Prospect TADILECTO 2.5mg comprimate filmate

Tadilecto 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 0,375 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate de culoare portocaliu deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite.

Diametrul: aproximativ 5 mm.

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.

Pentru ca tadalafil să fie eficace în tratamentul disfuncţiei erectile, este necesară prezenţa stimulării sexuale.

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi

În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi indiferent de ingestia de alimente.

La pacienţii la care doza de tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrareaa dozei de tadalafil 20 mg.

Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.

Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.

Dozele de tadalafil 10 mg şi 20 mg sunt destinate utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu sunt recomandate pentru administrare zilnică continuă.

La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a Tadilecto (adică de cel puţin de două ori pe săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerată adecvată o schemă de administrare zilnică de tadalafil comprimate în doze mici.

La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi la aproximativ acelaşimoment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.

Oportunitatea schemei de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.

La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă doza maximă recomandată este de 10 mg.

Administrarea zilnică a tadalafilului în doze de 2,5 mg sau 5 mg pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pentru tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi care utilizează Tadilecto la nevoie, doza recomandată de tadalafil este de 10 mg administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice limitate referitoare la siguranţa tadalafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea zilnică a tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii diabetici, pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Nu există date relevante pentru administrarea Tadilecto în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi adolescenţi.

Siguranța și eficacitatea tadalafilului la persoanele sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Tadilecto este disponibil sub formă de comprimate filmate de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg pentru administrare pe cale orală.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic. (vezi pct. 4.5).

Tadilecto nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace, la care nu se recomandă activitatea sexuală.

Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente.

Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată:

- pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,

- pacienţi cu angină pectorală instabilă sau cu angină pectorală care apare în timpul actului sexual,- pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, apărută în ultimele 6 luni,

- pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arterială necontrolată,

- pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.

Tadalafilul este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi, din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată, deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Înainte de administrarea tratamentului cu Tadilecto

Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile şi pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a se decide tratamentul farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac.

Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente, precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă Tadilecto este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

În studiile clinice şi/sau studii după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.

Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice pentru

HAP:

- pacienţi cu boală a valvelor aortică şi mitrală, semnificative clinic

- pacienţi cu constricţie pericardică

- pacienţi cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă

- pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă semnificativă

- pacienţi cu aritmii care pun viaţa în pericol

- pacienţi cu boală arterială coronariană simptomatică

- pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată.

Deoarece nu există date clinice referitoare la siguranţa administrării, utilizarea tadalafil la aceste grupe de pacienţi nu este recomandată.

Tadalafilul are efecte vasodilatatoare sistemice care pot determina scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale.

Medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni concomitente, cum ar fi obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng, depleţia lichidiană, hipotensiunea arterială de origine vegetativă sau hipotensiunea de repaus, ar putea fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele vasodilatatoare.

La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Prin urmare, asocierea tadalafil cu doxazosin nu este recomandată.

La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în considerare posibilitatea ajustării dozelor medicamentelor antihipertensive.

Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. În cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se recomande să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu boli degenerative retiniene cunoscute, inclusiv cei cu retinită pigmentară, nu au fost incluşi în studiile clinice şi, ca urmare, utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu Tadilecto nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafilul este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Utilizarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost studiată şi, ca urmare, utilizarea tadalafilului nu este recomandată.

Priapismul şi deformările anatomice ale penisului

Priapismul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai PDE5. Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei.

Tadalafilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea cu inhibitori sau inductori de CYP3A4

Tadalafilul trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil (ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).

La pacienții care utilizează pe termen îndelungat inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, utilizarea tadalafilului nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tadalafil şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă

Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafilului cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Tadilecto în asemenea asocieri.

Prostaciclina şi analogii săi

Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafilului cu prostaciclina sau analogii săi nu a fost evaluată în studii clinice controlate. De aceea, se recomandă prudenţă în utilizarea acestei asocieri.

Bosentan

Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Tadilecto conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază

Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de tadalafil de 10 mg şi/sau 20 mg, aşa cum este prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.

Efectele altor substanţe asupra tadalafilului

Inhibitorii citocromului P450

Antifungice azolice (de exemplu ketoconazol)

Ketoconazolul (200 mg zilnic), a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (10 mg) şi Cmax cu 15% faţă de valorile ASC şi Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie.

Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg) şi Cmax cu 22%.

Inhibitori ai proteazei (de exemplu ritonavir)

Ritonavirul (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg), fără modificarea Cmax. Ritonavir (500 mg sau 600 mg de două ori pe zi) a crescut cu 32% expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg) şi a scăzut Cmax cu 30%.

Cu toate că interacțiunile specifice nu au fost studiate, alți inhibitori de protează, cum ar fi saquinavirul, precum și alți inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul și sucul de grapefruit, trebuie administrați concomitent cu precauție, deoarece ar fi de așteptat să crească concentrațiile plasmatice de tadalafil ( vezi pct. 4.4). În consecință, incidența reacțiilor adverse enumerate la pct. 4.8 ar putea fi mai mare.

Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Inductori ai citocromului P450

Medicamente antimicrobiene (de exemplu rifampicină)

Un inductor al CYP3A4, rifampicina (600 mg pe zi), a redus ASC a tadalafilului cu 88 % şi Cmax cu 46% faţă de valorile ASC şi ale Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută.

De asemenea, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului.

Antagoniştii receptorilor de endotelină-1 (de exemplu bosentan)

Bosentanul (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 şi CYP3A4 şi un inductor moderat al

CYP3A4, CYP2C9 şi posibil al CYP2C19, a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% şi Cmax cu 27% după asocierea în doze multiple. Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Tadalafil nu a modificat expunerea (ASC şi Cmax) la bosentan sau metaboliţii săi.

Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi antagonişti ai receptorilor de endotelină-1 nu a fost studiată.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De aceea, administrarea tadalafilului la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au administrat zilnic doze de tadalafil 20 mg timp de 7 zile şi nitroglicerină 0,4 mg sublingual la momente diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doză de tadalafil (2,5 mg-20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară datorită unei afecţiuni potenţial letale, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil, înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.

În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului de a creşte efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendrofluazidă) şi blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, în monoterapie sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic.

Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductază

Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu placebo administrat concomitent cu finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului în cazul utilizării concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina)

Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiolului. La starea de echilibru, tadalafilul (40 mg o dată pe zi) a crescut expunerea (ASC) etinilestradiolului cu 26% şi Cmax cu 70% faţă de administrarea contraceptivului oral în asociere cu placebo. Nu a existat un efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul asupra etinilestradiolului este datorat inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui fapt este incertă.

Terbutalină

O creştere a ASC şi a Cmax, similară celei a etinilestradiolului, poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, probabil datorită inhibării acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui fapt este incertă.

Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic.

Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic). Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii pacienți, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibiția sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)

Tadalafilul (10 mg şi 20 mg) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către warfarină.

Tadalafilul (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic.

Substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină)

Tadalafilul (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii digoxinei.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice.

Tadilecto nu este indicat să fie utilizat de către femei.

Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea tadalafilului în cursul sarcinii.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în lapte.

Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafilul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

Efectul tadalafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia, la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de la începutul tratamentului.

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice controlate cu placebo (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostată.

Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de Angioedem2 hipersensibilizare

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Accident vascular cerebral1, Sincopă,

Atacuri ischemice tranzitorii1, Migrenă2

Crize convulsive2,

Amnezie tranzitorie

Tulburări oculare Vedere înceţoşată, Defect de câmp

Senzaţii descrise ca vizual, Edem palpebral, dureri oculare Hiperemie conjunctivală

Neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)2,

Ocluzie vasculară retiniană2

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă

Tulburări cardiace Tahicardie, Palpitaţii Infarct miocardic1

Angină pectorală instabilă2,

Aritmie ventriculară2

Tulburări vasculare Hiperemie facială Hipotensiune arterială3,

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Dispnee,

Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Durere abdominală,

Vărsături, Greață, Reflux gastro-esofagian

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Urticarie, Sindrom tranzitorii Stevens-Johnson2,

Dermatită exfoliativă2,

Hiperhidroză (transpiraţii în exces)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgii

Mialgii, Dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Erecţii prelungite Priapism, Hemoragie la nivelul penisului,

Hematospermie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Dureri precordiale1, Edem facial2, Moarte

Edeme periferice, subită de origine

Fatigabilitate cardiacă1, 2 (1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4). (2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate (3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reacţii adverse selectate

La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil faţă de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenţă uşor crescută a modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse.

Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi cu disfuncție erectilăs-au administrat doze zilnice repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

În caz de supradozaj, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile standard de susţinere a funcțiilor organismului.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile; codul ATC: G04BE08.

Tadalafilul este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc).

Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Tadalafilul nu are efect în tratamentul disfuncţiei erectile în absenţa stimulării sexuale.

Studiile in vitro au arătat că tadalafilul este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe.

Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că

PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafilul este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafilul este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru

PDE7 până la PDE10.

Tadalafilul administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.

Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe

Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).

S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al dozelor de tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei spermatozoizilor determinate de administrarea de tadalafil, care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.

Au fost efectuate trei studii clinice la 1054 pacienți, tratați în ambulatoriu, pentru a defini perioada de răspuns în cazul administrării de tadalafil la nevoie. Tadalafilul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a funcției erectile șe a capacității de a avea un act sexual de succes într-o perioadă de până la 36 ore după administrare, precum șdea capacității pacienților de a obține și de a menține erecții pentru un act sexual de succes, comparativ cu placebo, la 16 minute după administrare.

Tadalafilul, în doze de 2 mg până la 100 mg a fost evaluat în 16 studii clinice, care au inclus 3250 de pacienți, inclusiv pacienți cu disfuncție erectilă cu diferite grade de severitate (ușoară, moderată, severă), etiologie, vârstă (interval de 21-86 ani) și etnie diferită. Cei mai mulți pacienti au raportat disfuncție erectilă cu durată de cel puțin 1 an. În studiile de eficacitate primare în populația generală, 81% dintre pacienți au raportat că tadalafilul a îmbunătățit erecțiile, comparativ cu 35% din grupul cu placebo. De asemenea, pacienții cu disfuncție erectilă din toate categoriile de severitate, au raportat erecții îmbunătățite în timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83%, și 72% pentru disfuncție ușoară, moderată și, respectiv severă, comparativ cu 45%, 42%, și 19% în grupul placebo ). În studiile de eficacitate primară, 75% din tentativele sexuale au avut succes la pacienții tratați cu tadalafil, comparativ cu 32% la pacienții cu placebo.

Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a inclus 186 pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat îmbunătăţirea semnificativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de încercări reuşite de act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.

Tadalafil în doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg administrat o dată pe zi, a fost iniţial evaluat în 3 studii clinice care au implicat 853 pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă),cu etnie şi vârste diferite (interval 21-82 ani). În cele două studii primare de eficacitate în populaţia generală, proporţiile medii pe subiect de acte sexuale reuşite au fost 57 şi 67% pentru Tadilecto 5 mg, şi respectiv 50% pentru Tadilecto 2,5 mg, comparativ cu 31 şi 37% pentru placebo. Într-un studiu la pacienţi cu disfuncţie erectilă secundară diabetului zaharat, proporţiile medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost 41 şi 46% pentru Tadilecto 5 mg, respectiv 2,5 mg comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la tratamentele anterioare cu inhibitori

PDE5, administrate în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior, 217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi la tratament cu Tadilecto 5 mg administrat o dată pe zi sau placebo.

Proporţiile medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost 68% pentru Tadilecto în comparaţie cu 52% pentru placebo.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.

Tadalafilul se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (Cmax) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafilului după administrarea orală nu a fost determinată.

Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel încât tadalafilul poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte clinic relevante asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.

Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 77 l la starea de echilibru, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală.

În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.

Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 3,4 l/oră la starea de echilibru şi timpul mediu final de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 16 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61 % din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36 % din doză).

Farmacocinetica tadalafilului la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei.

În intervalul de dozare de 2,5 mg până la 20 mg, expunerea la tadalafil (ASC) creşte proporţional cu doza la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a expunerii mai puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât cea după o doză unică.

Farmacocinetica în populația generală

Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă.

Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.

În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii hemodializaţi, Cmax a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului. Din cauza expunerii (ASC) crescute la tadalafil, experienţei clinice limitate şi incapacităţii de influenţare al clearance-ului prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Nu există informaţii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu există date clinice despre administrarea zilnică a tadalafilului la pacienții cu insuficiență hepatică.

Dacă este prescris tadalafil cu administrare zilnică, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) şi, ca urmare, nu se recomandă administrarea tadalafil la această grupă de pacienţi.

Pacienţii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.

Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au identificat diferenţe faţă de expunerea tipică la tadalafil. Nu se justifică ajustări ale dozelor.

La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la tadalafil după administrarea de doze unice sau repetate. Nu se justifică ajustări ale dozelor.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele gravide de şobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la unii câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.

Hipromeloză ftalat

Manitol (E 421)

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Triacetină

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutii cu 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 și 84 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10076/2017/01-08

Data primei autorizări - Iunie 2017

Iunie 2017