680, care au inclus 578 de pacienţi cu melanom cu mutație BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratați cu dabrafenib 150 mg de două ori pe zi. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) (incidență 15%) raportate la dabrafenib sunt hiperkeratoză, cefalee, pirexie, artralgie, oboseală, greaţă, papilom, alopecie, erupţie cutanată tranzitorie şi vărsături.

Siguranța dabrafenib administrat în asociere cu trametinib a fost evaluată în grupul de siguranță integrat, ce a cuprins 76 pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă (tratament adjuvant), și

NSCLC în stadiu avansat, tratați cu dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi. Dintre acești pacienți, 559 au fost tratați cu combinația pentru melanom cu mutație BRAF V600 în două studii randomizate de fază III, MEK115306 (COMBI-d) și MEK116513(COMBI-v), 435 au fost tratați cu combinația de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutație BRAF V600, melanom cu mutație după rezecție completă într-un studiu randomizat, de fază III, BRF115532 (COMBI-AD) și 82 au fost tratați cu combinația pentru NSCLC cu mutație BRAF V600, într-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de fază II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥20%) pentru dabrafenib în asociere cu trametinib au fost febră, fatigabilitate, greață, frisoane, cefalee, diaree, vărsături, artralgie și erupții cutanate tranzitorii.

Reacțiile adverse asociate cu dabrafenib, obținute din studii clinice și din supravegherea după punerea pe piață, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru dabrafenib în monoterapie (Tabelul 3) și pentru dabrafenib în asociere cu trametinib (Tabelul 4). Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa de apariţie, utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (1/00 și <1/100), rare (1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 3 Reacții adverse la dabrafenib în monoterapie

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă (toate Reacţii adverse gradele)

Foarte frecvente Papiloma

Carcinom cutanat cu celule scuamoaseb

Tumori benigne, maligne şi

Keratoză seboreică nespecificate (inclusiv chisturi Frecvente

Acrocordon (papilom cutanat) şi polipi)

Carcinom cu celule bazale

Mai puţin frecvente Melanom primar, nou apărut

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate imunitar

Foarte frecvente Scăderea poftei de mâncare

Tulburări metabolice şi de

Hipofosfatemie nutriţie Frecvente

Foarte frecvente Cefalee

Tulburări ale sistemului

Neuropatie periferică (inclusiv nervos Frecvente neuropatie senzorială și motorie)

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Uveită

Tulburări respiratorii,

Foarte frecvente Tuse toracice şi mediastinale

Greaţă

Foarte frecvente Vărsături

Tulburări gastro-intestinale Diaree

Frecvente Constipaţie

Mai puţin frecvente Pancreatită

Hiperkeratoză

Alopecie

Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

Uscăciunea pielii

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit ţesutului subcutanat

Keratoză actinică

Leziuni ale pielii

Eritem

Dermatoză neutrofilică febrilă acută

Paniculită

Foarte frecvente Mialgie şi ale ţesutului conjunctiv

Dureri la nivelul extremităţilor

Insuficienţă renală, insuficienţă renală

Tulburări renale şi urinare Mai puţin frecvente acută

Nefrită

Tulburări generale şi la Oboseală

Foarte frecvente nivelul locului de Tremurături administrare Astenie

Frecvente Infecţie respiratorie acută

Tabelul 4 Reacții adverse la dabrafenib în asociere cu trametinib

Aparate, sisteme și organe Frecvență (toate gradele) Reacții adverse

Foarte frecvente Rinofaringită

Infecție a căilor urinare

Celulită

Frecvente Foliculită

Panarițiu

Erupții cutanate tranzitorii pustulare

Carcinom celular cutanat scuamosa b

Tumori benigne, maligne şi Frecvente Papilom nespecificate (inclusiv Keratoză seboreică chisturi şi polipi) Melanom primar nouc

Mai puțin frecvente

Acrocordon (papilom cutanat)

Foarte frecvente Neutropenie

Tulburări hematologice şi Anemie limfatice Frecvente Trombocitopenie

Hipersensibilitated

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente

Sarcoidoză imunitar

Rare Limfohistiocitoză hemofagocitară

Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut

Tulburări metabolice şi de Hiponatremie

Frecvente nutriţie Hipofosfatemie

Cu frecvență necunoscută Sindromul de liză tumorală

Tulburări ale sistemului Amețeli nervos Neuropatie periferică (inclusiv

Frecvente neuropatie senzorială și motorie)

Vedere încețoșată

Frecvente Tulburări de vedere

Uveităe

Corioretinopatie

Mai puțin frecvente Desprindere retiniană

Edem periorbital

Fracție de ejecție ventriculară redusă

Bloc atrioventricularf

Mai puțin frecvente Bradicardie

Cu frecvență necunoscută Miocardită

Hemoragieg

Limfoedem

Foarte frecvente Tuse

Tulburări respiratorii,

Frecvente Dispnee toracice şi mediastinale

Mai puțin frecvente Pneumonită

Durere abdominalăh

Foarte frecvente Diaree

Tulburări gastro-intestinale Xerostomie

Stomatită

Mai puțin frecvente

Rare Perforație gastro-intestinală

Xerodermie

Eritemi

Keratoză actinică

Sudorație nocturnă

Hiperkeratoză

Alopecie

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar ţesutului subcutanat Leziune cutanată

Hiperhidroză

Paniculită

Fisuri cutanate

Mai puțin frecvente Dermatoză neutrofilică febrilă acută

Sindrom Stevens-Johnson

Reacție la medicament însoțită de

Cu frecvență necunoscută eozinofilie și simptome sistemice

Dermatită exfoliativă generalizată

Tulburări musculo-scheletice Mialgie

Foarte frecvente şi ale ţesutului conjunctiv Dureri la nivelul extremităților

Spasme muscularej

Tulburări renale şi ale căilor Insuficiență renală

Mai puțin frecvente urinare Nefrită

Frisoane

Astenie

Tulburări generale şi la Foarte frecvente

Edem periferic nivelul locului de

Febră administrare

Boală asemănătoare gripei

Inflamația mucoaselor

Edem facial

Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Valori crescute ale aspartat aminotransferazei

Investigații diagnostice Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine

Frecvente Valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei

Valori crescute ale creatin fosfokinazei

Profilul de siguranță din MEK116513 este în general similar cu cel al MEK115306, cu următoarele excepții: 1)

Următoarele reacții adverse au o categorie de frecvență mai mare în comparație cu MEK115306: spasm muscular (foarte frecvent); insuficiență renală și limfedem (frecvent); insuficiență renală acută (mai puțin frecvent); 2)

Următoarele reacții adverse au apărut în MEK116513, dar nu și în MEK115306: insuficiență cardiacă, disfuncție ventriculară stângă, boală pulmonară interstițială (mai puțin frecvent); 3) Următoarea reacție adversă a apărut în

MEK116513 și BRF115532, dar nu și în MEK115306 și BRF113928: rabdomioliză (mai puțin frecvent). a Carcinom celular cutanat scuamos (cu SCC): SCC, SCC cutanat, SCC in situ (boala Bowen) și keratoacantom b Papilom, papilom cutanat c Melanom malign, melanom malign metastatic și melanom superficial extins, de stadiu III d Include hipersensibilitate la medicamente e Include cazuri de panuveită bioculară sau iridociclită bioculară, care sugerează prezența sindromului Vogt-

Koyanagi-Harada f Bloc atrioventricular, bloc atrioventricular de gradul I, bloc atrioventricular de gradul II, bloc atrioventricular complet g Hemoragie cu diverse localizări, inclusiv hemoragie intracraniană și hemoragie letală h Durere la nivelul superior și inferior al abdomenului i Eritem, eritem generalizat j Spasme musculare, rigiditate musculoscheletică

Pentru dabrafenib administrat în monoterapie în studiul MEK115306, carcinomul cutanat cu celule scuamoase (inclusiv cel clasificat drept subtipul keratoacantom sau keratoacantom mixt) a apărut la 10% dintre pacienţi și aproximativ 70% dintre evenimente au apărut în primele 12 săptămâni de tratament, cu un timp median până la debut de 8 săptămâni. În grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib, 2% dintre pacienți au dezvoltat cuSCC și evenimentele au apărut mai târziu decât în cazul administrării dabrafenib în monoterapie, cu un timp median până la debut de 18-31 săptămâni. Toți pacienţii tratați cu dabrafenib în monoterapie sau în asociere cu trametinib, care au prezentat cuSCC, au continuat tratamentul fără modificarea dozei.

În studiile clinice cu dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, au fost raportate melanoame primare, nou apărute, în studiile privind melanomul. Aceste cazuri au fost tratate prin excizie şi pacienţii au continuat tratamentul fără ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri de melanom primar nou apărut în studiul privind NSCLC, de fază II (BRF113928).

Activarea MAP-kinazei în celulele BRAF de tip sălbatic expuse la inhibitori BRAF poate creşte riscul de tumori maligne non-cutanate, inclusiv cele cu mutaţii RAS (vezi pct. 4.4). Tumori maligne non-cutanate au fost raportate la 1% (6/586) în grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib în monoterapie și la <1% (8/76) dintre pacienții din grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib administrat în asociere cu trametinib. În studiul de fază III BRF115532 (COMBI-AD) în tratamentul adjuvant al melanomului, 1% (5/435) dintre pacienții la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib în comparație cu <1% (3/432) dintre pacienții la care s-a administrat placebo au dezvoltat tumori aligne non-cutanate. Pe durata monitorizării pe termen lung (până la 10 ani), fără a se administra tratament, alți 9 pacienți au raportat tumori maligne non-cutanate în brațul cu tratament combinat și 4 în brațul cu placebo. Au fost raportate cazuri de tumori maligne induse de RAS în cazul tratamentului cu dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi conform indicaţiilor clinice.

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib.

Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost raportată la 6% (65/76) din pacienţi din grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib.

Majoritatea cazurilor a fost asimptomatice şi reversibile. Pacienţii cu o scădere a FEVS sub limita normală instituţională nu au fost incluşi în studii clinice cu dabrafenib. Dabrafenib în asociere cu trametinib trebuie folosit cu precauție la pacienții cu afecţiuni care ar putea influenţa funcția ventriculară stângă. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib.

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib în monoterapie și administrat în asociere cu trametinib; cu toate acestea, incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitentă (vezi pct. 4.4). La pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib și la care a apărut febra, aproximativ jumătate din primele apariții ale febrei au avut loc în prima lună de tratament și aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat 3 sau mai multe evenimente. La 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în monoterapie în cadrul populației generale de siguranță, au fost identificate evenimente febrile neinfecțioase, definite ca febră, însoțită de rigiditate severă, deshidratare, hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală acută de origine prerenală la persoanele cu funcție renală normală la momentul inițial. Debutul acestor evenimente febrile neinfecțioase grave a fost, în general, în prima lună de de tratament. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Au fost raportate reacții adverse hepatice în studiile clinice cu dabrafenib administrat în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib.

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă. Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului, cu o controlare a hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul.

În grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib, administrat în monoterapie (25%) și dabrafenib în asociere cu trametinib (25%), au fost raportate cazuri foarte frecvente de artralgie, cu toate că acestea au avut, de obicei, gradul 1 şi 2 de gravitate, cazuri de gradul 3 apărând mai puţin frecvent (<1%); nu au fost raportate cazuri de artralgie cu gradul 4 de gravitate.

Au fost raportate cazuri frecvente de hipofosfatemie în grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib în monoterapie (7%) și dabrafenib în asociere cu trametinib (4%). De remarcat că aproximativ o jumătate dintre acestea cu dabrafenib administrat în monoterapie (4%) și 1% cu dabrafenib administrat în asociere cu trametinib au fost cazuri cu gradul 3 de gravitate.

În asociere cu dabrafenib, administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib, au fost raportate cazuri de pancreatită. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită (vezi pct. 4.4).

Au fost înregistrate cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală cu alte cauze decât cele caracteristice azotemiei prerenale asociate pirexiei (de exemplu, granulonefrita); totuşi, dabrafenib nu a fost administrat pacienţilor cu insuficienţă renală în faza de început a studiului clinic. Trebuie să se acţioneze cu precauţie în acest context (vezi pct. 5.2).

Din numărul total de pacienţi din grupul integrat de siguranță la care s-a administrat dabrafenib în monoterapie (N=578), 22% au avut vârsta ≥ 65 de ani şi 6% au avut vârsta ≥ 75 de ani. În comparaţie cu subiecţii mai tineri (cu vârste <65 ani), mai mulţi subiecţi 65 de ani au experimentat reacţii adverse, care au determinat o reducere a dozei de medicament utilizate în cadrul studiului (22% versus 12%) sau la întreruperea tratamentului (39% versus 27%). În plus, pacienţii vârstnici au experimentat reacţii adverse mai grave comparativ cu pacienţii mai tineri (41% versus 22%). În general, nu au fost observate diferenţe de eficacitate la pacienţii vârstnici în comparaţie cu cei mai tineri.

În grupul de siguranță integrat în care dabrafenib a fost administrat în asociere cu trametinib (n = 76), 265 pacienți (25%) au avut vârste de ≥ 65 ani; 62 pacienți (6%) au avut vârste de ≥ 75 ani.

Procentul de pacienți care au prezentat RA a fost similar celui al persoanelor cu vârste <65 ani și celui al persoanelor cu vârste ≥65 ani în toate studiile clinice. La pacienții cu vârste ≥ 65 ani, prezentarea de reacții adverse grave și reacții adverse care au dus la întreruperea definitivă a administrării medicamentului, reducerea dozei și întreruperea administrării a fost mai probabilă decât la pacienții cu vârste <65 ani.

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de dabrafenib și trametinib au fost evaluate într-un studiu deschis, de fază II, cu mai multe cohorte la pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600 care a metastazat la nivel cerebral. Profilul de siguranță observat la acești pacienți pare să corespundă profilul de siguranță integrat al acestei asocieri medicamentoase.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu dabrafenib. În caz de supradozaj, trebuie iniţiată terapia de suport, cu o monitorizare adecvată, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, inhibitori de B-Raf serin-treonin kinază (BRAF), codul ATC: L01EC02

Dabrafenib este un inhibitor al kinazelor RAF. Mutaţiile oncogenice în gena BRAF determină proteine

RAS/RAF/MEK/ERK activate constitutiv. Mutaţiile în gena BRAF au fost identificate cu frecvenţă ridicată în tipurile specifice de cancer, inclusiv în 50% din cazurile de melanom. Mutaţia BRAF cel mai des întâlnită este V600E, care reprezintă aproximativ 90% din mutaţiile BRAF observate în cazurile de melanom.

Datele preclinice generate în testele biochimice au demonstrat că dabrafenib inhibă kinazele BRAF care prezintă mutaţiile activatoare ale codonului 600 (Tabelul 5).

Tabelul 5 Activitatea dabrafenib de inhibiţie a kinazei împotriva diferitelor kinaze RAF

Kinază Concentraţia inhibitorie 50 (nM)

BRAF V600E 0,65

BRAF V600K 0,50

BRAF V600D 1,8

BRAF WT 3,2

CRAF WT 5,0

Studiile in vitro şi pe cobai au demonstrat că dabrafenib inhibă biomarkerul farmacodinamic din aval (teste de fosforilare a ERK) şi are un efect de antiproliferare celulară în linii celulare disponibile de melanom, care exprimă mutaţia BRAF V600.

La subiecţii cu melanom ce prezintă mutaţia BRAF V600, administrarea de dabrafenib a avut ca efect inhibarea biomarkerului tumoral ERK fosforilat faţă de momentul iniţial.

Trametinib este un inhibitor alosteric, reversibil, cu grad ridicat de specificitate, al kinazei 1 reglate prin semnal extracelular activat de mitogeni (MEK1), al activării MEK 2 și al activității kinazice.

Proteinele MEK sunt componente ale căii kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK).

Astfel, trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze pe această cale, MEK și RAF și, prin urmare, asocierea asigură inhibarea concomitentă a căii. Administrarea concomitentă de dabrafenib cu trametinib a evidențiat activitate antitumorală în liniile de celule ale melanomului cu mutații BRAF

V600 in vitro și întârzie apariția rezistenței in vivo la xenogrefele din melanomul cu mutații BRAF

V600.

Înaintea tratamentului cu dabrafenib sau administrării concomitente cu trametinib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600.

În studiile clinice de fază II şi fază III, pacienţii eligibili au fost identificaţi utilizând un test centralizat pentru mutaţia BRAF V600, realizat pe cele mai recente mostre tumorale disponibile. Tumora primară sau tumora dintr-o zonă metastatică a fost testată prin intermediul unui test cu scop pur investigaţional (IUO). IUO este un test de reacţie în lanţ a polimerazei în timp real (PCR) efectuat pentru detectarea mutaţiei BRAF în ADN izolat din ţesut tumoral, fixat în formol şi inclus în parafină (FFIP). Testul a fost special conceput pentru diferenţia mutaţiile V600E şi V600K. În acest studiu au fost incluşi exclusiv subiecţii cu tumori care prezentau mutaţiile BRAF V600E sau V600K.

Ulterior, toate mostrele provenite de la pacienţi au fost testate din nou prin intermediul testului validat

THxID BRAF de la bioMerieux (bMx), care are marcajul CE. Testul bMx THxID BRAF este un test de reacţie în lanţ a polimerazei în timp real (PCR) efectuat pentru detectarea mutaţiei BRAF în ADN izolat din ţesut tumoral, fixat în formol şi inclus în parafină (FFIP). Testul a fost creat pentru a detecta mutaţiile BRAF V600E şi V600K cu mare sensibilitate (până la 5% din secvenţa V600E şi V600K într-un fundal de secvenţă străină, din ADN provenit din FFIP). Studiile non-clinice şi clinice cu analize retrospective bidirecţionale Sanger de secvenţiere au arătat că testul detectează, de asemenea, cu sensibilitate mai scăzută mutaţiile mai puţin frecvente BRAF V600D şi V600E/K601E. Dintre mostrele disponibile din studiile non-clinice şi clinice (n=876), care au fost testate pozitiv pentru mutaţii cu ajutorul testului THxID BRAF şi, ulterior, analizate prin secvenţiere, specificitatea testului a fost de 94%.

* Dabrafenib administrat concomitent cu trametinib

Eficacitatea și siguranța dozei recomandate de trametinib (2 mg o dată pe zi), administrat în asociere cu dabrafenib (150 mg de două ori pe zi), pentru tratarea pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, au fost studiate în două studii de fază III și un studiu de fază I/II, de susținere.

MEK115306 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, care a comparat asocierea de dabrafenib și trametinib cu administrarea concomitentă de dabrafenib și placebo ca terapie de primă linie la pacienții cu melanom cutanat inoperabil (stadiul IIIC) sau metastatic (stadiul IV), cu mutație

BRAF V600E/K. Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), cu un obiectiv secundar major de supraviețuire totală (ST). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu ULN) și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).

A fost randomizat un total de 423 subiecți, în raport de 1:1, pentru tratament combinat (N=211) sau dabrafenib (N=212). Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă caucaziană (>99%) și de sex bărbătesc (53%), cu o vârstă mediană de 56 ani (28% au avut vârsta de ≥ 65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IVM1c (67%). Cei mai mulți dintre participanți au avut LDH ≤ULN (65%), status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72%) și boală viscerală (73%) la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au prezentat mutație BRAF V600E (85%).

Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.

SG mediană și ratele de supraviețuire estimate la 1 an, 2 ani, 3 ani, 4 ani și 5 ani sunt prezentate în

Tabelul 6. Într-o analiză a SG la 5 ani, SG mediană pentru brațul de tratament combinat a fost cu aproximativ 7 luni mai lungă decât pentru dabrafenib administrat în monoterapie (25,8 luni față de 18,7 luni), cu rate de supraviețuire la 5 ani de 32% pentru tratamentul combinat față de 27% pentru dabrafenib în monoterapie (Tabelul 6, Figura 1). Curba Kaplan-Meier privind SG pare să se stabilizeze de la 3 la 5 ani (vezi Figura 1). Rata generală de supraviețuire la 5 ani a fost de 40% (IÎ 95%: 31,2, 48,4) în brațul de tratament combinat față de 33% (IÎ 95%: 25,0, 41,0) în brațul de tratament cu dabrafenib administrat în monoterapie la pacienții care au avut un nivel normal de lactat dehidrogenază la momentul inițial și 16% (IÎ 95%: 8,4, 26,0) în brațul de tratament combinat față de 14% (IÎ 95%: 6,8, 23,1) în brațul de tratament cu dabrafenib în monoterapie la pacienții care au avut un nivel crescut de lactat dehidrogenază la momentul inițial.

Tabelul 6 Rezultate ale supraviețuirii generale în Studiul MEK115306 (COMBI-d)

Analiză SG Analiză SG la 5 ani (Centralizarea datelor: 12-Ian-2015) (Centralizarea datelor: 10-Dec-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212)

Număr de pacienți

Decedați (eveniment), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (%)

Estimări ale SG (luni) 25,8,7 25.8 18.7

Mediană (IÎ 95%) (19,2, NR) (15,2, 23,7) (19.2, 38.2) (15.2, 23.1)

Risc relativ 0,7,80 (IÎ 95%) (0,55, 0,92) (0,63, 1,01) valoare p 0,011 NA

Estimare supraviețuire Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo generală, % (n=211) (n=212) (IÎ 95%)

La 1 an 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5)

La 2 ani 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9)

La 3 ani 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9)

La 4 ani 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2)

La 5 ani 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0)

NR = Nu a fost atins, NA = Nu este cazul

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală pentru Studiul MEK115306 (populație ITT) 1,0

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Timp de la randomizare (Luni)

Subiecți cu risc:

Dabrafenib + Trametinib 2188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Îmbunătățiri statistic semnificative pentru obiectivul primar SFPB au fost susținute pe o perioadă de 5 în brațul în care s-a administrat tratament combinat comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat dabrafenib în monoterapie. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri și pentru obiectivul secundar al ratei totale de răspuns (RTR) și o durată mai lungă a răspunsului (DR) în brațul în care s-a administrat tratament combinat comparativ cu brațul în care s-a administrat tratament cu dabrafenib în monoterapie (Tabelul 7).

Funcție estimată supraviețuire

Tabelul 7 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK115306 (COMBI-d) Analiză primară Analiză actualizată Analiză la 5 ani (Centralizarea datelor: 26- (Centralizarea datelor: 12- (Centralizarea datelor:

Aug-2013) Ian-2015) 10-Dec-2018)

Criteriu final Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + + + + + +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) (n=211) (n=212)

SFPBa

Progresia bolii 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) sau deces, n (%)

SFPB (luni) (IÎ 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 95%) (7,7, 11,1) (5,9, 10,9) (8,0, 13,9) (5,9, 9,3) (8,1, 12,8) (5,9, 9,3)

Risc relativ 0,75 0,67 0,73 (IÎ 95%) (0,57, 0,99) (0,53, 0,84) (0,59, 091) valoare P 0,035 <0,001 f NA

RTRb 67 51 69 53 69 54 % (IÎ 95%) (59,9, 73,0) (44,5, 58,4) (61,8,74,8) (46,3, 60,2) (62,5, 75,4) (46,8, 60,6)

Diferență RTR 15e 15e NA (IÎ 95%) (5,9, 24,5) (6,0, 24,5) valoare P 0,0015 0,0014 f NA

DRc (luni) 9,2d 10,2d 12,9 10,6

Mediană (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4,19,5) (9,1, 13,8) 12,9 10,2 (IÎ 95%) (9,3, 18,4) (8,3, 13,8) a Supraviețuire fără progresia bolii (evaluat de investigator) bRată totală de răspuns=Răspuns complet + Răspuns parțial c Durată a răspunsului d La data raportării, cele mai multe dintre răspunsurile evaluate de investigatori erau încă în curs (≥59%) e Diferența RTR calculată pe baza rezultatului RTR nerontunjit f Analiza actualizată nu a fost planificată în prealabil și valoarea p nu a fost ajustată pentru teste multiple

NR=Nu a fost atins

NA=Nu este cazul

Studiul MEK116513 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis, cu două brațe de tratament, care a comparat administrarea concomitentă de dabrafenib și trametinib cu vemurafenib în monoterapie în melanomul inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600. Obiectivul primar al studiului a fost ST, cu un obiectiv secundar major de supraviețuire fără progresia bolii (SFPB). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu ULN) și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).

A fost randomizat un total de 704 subiecți, în raport de 1:1, pentru a li se administra terapia combinată sau vemurafenib. Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă caucaziană (>96%) și de sex bărbătesc (55%), cu o vârstă mediană de 55 ani (24% au avut vârsta de ≥ 65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IV M1c (61% per total). Cei mai mulți dintre participanți au avut

LDH ≤ULN (67%), status ECOG de 0 (70%) și boală viscerală (78%) la momentul inițial. Per total, 54% dintre participanți au avut <3 localizări ale bolii la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au avut melanom cu mutație BRAF V600E (89%). Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.

SG mediană și ratele de supraviețuire estimate la 1 an, 2 ani, 3 ani, 4 ani și 5 ani sunt prezentate în

Tabelul 8. Într-o analiză a SG la 5 ani, SG mediană pentru brațul de tratament combinat a fost cu aproximativ 8 luni mai lungă decât SG mediană pentru vemurafenib administrat în monoterapie (26,0 luni față de 17,8 luni), cu rate de supraviețuire la 5 ani de 36% pentru tratamentul combinat față de 23% pentru vemurafenib în monoterapie (Tabelul 8, Figura 2). Curba Kaplan-Meier privind SG pare să se stabilizeze de la 3 la 5 ani (vezi Figura 2). Rata generală de supraviețuire la 5 ani a fost de 46% (IÎ 95%: 38,8, 52,0) în brațul de tratament combinat față de 28% (IÎ 95%: 22,5, 34,6) în brațul de tratament cu vemurafenib administrat în monoterapie la pacienții care au avut un nivel normal de lactat dehidrogenază la momentul inițial și 16% (IÎ 95%: 9,3, 23,3) în brațul de tratament combinat față de 10% (IÎ 95%: 5,1, 17,4) în brațul de tratament cu vemurafenib în monoterapie la pacienții care au avut un nivel crescut de lactat dehidrogenază la momentul inițial.

Tabelul 8 Rezultate ale supraviețuirii generale în Studiul MEK116513 (COMBI-v) Analiză SG

Analiză SG la 5 ani (Centralizarea datelor: 13-Mar-(Centralizarea datelor: 08-Oct-2018) 2015) Dabrafenib + Dabrafenib +

Vemurafenib Vemurafenib

Trametinib Trametinib (n=352) (n=352) (n=352) (n=352)

Număr de pacienți

Decedați (eveniment), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) (%)

Estimări ale SG (luni)

Mediană (IÎ 95%) 25,6 18,0 26.0 17.8 (22,6, NR) (15,6, 20,7) (22.1, 33.8) (15.6, 20.7)

Risc relativ 0,66 0,70 ajustat (IÎ 95%) (0,53, 0,81) (0,58, 0,84) valoare p <0,001 NA

Estimare supraviețuire Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib generală, % (n=352) (n=352) (IÎ 95%)

La 1 an 72 (67, 77) 65 (59, 70)

La 2 ani 53 (47,1, 57,8) 39 (33,8, 44,5)

La 3 ani 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9, 36,2)

La 4 ani 39 (33,4, 44,0) 26 (21,3, 31,0)

La 5 ani 36 (30,5, 40,9) 23 (18,1, 27,4)

NR = Nu a fost atins, NA = Nu este cazul

Figura 2 Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală pentru Studiul MEK116513 1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Timp de la randomizare (Luni)

Subiecți cu risc:

Dabrafenib + Trametinib 352 3146 207540 130 118 109 104 49 4 0

Vemurafenib 352 287 2054 120 104 94 86 78 72 65 30

Îmbunătățiri statistic semnificative pentru obiectivul secundar SFPB au fost susținute pe o perioadă de 5 ani în brațul în care s-a administrat tratament combinat comparativ cu brațul de tratament în care s-a dministrat vemurafenib în monoterapie. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri pentru RTR și o

DR mai lungă în brațul cu tratament combinat comparativ cu brațul în care s-a administrat tratament cu vemurafenib în monoterapie (Tabelul 9).

Funcție supraviețuire estimată

Tabelul 9 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK116513 (COMBI-v) Analiză primară 5-year analysis (Centralizarea (Centralizarea datelor: 17- datelor: 08-Oct-2018)

Apr-2014)

Criteriu final Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib

Trametinib (n=352) Trametinib (n=352) (n=352) (n=352)

SFPBa

Progresia bolii sau deces, 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) n (%)

SFPB mediană (luni) 11,4 7,3 12,1 7,3 (IÎ 95%) (9,9, 14,9) (5,8, 7,8) (9,7, 14,7) (6,0, 8,1)

Risc relativ 0,56 0,62 (IÎ 95%) (0,46, 0,69) (0,52, 0,74) valoare P <0,001 NA

RTRb 64 51 67 53 % (IÎ 95%) (59,1, 69,4) (46,1, 56,8) (62,2, 72,2) (47,2, 57,9)

Diferență RTR 13e NA (IÎ 95%) (5,7, 20,2) valoare P 0,0005 NA

DR (luni)

Mediană 13,8d 7,5d 13,8 8,5 (IÎ 95%) (11,0, NR) (7,3, 9,3) (11,3, 18,6) (7,4, 9,3) a Supraviețuire fără progresia bolii (evaluat de investigator) b Rată totală de răspuns=Răspuns complet + Răspuns parțial c Durată a răspunsului d La data raportării, cele mai multe (59% din brațul de tratament dabrafenib+trametinib și 42% din brațul de tratament vemurafenib) dintre răspunsurile evaluate de investigatori erau încă în curs

NR = Nu a fost atins

NA = Nu este cazul

Există date limitate la pacienții cărora li s-a administrat concomitent dabrafenib cu trametinib, la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF.

Partea B a studiului BRF113220 a inclus o cohortă de 26 pacienți la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF inhibitor. Asocierea de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi a demonstrat activitate clinică limitată la pacienții la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF. Rata de răspuns confirmată de evaluarea investigatorului a fost de 15% (IÎ 95%: 4,4, 34,9) și STPB mediană a fost de 3,6 luni (IÎ 95%: 1,9, 5,2). Au fost observate rezultate similare la cei 45 pacienți care au trecut de la dabrafenib administrat în monoterapie la administrare concomitentă de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi din

Partea C a acestui studiu. La acești pacienți, a fost observată o rată confirmată de răspuns de 13% (IÎ 95%: 5,0, 27,0) cu o STPB mediană de 3,6 luni (IÎ 95%: 2, 4).

Siguranța și eficacitatea administrării dabrafenib în asociere cu trametinib la pacienți cu melanom cu mutație BRAF, care a metastazat la nivel cerebral, au fost studiate într-un studiu deschis, nerandomizat, multicentric, de fază II (studiul COMBI-MB). Un total de 125 pacienți au fost înrolați în patru cohorte:

* Cohorta A: pacienți cu melanom cu mutație BRAFV600E, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta B: pacienți cu melanom cu mutație BRAFV600E, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta C: pacienți cu melanom cu mutație BRAFV600D/K/R, cu metastaze cerebrale asimptomatice, la care s-a administrat sau nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0 sau 1.

* Cohorta D: pacienți cu melanom cu mutație BRAFV600D/E/K/R, cu metastaze cerebrale simptomatice, la care s-a administrat sau nu s-a administrat terapie locală anterioară, direcționată la nivel cerebral, și cu status ECOG de performanță de 0, 1 sau 2.

Obiectivul primar al studiului a fost răspunsul intracranian în Cohorta A, definit ca fiind procentajul de pacienți cu răspuns intracranian confirmat, evaluat de investigator utilizând Criteriile modificate privind evaluarea răspunsului la tumorile solide/modified Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors (RECIST) versiunea 1.1. Răspunsul intracranian, evaluat de investigator, în Cohortele B, C și

D au fost obiective secundare ale studiului. Dată fiind dimensiunea mică a mostrei, reflectată de IÎ mari de 95%, rezultatele din Cohortele B, C și D trebuie interpretate cu precauție. Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate în Tabelul 10.

Tabelul 10 Date privind eficacitatea după evaluarea investigatorului din studiul COMBI-MB Toate categoriile tratate de pacienți

Criterii finale/ Cohorta A Cohorta B Cohorta C Cohorta D evaluare N=76 N=16 N=16 N=17

Rata de răspuns intracranian, % (IÎ 95%) 59% 56% 44% 59% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (32,9, 81,6)

Durata răspunsului intracranian, mediană, luni (IÎ 95%) 6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9, 8,6) (3,6, 12,6) (1,3, 15,0) (2,8, 5,9)

Rata generală de răspuns, % (IÎ 95%) 59% 56% 44% 65% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (38,3, 85,8)

Supraviețuire fără progresia bolii, mediană, luni (IÎ 95%) 5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3, 7,3) (4,7, 14,6) (1,7, 6,5) (3,7, 11,6) Supraviețuire generală, mediană, luni (IÎ 95%) 10,8 24,3 10,1,5 (8,7, 17,9) (7,9, NR) (4,6, 17,6) (6,8, 22,4)

IÎ = Interval de încredere, NR = Nu a fost atins

* Dabrafenib administrat în monoterapie

Eficacitatea dabrafenib în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, care prezintă mutaţii BRAF V600 a fost evaluată în 3 studii clinice (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] şi BRF113710 [BREAK-2]), în care au fost incluşi pacienţi cu mutaţii BRAF V600E şi/sau V600K.

În cadrul acestor studii clinice au fost incluşi în total 402 subiecţi cu mutaţia BRAF V600E şi 49 subiecţi cu mutaţia BRAF V600K. Pacienţii cu melanom condus de mutaţii BRAF altele decât

V600E au fost excluşi în faza de confirmare iar în ceea ce priveşte pacientii cu mutaţia V600K, în studiile clinice cu un singur braţ activitatea apare mai mică decât în tumorile provocate de V600E.

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu melanom care prezintă alte mutaţii BRAF V600 decât V600E şi V600K. Nu a fost investigată eficacitatea dabrafenib la pacienţii trataţi anterior cu un inhibitor al protein-kinazelor.

Eficacitatea şi siguranţa dabrafenib au fost evaluate într-un studiu de fază III randomizat, deschis [BREAK 3] care a comparat efectele dabrafenib cu cele ale dacarbazinei (DTIC) la pacienţii cu melanom avansat (inoperabil, faza III) sau metastatic (faza IV) care prezintă mutaţii BRAF V600, netrataţi anterior. Pacienţii cu melanom care prezentau mutaţii BRAF, altele decât V600E au fost excluşi.

Obiectivul primar al acestui studiu a fost evaluarea eficacităţii dabrafenib în comparaţie cu cea a DTIC în ceea ce priveşte SFP evaluat de investigatori. Pacienţilor din braţul DTIC li s-a permis să treacă la braţul dabrafenib după confirmarea radiografică independentă a progresiei iniţiale. Caracteristicile din faza iniţială a studiului au fost echilibrate între grupurile de tratament. 60% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 99,6% caucazieni; vârsta medie a fost de 52 de ani (21% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 65 ani), 98,4% au avut statusul de performanţă ECOG 0 sau 1 şi 97% dintre pacienţi au avut boală în stadiul de metastază.

În analiza predefinită, având ca dată de întrerupere 19 decembrie 2011, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în ceea ce privește obiectivul primar SFP (HR=0,30; 95% IÎ 0,18, 0,51; p <0,0001).

Valorile de eficacitate rezultate din analiza primară şi o analiză post-hoc cu o perioadă suplimentară de urmărire de 6 luni sunt indicate în Tabelul 11. Datele de ST rezultate dintr-o analiză post-hoc suplimentară având ca dată de întrerupere 18 decembrie 2012 sunt menţionate în Figura 3.

Tabelul 11 Eficacitate la pacienţii netrataţi anterior (studiu BREAK-3, 25 iunie 2012) Date la 19 decembrie 2011 Date la 25 iunie 2012 Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTIC

N=187 N=63 N=187 N=63

Supravieţuire fără progresia bolii

Valoare medie, 5,1 (4,9, 6,9) 2,7 (1,5, 3,2) 6,9 (5,2, 9,0) 2,7 (1,5, 3,2) luni (95% IÎ)

RR (95% IÎ) 0,30 (0,18, 0,51) 0,37 (0,24, 0,58) P <0,0001 P <0,0001

Răspuns globala % (95% IÎ) 53 (45,5, 60,3) 19 (10,2, 30,9) 59 (51,4, 66,0) 24 (14, 36,2)

Timp de răspuns

Valoare medie, luni N=99 N=12 N=110 N=15 (95% IÎ) 5,6 (4,8, NA) NA (5,0, NA) 8,0 (6,6, 11,5) 7,6 (5,0, 9,7)

Abrevieri: IÎ: interval de încredere; DTIC: dacarbazină; RR: rata de risc; NA: neatins aDefinit ca răspuns complet + răspuns parţial confirmat.

La data de întrerupere, 25 iunie 2012, 35 de subiecţi (55,6%) din cei 63 randomizaţi pentru a li se administra DTIC trecuseră la braţul dabrafenib, iar în cazul a 63% din subiecţii randomizaţi pentru a primi dabrafenib şi a 79% dintre cei randomizaţi pentru a li se administra DTIC boala a progresat sau pacienţii au decedat. Timpul mediu de supravieţuire fără progresia bolii după trecerea la celălalt braţ a fost de 4,4 luni.

Tabelul 12 Datele de supravieţuire rezultate din analiza primară şi analizele post-hoc

Data de întrerupere Tratament Număr de decese Rata de risc (95% IÎ) (%) 19 decembrie 2011 DTIC 9 (14%) 0,61 (0,25, 1,48) (a) dabrafenib 21 (11%) 25 iunie 2012 DTIC 21 (33%) 0,75 (0,44, 1,29) (a) dabrafenib 55 (29%) 18 decembrie 2012 DTIC 28 (44%) 0,76 (0,48, 1,21) (a) dabrafenib 78 (42%) (a) Rezultate necenzurate la momentul trecerii în celălalt braţ

Datele ST rezultate dintr-o analiză post-hoc suplimentară având ca dată de întrerupere 18 decembrie 2012 au demonstrat o rată de supravieţuire globală (OS) la 12 luni de 63% pentru tratamentul cu DTIC şi respectiv de 70% pentru tratamentul cu dabrafenib.

Figura 3 Curbele Kaplan-Meier ale supravieţuirii globale (BREAK-3) (18 decembrie 2012)

BREAK-MB a fost un studiu multicentric, deschis, cu două cohorte, de fază II, conceput pentru a evalua răspunsul intracranian indus de dabrafenib la subiecţii confirmaţi histologic cu melanom (Faza IV) pozitiv la mutaţia BRAF (V600E sau V600K) cu metastaze cerebrale. Subiecţii au fost incluşi în Cohorta A (pacienţi care nu au primit anterior tratament local pentru metastaze cerebrale) sau în Cohorta B (pacienţi care au primit anterior tratament local pentru metastaze cerebrale).

Obiectivul primar al studiului a fost rata de răspuns intracranian global (RRIB) la pacienţii cu mutaţia

V600E, evaluată de investigatori. Rata de răspuns intracranian global confirmat şi alte rezultate privind eficacitatea per evaluare sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13 Eficacitatea la pacienţii cu metastaze cerebrale (studiu BREAK-MB) Toată populaţia de pacienţi trataţi BRAF V600E (Primar) BRAF V600K Cohorta A Cohorta B Cohorta A Cohorta B

N=74 N=65 N=15 N=18

Rata de răspuns intracranian global, % (95% IÎ)a 39% (28,0, 51,2) 31% (19,9, 43,4) 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)

P <0,001b P <0,001b

Durata răspunsului intracranian, medie, luni (95% IÎ) N=29 N=20 N=1 N=4 4,6 (2,8, NR) 6,5 (4,6, 6,5) 2,9 (NR, NR) 3,8 (NR, NR)

Răspuns global, % (95% IÎ)a 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)

Durata răspunsului, medie, luni (95% IÎ) N=28 N=20 NA N=5 5,1 (3,7, NR) 4,6 (4,6, 6,5) 3,1 (2,8, NR)

Supravieţuire fără progresia bolii, medie, luni (95% IÎ) 3,7 (3,6, 5,0) 3,8 (3,6, 5,5) 1.9 (0,7, 3,7) 3.6 (1,8, 5,2)

Supravieţuire globală, medie, luni (95% IÎ)

Medie, luni 7,6 (5,9, NR) 7,2 (5,9, NR) 3,7 (1,6, 5,2) 5,0 (3,5, NR)

Abrevieri: IÎ: interval de încredere; NR: neatins; NA: nu se aplică a Răspuns confirmat. b Acest studiu a fost creat pentru a susţine sau a respinge ipoteza nulă a RRIB ≤10% (pe baza istoricului de rezultate) în favoarea ipotezei alternative a RRIB ≥ 30% la subiecţii care prezintă mutaţii BRAF V600E.

BRF113710 (BREAK-2) a fost un studiu multicentric, cu un singur braţ, în care au fost înscrişi 92 de subiecţi cu melanom metastatic (Faza IV) care au prezentat mutaţii BRAF V600E sau V600K.

Rata de răspuns confirmat în urma evaluării investigatorilor la pacienţii cu melanom metastatic cu mutaţie BRAF V600E (n=76) a fost de 59% (95% IÎ: 48,2, 70,3), iar durata medie a DR a fost de 5,2 luni (95% IÎ: 3,9, nu poate fi calculat) pe baza unui timp mediu de urmărire de 6,5 luni. La pacienţii cu melanom metastatic cu mutaţie BRAF V600K (n=16), rata de răspuns a fost de 13% (95%

IÎ: 0,0, 28,7) cu o durată medie a DR de 5,3 luni (95% IÎ: 3,7, 6,8). Deşi limitată de numărul mic de pacienţi, supravieţuirea globală (SG) medie a corespuns datelor înregistrate la pacienţii cu tumori ce prezentau mutaţia BRAF V600E.

Eficacitatea și siguranța dabrafenib în asociere cu trametinib au fost studiate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, la pacienții cu melanom în stadiul III (IIIA [metastaze la nivelul ganglionilor limfatici >1 mm], IIIB sau IIIC), cu mutație BRAF

V600 E/K, după rezecție completă.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori zilnic și trametinib 2 mg o dată zilnic), fie dublu placebo, pe o perioadă de 12 luni. Înrolarea a necesitat rezecția completă a melanomului, cu limfadenectomie completă, efectuată cu maximum 12 săptămâni anterior randomizării. Nu a fost permis niciun tratament antineoplazic sistemic anterior, inclusiv radioterapie. Au fost eligibili pacienții cu antecedente de neoplazie anterioară, dacă au fost lipsiți de boală timp de minimum 5 ani. Nu au fost eligibili pacienții care au prezentat neoplazii, cu mutații confirmate de activare RAS. Pacienții au fost grupați după status-ul mutației BRAF (V600E față de V600K) și stadiul bolii înainte de intervenția chirurgicală, utilizând Sistemul Comitetului

Comun American pentru Cancer (AJCC) de stadializare a melanomului, ediția 7 (după sub-stadiul III, indicând niveluri diferite de implicare a ganglionilor limfatici, dimensiune a tumorii primare și ulcerație). Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără recidivă, evaluată de investigator (SFR), definită ca timpul de la randomizare până la recidiva bolii sau deces din orice cauză. Evaluarea radiologică a tumorii a fost efectuată la interval de 3 luni în primii doi ani și la interval de 6 luni după aceea, până când a fost observată prima recidivă. Obiectivele primare includ supraviețuirea totală (ST; obiectiv secundar major), absența recidivei (AR) și supraviețuirea fără metastaze la distanță (SFMD).

Un total de 870 pacienți au fost randomizați în brațele de tratament pentru a li se administra terapia combinată (n=438) și placebo (n=432). Cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (99%) și de sex masculin (55%), cu o vârstă mediană de 51 ani (18% au avut vârsta ≥65 ani). Studiul a inclus pacienți în stadiul III cu toate sub-stadiile, anterior rezecției; 18% dintre acești pacienți au prezentat implicarea ganglionilor limfatici, identificabilă numai la microscop, și nu au prezentat ulcerația la nivelul tumorii primare. Cei mai mulți pacienți au prezentat mutație BRAF V600E (91%).

Durata mediană a urmăririi la data analizei primare a fost de 2,83 ani în brațul în care s-a administrat asocierea dabrafenib și trametinib și 2,75 ani în brațul în care s-a administrat placebo.

Rezultatele pentru analiza primară a SFR sunt prezentate în Tabelul 14. Studiul a evidențiat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic pentru rezultatul primar al SFR evaluat de investigator între brațele de tratament, cu SFR mediană de 16,6 luni pentru brațul în care s-a administrat placebo și care nu a fost atinsă încă în brațul în care s-a administrat terapia asociată (RR: 0,47; IÎ 95%: (0,39, 0,58); p=1,53×10-14). Beneficiul observat privind SFR a fost demonstrat constant în aceste subgrupe de pacienți, incluzând vârsta, sexul și rasa. De asemenea, rezultatele au fost constante pentru toți factorii de stratificare penru stadiul bolii și tipul de mutație BRAF V600.

Tabelul 14 Rezultate SFR evaluate de investigator pentru Studiul BRF115532 (analiză primară

COMBI-AD) Dabrafenib + Trametinib Placebo

Parametru SFR N=438 N=432

Număr de evenimente, n (%) 166 (38%) 248 (57%)

Recidivă 163 (37%) 247 (57%)

Recidivă cu metastaze la distanță 103 (24%) 133 (31%)

Deces 3 (<1%) 1 (<1%)

Mediană (luni) NE 16,6 (IÎ 95%) (44,5, NE) (12,7, 22,1)

Risc relativ[1] 0,47 (IÎ 95%) (0,39, 0,58)

Valoare p [2] 1,53×10-14

Frecvența la 1 an (IÎ 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)

Frecvența la 2 ani (IÎ 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)

Frecvența la 3 ani (IÎ 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Riscul relativ este obținut din modelul stratificat Pike. [2] Valoarea p este obținută din testul logrank stratificat bilateral (factorii de stratificare au fost stadiul bolii - IIIA vs. IIIB vs. IIIC - și tipul mutației BRAF V600 - V600E vs. V600K)

NE = neestimabil

Pe baza datelor actualizate cu o perioadă suplimentară de urmărire de 29 luni comparativ cu analiza primară (urmărire minima de 59 luni), beneficiul SFR a fost menținut cu un RR estimat de 0,51 (IÎ 95%: 0,42, 0,61) (Figura 4). Rata SFR la 5 ani a fost de 52% (IÎ 95%: 48, 58) în brațul cu tratament combinat comparativ cu 36% (IÎ 95%: 32, 41) în brațul cu tratament placebo.

Figura 4 Curbele Kaplan-Meier SFR pentru Studiul BRF115532 (populație ITT, rezultate actualizate) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Grupa N Evenimente Mediană, luni (CI 95%)

Dabrafenib + t rametinib 438 190 NA (47,9, NA) 0.1 Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1)

RR pentru recidivă = 0,51 0.0 CI 95% (0,42, 0,61) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Timp de la randomizare (luni)

Subiecți cu risc

Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 2875 262 256 249 242 236 233 229 228 2217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 1547 146 143 140 139 137 136 133 133 132 1215 99 80 69 56 35 26 13 2 0

La data analizei finale privind SG, durata mediană a monitorizării a fost de 8,3 ani în brațul cu tratament combinat și 6,9 ani în brațul cu tratament placebo. Diferența observată privind SG nu a fost statistic semnificativă (RR: 0,80; IÎ 95%: 0,62, 1,01) cu 125 evenimente (29%) în brațul cu tratament combinat și 136 evenimente (31%) în brațul cu tratament placebo. Ratele estimate SG la 5 ani au fost de 79% în brațul cu tratament combinat și 70% în brațul cu tratament placebo, și ratele estimate SG la 10 ani au fost de 66% în brațul cu tratament combinat și 63% în brațul cu tratament placebo.

Eficacitatea și siguranța dabrafenib v trametinib au fost studiate într-un studiu multicentric, nerandomizat, deschis, de fază II, cu trei cohorte, în care au fost înrolați pacienți cu NSCLC în stadiul IV, cu mutație BRAF V600E. Obiectivul primar a fost RTR, utilizându-se RECIST 1.1 evaluate de investigator. Obiectivele secundare au inclus DR, SFP, ST, siguranța și farmacocinetica populațională. RTR, DR și SFP au fost evaluate și de Comitetul Independent de revizuire (IRC) ca o analiză a sensibilității.

Cohortele au fost înrolate secvențial:

* Cohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi), 84 pacienți înrolați. 78 pacienți primiseră tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic.

* Cohorta B: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 59 pacienți înrolați. 57 pacienți primiseră 1-3 linii de tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic. 2 pacienți nu primiseră tratament sistemic anterior şi au fost incluşi în analiza pentru pacienţii înrolaţi în Cohorta C.

* Cohorta C: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 34 pacienţi. Toți pacienții au primit medicamentul studiat ca tratament de primă linie pentru boala în stadiu metastatic.

Procentaj de pacienți în viață și recidivă

Din totalul de 93 pacienți care au fost înrolați în cohortele B și C în care s-a administrat tratamentul combinat, cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (>90%), și, în mod similar, cei mai mulți pacienți au fost femei comparativ cu bărbați (54% față de 46%), cu o vârstă mediană de 64 ani la pacienții de a doua linie sau mai mult și 68 ani la pacienții de primă linie. Cei mai mulți pacienți (94%) înrolați în cohortele în care s-a administrat tratament combinat au avut un status de performanță

ECOG de 0 sau 1, 26 (28%) nu au fost niciodată fumători. Cei mai mulți dintre pacienți au avut un profil histologic non-scuamos. În populația tratată anterior, 38 pacienți (67%) au primit o terapie sistemică anticancer pentru boala metastatică.

La data analizei primare, pentru obiectivul primar RTR evaluată de investigator, RTR în populația de primă linie a fost 61,1% (CI 95%, 43,5%, 76,9%), iar la populația tratată anterior a fost 66,7% (IÎ 95%, 52,9%, 78,6%). Aceștia au atins nivelul de relevanță statistică pentru a se respinge ipoteza nulă conform căreia RTR asociată dabrafenib în asociere cu trametinib pentru această populație cu NSCLC a fost mai mică sau egală cu 30%. Rezultatele RTR evaluate de IRC au corespuns evaluării investigatorului. Eficacitatea asocierii cu trametinib a fost superioară când a fost comparată indirect cu dabrafenib în monoterapie în Cohorta A. Analiza finală privind eficacitatea, efectuată la 5 ani, după prima doză administrată ultimului subiect, este prezentată în Tabelul 15.

Tabelul 15 Rezumatul eficacității în cohortele în care s-a administrat tratament combinat pe baza revizuirii investigatorului și revizuirii independente privind examinarea radiologică

Criteriu final Analiză Combinație prima linie Combinație a doua linie

N=361 plus

N=571

Răspuns total De Investigator 23 (63,9%) 39 (68,4%) confirmat n (%) (46,2, 79,2) (54,8, 80,1) (IÎ 95%) De IRC 23 (63,9%) 36 (63,2%) (46,2, 79,2) (49,3, 75,6)

DR mediană De Investigator 10,2 (8,3, 15,2) 9,8 (6,9, 18,3)

Luni (IÎ 95%) De IRC 15,2 (7,8, 23,5) 12,6 (5,8, 26,2)

SFB mediană De Investigator 10,8 (7,0, 14,5) 10,2 (6,9, 16,7)

Luni (IÎ 95%) De IRC 14,6 (7,0, 22,1) 8,6 (5,2, 16,8)

ST mediană - 17,3 (12,3, 40,2) 18,2 (14,3, 28,6)

Luni (IÎ 95%) 1 centralizarea datelor: 7 ianuarie 2021

O prelungire a intervalului QTc mai mare de 60 milisecunde (msec) din cadrul celui mai pesimist scenariu a fost observată la 3% din pacienţii trataţi cu dabrafenib (un singur caz >500 msec la unul dintre pacienţii care alcătuiau grupul de siguranţă inclus în studiu). În studiul de fază III, MEK115306, niciun pacient tratat cu trametinib în asociere cu dabrafenib nu a prezentat prelungirea QTcB din cadrul celui mai pesimist scenariu >500 msec; QTcB a crescut cu peste 60 msec față de valoarea inițială la 1% (3/209) dintre pacienți. În studiul de fază III, MEK116513, patru pacienți (1%) tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib au prezentat o creștere de gradul 3 a QTcB (>500 msec). Doi dintre acești pacienți au prezentat o creștere de gradul 3 a QTcB (>500 msec) care a fost, de asemenea, o creștere >60 msec față de valoarea inițială.

Efectul posibil al dabrafenib asupra prelungirii QT a fost evaluat într-un studiu multi-doză, dedicat, privind intervalul QT. S-a administrat o doză supraterapeutică de 300 mg dabrafenib, de două ori pe zi, la 32 subiecți cu tumori pozitive la mutația BRAF V600. Nu a fost observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic al dabrafenib sau metaboliților săi asupra intervalului QTc.

Pirexia se observă la pacienții tratați cu tratament asociat cu dabrafenib și trametinib. Studiile inițiale de înregistrare pentru tratamentul combinat în contextul melanomului nerezecabil sau metastatic (COMBI-d și COMBI-v; N total=559) și în contextul melanomului adjuvant (COMBI-AD, N=435) au recomandat întreruperea numai a administrării dabrafenib în cazul apariției pirexiei (febră ≥38,5°C). În două studii ulterioare privind melanomul nerezecabil sau metastatic (brațul de control

COMBI-i, N=264) și în contextul melanomului adjuvant (COMBI-Aplus, N=552), a fost recomandată întreruperea administrării ambelor medicamente atunci când temperatura pacientului a fost ≥38°C

(COMBI-Aplus) sau la apariția primului simptom al pirexiei (COMBI-i; COMBI-Aplus pentru pirexia recidivantă). În COMBI-i și COMBI-Aplus a existat o incidență mai mică a pirexiei de gradul 3/4, pirexiei agravate, spitalizării din cauza unor evenimente adverse grave, , de interes special (EAIS) asociate cu pirexia, durata EAIS asociate pirexiei și întreruperea definitivă a administrării ambelor medicamente din cauza EAIS asociate pirexiei (acestea din urmă numai în context adjuvant) în comparație cu COMBI-d, COMBI-v și COMBIS-AD. Studiul COMBI-Aplus a atins obiectivul final principal cu o rată compozită de 8,0% (IÎ 95%: 5,9, 10,6) pentru pirexia de gradul 3/4, spitalizara din cauza pirexiei sau întreruperea definitivă a tratamentului din cauza pirexiei comparativ cu 20,0% (IÎ 95%: 16,3, 24,1) în cazul grupului de control (COMBI-AD).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dabrafenib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în melanom şi tumori solide maligne (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Dabrafenib este administrat pe cale orală, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei plasmatice maxime de 2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea medie absolută a medicamentului dabrafenib administrat oral este de 95% (90% IÎ: 81, 110%). Expunerea dabrafenib (Cmax şi ASC) a crescut proporţional cu doza între 12 şi 300 mg după administrarea unei singure doze, dar această creştere a fost mai mică după doze repetate de două ori pe zi. O descreştere a expunerii a fost observată la dozarea repetată, probabil cauzată de inducţia propriei metabolizări. Raportul

Ziua 18/Ziua 1 privind acumularea medie ASC a fost de 0,73. După administrarea unei doze de 150 mg de două ori pe zi, media geometrică Cmax, ASC(0-) şi concentraţia înainte de administrarea dozei (C) a fost de 1 478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml, respectiv 26 ng/ml.

Administrarea dabrafenib împreună cu alimente a redus biodisponibilitatea (Cmax şi ASC au scăzut cu 51%, respectiv 31%) şi a întârziat absorbţia capsulelor de dabrafenib în comparaţie cu perioada când nu au fost consumate alimente.

Dabrafenib se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de 99,7%. Volumul stabil de distribuţie după administrarea unei microdoze intravenoase este de 46 l.

Dabrafenib este metabolizat în principal de enzimele CYP2C8 şi CYP3A4 şi formează hidroxi-dabrafenib, care este apoi oxidat de CYP3A4 şi formează carboxi-dabrafenib.

Carboxi-dabrafenib poate fi decarboxilat prin intermediul unui proces non-enzimatic şi formează desmetil-dabrafenib. Carboxi-dabrafenib se excretă în bilă şi urină. Desmetil-dabrafenib se poate forma, de asemenea, în intestin şi poate fi reabsorbit. Desmetil-dabrafenib este metabolizat de

CYP3A4 în metaboliţi oxidativi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare final al hidroxi-dabrafenib este similar cu cel al compusului iniţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10 ore, în timp ce metaboliţii carboxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib au un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung (21-22 ore). Media ASC între metaboliţi şi compusul iniţial după administrarea repetată a dozelor a fost de 0,9, 11 şi 0,7 pentru hidroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib, respectiv desmetil-dabrafenib. În funcţie de expunere, potenţa relativă şi proprietăţile farmacocinetice, atât hidroxi-dabrafenib cât şi desmetil-dabrafenib pot contribui la activitatea clinică a dabrafenib, în timp ce activitatea carboxi-dabrafenib nu pare a fi una semnificativă.

In vitro, dabrafenib este un substrat al glicoproteinei P (Pgp) umane şi al proteinelor BCRP umane. Cu toate acestea, aceste proteine transportoare au un impact minim asupra biodisponibilităţii orale şi a eliminării dabrafenib, iar riscul de interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu inhibitori ai proteinelor Pgp sau BCRP este unul scăzut. S-a demonstrat că in vitro nici dabrafenib şi nici cei 3 metaboliţi principali ai acestuia nu inhibă Pgp.

Efectele dabrafenibului asupra altor medicamente

Cu toate că dabrafenib și metaboliții săi, hidroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib și desmetil-dabrafenib, au fost inhibitori ai transportorului de anioni organici (OAT) 1 și OAT3 in vitro și dabrafenib și metabolitul său desmetil au fost identificați ca inhibitori ai transportorului cationic organic 2 (OCT2) in vitro, pe baza expunerii clinice la dabrafenib și metaboliții săi, riscul unei interacțiuni între medicamente între acești transportori este minim.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare final al dabrafenib după administrarea intravenoasă a unei singure microdoze este de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare final al dabrafenib după administrarea unei singure doze orale este de 8 ore din cauza eliminării limitate de viteza de absorbţie după administrarea orală (farmacocinetică flip-flop). Clearance-ul plasmatic în cazul administrării intravenoase este de 12 l/oră.

După o doză administrată oral, principalul mijloc de eliminare a dabrafenib este metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP3A4 şi CYP2C8. Produşii care au legătură cu dabrafenib sunt excretaţi în principal în materiile fecale: 23% din doză a fost recuperată în urină doar sub formă de metaboliţi.

O analiză farmacocinetică a populaţiei a indicat faptul că un nivel uşor ridicat de bilirubină şi/sau AST (conform clasificării Institutului Naţional de Cancer [INC]) nu influenţează în mod semnificativ clearance-ul oral al dabrafenib. În plus, o uşoară insuficienţă hepatică definită de bilirubină şi AST nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor dabrafenib. Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Având în vedere faptul că metabolizarea hepatică şi secreţia biliară reprezintă principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor acestuia, dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

O analiză farmacocinetică a populaţiei sugerează faptul că o uşoară insuficienţă renală nu afectează clearance-ul oral al dabrafenib. Deşi datele cu privire la insuficienţa renală moderată sunt limitate, acestea nu indică vreun efect relevant din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că vârsta nu are un efect semnificativ asupra farmacocineticii dabrafenib. O vârstă mai mare de 75 de ani a constituit un important element de predicţie a concentraţiilor plasmatice de carboxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib, cu o expunere cu 40% mai mare la subiecţii cu o vârstă ≥ 75 de ani faţă de subiecţii cu vârsta <75 ani.

Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că sexul şi greutatea corporală influenţează clearance-ul oral al dabrafenib; greutatea a avut, de asemenea, un impact asupra volumului oral de distribuţie şi a clearance-ului. Aceste diferenţe farmacocinetice nu au fost considerate ca având relevanţă clinică.

Analiza farmacocinetică populaţională nu a evidenţiat diferenţe semnificative privind farmacocinetica dabrafenib între pacienţii asiatici şi caucazieni. Nu sunt disponibile date suficiente care să permită evaluarea efectului pe care alte rase îl pot avea asupra farmacocineticii dabrafenib.

Expunerile farmacocinetice, la o doză ajustată în funcție de greutate la pacienții adolescenți, la dabrafenib au fost în limitele celor observate la adulți.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu dabrafenib. Testele in vitro efectuate la bacterii şi celule cultivate de mamifere şi un test al micronucleilor realizat in vivo la rozătoare au demonstrat că dabrafenib nu este mutagenic sau clastogenic.

În cadrul studiilor combinate efectuate la şobolani referitoare la fertilitatea la femele şi primele faze de dezvoltare embrională şi embriofetală s-a observat că numărul corpurilor galbene ovariane a scăzut în cazul femelelor gestante la 300 mg/kg/zi (aproximativ de 3 ori expunerea clinică umană pe baza comparaţiilor ASC), dar nu s-a înregistrat niciun efect asupra ciclului estral sau asupra indicelor de împerechere şi fertilitate. Au fost raportate toxicitate în dezvoltare, inclusiv letalitate embrională, defecte ale septului ventricular şi variaţii ale formei timusului la doze de 300 mg/kg/zi, precum şi dezvoltare întârziată a scheletului şi greutate corporală redusă a fătului la doze ≥ 20 mg/kg/zi (≥ 0,5 ori expunerea clinică umană pe baza comparaţiilor ASC).

Nu au fost efectuate studii de fertilitate la masculi cu dabrafenib. Cu toate acestea, în cadrul studiilor cu doze repetate au fost raportate degenerare/hipoplazie testiculară la şobolani şi câini (≥ 0,2 ori expunerea clinică umană pe baza comparaţiilor ASC). Modificările testiculare la şobolani şi câini erau încă prezente după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni (vezi pct. 4.6).

Efecte cardiovasculare, inclusiv degenerare/necroză a arterelor coronariene şi/sau hemoragie arterială, hipertrofie/hemoragie a valvelor atrioventriculare cardiace şi proliferare fibrovasculară atrială au fost observate la câini (≥ 2 ori expunerea clinică umană pe baza comparaţiilor ASC). La şoareci, a fost observată, în diferite ţesuturi, inflamaţie focală arterială/perivasculară şi la şobolani, au fost raportate cu incidenţă crescută degenerarea arterelor hepatice şi degenerarea spontană a cardiomiocitelor însoţită de inflamaţie (cardiomiopatie spontana) (≥ 0,5 ori şi respectiv 0,6 ori expunerea clinică umană pentru şobolani şi şoareci). La şoareci au mai fost observate efecte hepatice, inclusiv necroză şi inflamaţie hepatocelulară (≥ 0,6 ori expunerea clinică umană). Inflamaţia branhoalveolară a plămânilor a fost observată la mai mulţi câini la doze ≥ 20 mg/kg/zi (≥ 9 ori expunerea clinică umană pe baza comparaţiilor ASC) şi a fost însoţită de respiraţie superficială şi/sau dificilă.

Au fost observate efecte hematologice reversibile la câinii şi şobolanii cărora li s-a administrat dabrafenib. Studii desfăşurate pe o perioadă de până la 13 săptămâni au indicat o scădere a numărului de reticulocite şi a masei de globule roşii la câini şi şobolani (≥ 10, respectiv 1,4 ori expunerea clinică umană).

Studiile de toxicitate efectuate pe şobolani tineri au indicat (≥ 0,2 ori expunerea clinică umană, la adulți, pe baza ASC) efecte ale dabrafenib asupra creşterii (lungime insuficientă a osului lung), toxicitate renală (depuneri la nivelul tubului renal, o incidenţă crescută a chisturilor corticale şi bazofiliei la nivelul tubului renal şi creşteri reversibile a concentraţiei de uree şi/sau creatinină) și toxicitate testiculară (degenerare sau dilatare tubulară).

Un test 3T3 de absorbţie a roşului neutru (NRU) realizat in vitro asupra celulor fibroblaste la şoareci și in vivo la doze ≥ 100 mg/kg (>44 ori expunerea clinică umană pe baza Cmax) într-un studiu privind fototoxicitatea, la administrarea pe cale orală, la șoarece fără păr, au demonstrat că dabrafenib este fototoxic.

Într-un studiu la câine în care trametinib și dabrafenib au fost administrate concomitent timp de 4 săptămâni, au fost observate semne de toxicitate gastro-intestinală și număr redus de celule limfoide la nivelul timusului, la expuneri mai mici decât la câinii la care s-a administrat trametinib în monoterapie. Altfel, au fost observate toxicități similare celor din studiile comparabile cu administrare în monoterapie.

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal

Oxid roşu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Hipromeloză (E464)

Oxid negru de fer (E172)

Shellac

Nu este cazul.

3 ani.

Pentru acest medicament nu sunt necesare condiţii de păstrare speciale.

Flacon alb opac din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu capac filetat din polipropilenă şi agent deshidratant silicagel.

Fiecare flacon conţine 28 sau 120 de capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

Data primei autorizări: 26 August 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 mai 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.