SYMKEVI 100mg / 150mg comprimate filmate prospect medicament

Symkevi 50 mg/75 mg comprimate filmate

Symkevi 100 mg/150 mg comprimate filmate

Symkevi 50 mg/75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține tezacaftor (tezacaftorum) 100 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Symkevi 50 mg/75 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare albă, de formă capsulară, marcat cu 'V50” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 12,70 mm x 6,78 mm).

Symkevi 100 mg/150 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare galbenă, de formă capsulară, marcat cu 'V100” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 15,9 mm x 8,5 mm).

Symkevi este indicat, în cadrul unei scheme terapeutice în asociere cu ivacaftor comprimate, pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC) cu vârsta de 6 ani și peste, care prezintă mutație

F508del în stare homozigotă sau care prezintă mutație F508del în stare heterozigotă și au una dintre următoarele mutații ale genei regulatorului de conductanță transmembranară al fibrozei chistice (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W,

D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G și 3849+10kbC→T.

Symkevi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența unei mutații indicate folosind o analiză de genotipare.

La adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste, dozele care trebuie administrate sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind doza pentru pacienții cu vârsta de 6 ani și peste

Vârstă/Greutate Dimineața Seara (1 comprimat) (1 comprimat) între 6 și < 12 ani și greutate tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg ivacaftor 75 mg < 30 kg între 6 și < 12 ani și greutate tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ivacaftor 150 mg ≥ 30 kg ≥ 12 ani tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ivacaftor 150 mg

Doza de dimineață și de seară trebuie administrată la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente cu conținut lipidic (vezi Mod de administrare).

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.

Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză programată poate fi luată la ora obișnuită.

Nu trebuie să se administreze în același timp mai mult de o doză din fiecare comprimat.

Doza de Symkevi și ivacaftor trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A.

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A

Vârstă/Greutate Inhibitori moderați ai CYP3A Inhibitori puternici ai CYP3A între 6 ani și < 12 ani, Se administrează alternativ în fiecare Un comprimat de dimineață de < 30 kg dimineață: tezacaftor 50 mg/ivacaftor

- un comprimat de tezacaftor 75 mg de două ori pe 50 mg/ivacaftor 75 mg într-o săptămână, la interval de singură priză în prima zi aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de ivacaftor 75 mg în ziua următoare. Nicio doză de seară.

Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi.

Nicio doză de seară.

Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A

Vârstă/Greutate Inhibitori moderați ai CYP3A Inhibitori puternici ai CYP3A între 6 ani și < 12 ani, Se administrează alternativ în fiecare Un comprimat de dimineață de ≥ 30 kg dimineață: tezacaftor 100 mg/ivacaftor

- un comprimat de tezacaftor 150 mg de două ori pe 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată săptămână, la interval de pe zi, în prima zi aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de ivacaftor 150 mg în ziua următoare. Nicio doză de seară.

Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi.

Nicio doză de seară.

12 ani și peste Se administrează alternativ în fiecare Un comprimat de dimineață de dimineață: tezacaftor 100 mg/ivacaftor

- un comprimat de tezacaftor 150 mg de două ori pe 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată săptămână, la interval de pe zi, în prima zi aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de ivacaftor 150 mg în ziua următoare. Nicio doză de seară.

Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi.

Nicio doză de seară.

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica Symkevi au fost evaluate la un număr limitat de pacienți vârstnici. Nu este necesară o ajustare specifică a dozei la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență când se administrează la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică, (vezi Tabelul 3). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), nu există experiențe privind utilizarea Symkevi; prin urmare, administrarea acestuia nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. În astfel de cazuri, trebuie să se administreze o doză redusă de Symkevi (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de Symkevi la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară severă (Child-Pugh clasa A).

Tabelul 3: Recomandări privind dozele care trebuie administrate la pacienții cu insuficiență hepatică

Vârstă/Greutate Moderată (Child-Pugh clasa B) Severă (Child-Pugh clasa C) între 6 ani și < 12 ani, Un comprimat de dimineață de Un comprimat de dimineață de < 30 kg tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg tezacaftor 50 mg/ivacaftor o dată pe zi. 75 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent.

Nicio doză de seară.

Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate.

Nicio doză de seară.

între 6 ani și < 12 ani, Un comprimat de dimineață de Un comprimat de dimineață de ≥ 30 kg tezacaftor 100 mg/ivacaftor tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi. 150 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent.

Nicio doză de seară.

Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate.

Nicio doză de seară.

12 ani și peste Un comprimat de dimineață de Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi. 150 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent.

Nicio doză de seară.

Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate.

Nicio doză de seară.

Siguranța și eficacitatea Symkevi la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de a fi înghițite deoarece datele clinice disponibile în prezent nu prevăd alte metode de administrare.

Atât comprimatele Symkevi, cât și comprimatele de ivacaftor trebuie luate cu alimente cu conținut lipidic, cum sunt alimentele recomandate în ghidurile nutriționale standard (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentului trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Symkevi nu trebuie să se prescrie la pacienții cu FC care sunt heterozigoți pentru mutația F508del și au o a doua mutație la nivelul genei CFTR care nu este listată la pct. 4.1.

Creștere a valorilor serice ale transaminazelor și afectare hepatică

A fost raportată decompensarea funcției hepatice, inclusiv insuficiență hepatică ce a cauzat transplant și deces, la pacienții cu FC cu ciroză și hipertensiune portală preexistente în timpul administrării tratamentului cu alte scheme terapeutice pe bază de modulatoare ale CFTR. Asocierea TEZ/IVA cu

IVA trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu boală hepatică avansată și numai dacă se anticipează ca beneficiile să depășească riscurile. În cazul utilizării TEZ/IVA la acești pacienți, se impune monitorizarea atentă după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor este frecventă la pacienții cu FC și a fost observată la unii pacienți tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor, precum și cu ivacaftor în monoterapie. Prin urmare, evaluările testelor funcționale hepatice sunt recomandate tuturor pacienților înaintea începerii tratamentului, la intervale de trei luni pe parcursul primului an de tratament și ulterior anual. În cazul pacienților cu antecedente de creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare monitorizarea mai frecventă a testelor funcționale hepatice. În eventualitatea unei creșteri semnificative a valorilor serice ale transaminazelor (de exemplu, pacienți cu ALT sau AST >5 x limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST >3 x LSN cu bilirubină >2 x LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După remiterea creșterilor valorilor serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării tratamentului (vezi pct. 4.8).

Administrarea Symkevi la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Au fost raportate cazuri de depresie (inclusiv ideație suicidară și tentativă de suicid) la pacienții tratați cu IVA/TEZ, care apar de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, a gândurilor suicidare sau a schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariției acestor simptome.

Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Nu s-a studiat administrarea Symkevi în asociere cu ivacaftor la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiunile cu ciclosporină sau tacrolimus.

Expunerea la tezacaftor și ivacaftor poate fi redusă prin administrarea concomitentă a inductorilor

CYP3A, ducând la o potențială scădere a eficacității Symkevi și ivacaftorului. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Doza de Symkevi și ivacaftor trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Cazuri de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la pacienți copii și adolescenți tratați cu scheme terapeutice care conțin ivacaftor. Cu toate că în unele cazuri au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi și expunerea la radiații), un posibil risc care poate fi atribuit tratamentului nu poate fi exclus. Se recomandă examene oftalmologice inițiale și de urmărire la pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu Symkevi în asociere cu ivacaftor (vezi pct. 5.3).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Medicamente care afectează farmacocinetica tezacaftorului și ivacaftorului

Tezacaftorul și ivacaftorul sunt substraturi ale CYP3A (ivacaftorul este un substrat sensibil al

CYP3A). Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea Symkevi și ivacaftorului. Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut expunerea la ivacaftor [aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC)] cu 89%. Se preconizează că și expunerile la tezacaftor scad semnificativ în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată.

Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut expunerea la tezacaftor (măsurată prin ASC) de 4 ori și a crescut ASC pentru ivacaftor de 15,6 ori. Doza de

Symkevi trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi

Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol, telitromicină și claritromicină.

Modelele farmacocinetice fiziologice au sugerat că administrarea concomitentă cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, poate crește expunerea la tezacaftor (ASC) de aproximativ 2 ori.

Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru ivacaftor de 3 ori. Doza de Symkevi și ivacaftor trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi

Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ fluconazol, eritromicină și verapamil.

Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ivacaftor și tezacaftor; prin urmare, în timpul tratamentului trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2).

Potențialul tezacaftorului/ivacaftorului de a interacționa cu transportorii

Studiile in vitro au arătat că tezacaftorul este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux, glicoproteina P (gp P) și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP).

Tezacaftorul nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la tezacaftor să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact.

Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul tezacaftorului) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P sunt administrați împreună cu

Symkevi.

Studiile in vitro au arătat că ivacaftorul nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P.

Ivacaftorul și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la ivacaftor și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic.

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină nu a afectat expunerea la ivacaftor sau tezacaftor. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a Symkevi cu ciprofloxacină.

Medicamente care sunt afectate de tezacaftor și ivacaftor

Ivacaftorul poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină și Symkevi luat în asociere cu ivacaftor. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență.

CYP3A, digoxină și alte substraturi ale gp P

Administrarea concomitentă cu midazolam (pe cale orală), un substrat sensibil al CYP3A, nu a afectat expunerea la midazolam. Nu este necesară nicio ajustare a dozei de substraturi ale CYP3A la administrarea concomitentă cu Symkevi în asociere cu ivacaftor.

Digoxină și alte substraturi ale gp P

Administrarea concomitentă cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut expunerea la digoxină de 1,3 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra gp P. Administrarea de

Symkevi în asociere cu ivacaftor poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată.

Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost studiat împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogen/progesteron și s-a constatat că nu prezintă un efect semnificativ asupra expunerii la contraceptivul hormonal. Nu se anticipează ca Symkevi și ivacaftorul să modifice eficacitatea contraceptivelor hormonale.

Substraturi ale OATP1B1

Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost studiat împreună cu pitavastatină, un substrat al OATP1B1, și s-a constatat că nu prezintă niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pitavastatină (expunere de 1,24 ori mai mare pe baza ASC). Nu este necesară nicio ajustare a dozei de substraturi ale OATP1B1 la administrarea concomitentă cu Symkevi.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea tezacaftorului sau ivacaftorului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea tratamentului în timpul sarcinii.

Date limitate evidențiază că tezacaftorul și ivacaftorul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul tezacaftorului asupra fertilității la om. Tezacaftorul nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la doze de până la 100 mg/kg și zi.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ivacaftorului asupra fertilității la om. Ivacaftorul a avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).

Symkevi în asociere cu ivacaftor are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amețeala a fost raportată la pacienții tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor, precum și cu ivacaftor în monoterapie (vezi pct. 4.8). Pacienții care manifestă amețeală trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

Cele mai frecvente reacții adverse manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în cadrul studiilor clinice de fază 3 au fost cefaleea (14% față de 11% cu placebo) și rinofaringita (12% față de 10% cu placebo).

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse observate în cazul administrării de Symkevi în asociere cu ivacaftor și de ivacaftor în monoterapie în studiile clinice. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe Reacții adverse Frecvență aparate, sisteme și organe

Infecție a tractului respirator foarte frecvente

Infecții și infestări superior, rinofaringită*

Rinită frecvente

Tulburări psihice Depresie cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*, amețeală* foarte frecvente

Durere auriculară, disconfort frecvente auricular, tinitus, hiperemia

Tulburări acustice și vestibulare membranei timpanice, tulburare vestibulară

Congestie auriculară mai puțin frecvente

Durere orofaringiană, congestie foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice nazală și mediastinale Congestie sinusală*, eritem frecvente faringian

Durere abdominală, diaree foarte frecvente

Greață* frecvente

Tulburări hepatobiliare Creșteri ale valorilor serice ale foarte frecvente transaminazelor

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie foarte frecvente țesutului subcutanat

Formațiune mamară frecvente

Tulburări ale aparatului genital Inflamația sânului, ginecomastie, mai puțin frecvente și sânului tulburări mamelonare, durere mamelonară

Investigații diagnostice Prezența de bacterii în spută foarte frecvente

*Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ în asociere cu ivacaftor.

Datele de siguranță provenite de la 1042 adulți și 130 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani, tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor pentru o perioadă suplimentară de 96 săptămâni în cadrul a două studii de tranziție care evaluau siguranța și eficacitatea pe termen lung (studiul 661-110 și, respectiv, studiul 661-116, partea A), au fost consecvente cu datele de siguranță obținute în cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo.

Pe parcursul studiilor de fază 3, controlate cu placebo (cu durata de până la 24 săptămâni) la adulți, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost similară la pacienții tratați cu Symkevi și la cei tratați cu placebo; de 0,2%, 1,0% și 3,4% la pacienții tratați cu Symkevi și, respectiv, de 0,4%, 1,0% și 3,4% la pacienții tratați cu placebo. Un pacient (0,2%) care lua tratamentul și doi pacienți (0,4%) care luau placebo au întrerupt definitiv administrarea din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor.

Niciunul dintre pacienții tratați cu Symkevi nu a prezentat valori serice crescute ale transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât LSN asociate cu valori crescute ale bilirubinei totale de peste 2 ori mai mari decât LSN.

Siguranța Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost evaluată la 124 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani. Doza de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg și de ivacaftor 150 mg nu a fost studiată în studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani cu greutatea cuprinsă între 30 și sub 40 kg.

Profilul de siguranță este în general consecvent între pacienții copii și adolescenți și este de asemenea consecvent la pacienții adulți.

Pe parcursul studiului deschis, de fază 3, cu durata de 24 săptămâni la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani (studiul 661-113, partea B, n=70), incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost de 1,4%, 4,3% și, respectiv, de 10,0%. Niciunul dintre pacienții tratați cu Symkevi nu a prezentat valori serice crescute ale transaminazelor de peste 3 ori mai mari decât LSN asociate cu valori crescute ale bilirubinei totale de peste 2 ori mai mari decât LSN sau nu a întrerupt tratamentul cu Symkevi din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor și apoi a reluat cu succes tratamentul cu Symkevi (vezi pct. 4.4 pentru pentru abordarea terapeutică a creșterii valorilor serice ale transaminazelor).

Profilul de siguranță al Symkevi în asociere cu ivacaftor, inclusiv evenimentele respiratorii (de exemplu, disconfort toracic, dispnee și respirație anormală) a fost, în general, similar la toate subgrupele de pacienți, inclusiv analizând în funcție de vârstă, sex și valoarea inițială procentuală a

FEV1 (ppFEV1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există riscuri cunoscute de supradozaj cu Symkevi și nu este disponibil un antidot specific în eventualitatea unui supradozaj. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul respirator, codul ATC: R07AX31

Tezacaftorul este un corector selectiv al CFTR care se leagă de primul domeniu care acoperă membranele (MSD-1) al genei CFTR. Tezacaftorul facilitează procesarea celulară și transportul formelor normale sau cu mutații multiple ale CFTR (inclusiv mutația F508del a genei CFTR) pentru a crește cantitatea de proteină CFTR care ajunge pe suprafața celulelor, rezultând astfel într-un transport sporit al clorurii in vitro.

Ivacaftorul este un potențiator al CFTR care facilitează transportul sporit al clorurii prin creșterea probabilității de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei. Pentru ca ivacaftorul să funcționeze, este necesar ca proteina CFTR să fie prezentă la suprafața celulei.

Ivacaftorul poate potența proteina CFTR adusă pe suprafața celulei de tezacaftor, ducând la o sporire a transportului clorurii suplimentară față de cea asigurată de fiecare substanță activă în parte.

Administrarea în asociere vizează proteina CFTR anormală prin creșterea cantității și funcționalității

CFTR la suprafața celulelor și, ulterior, creșterea nivelului de lichid pe suprafața căilor respiratorii și frecvența bătăilor ciliare in vitro la celulele epiteliale bronhice umane (HBE) provenite de la pacienți cu FC care sunt homozigoți pentru F508del. Mecanismele exacte prin care tezacaftorul îmbunătățește prelucrarea și traficul CFTR-F508del la nivel celular și prin care ivacaftorul potențează

CFTR-F508del nu sunt cunoscute.

În studiul 661-106 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament între Symkevi în asociere cu ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -10,1 mmol/l (IÎ 95%: -11,4; -8,8; p nominal<0,0001*).

În studiul 661-108 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și cu o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală), diferența de tratament în ceea ce privește modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 8 a clorurii în transpirație, a fost de -9,5 mmol/l (IÎ 95%: -11,7; -7,3; p nominal<0,0001*) între Symkevi în asociere cu ivacaftor și placebo, și de -4,5 mmol/l (IÎ 95%: -6,7; -2,3; p nominal<0,0001*) între ivacaftor și placebo.

În studiul 661-115 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani care erau homozigoți sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală), diferența de tratament în ceea ce privește modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 8 a clorurii în transpirație a fost de -12,3 mmol/l (IÎ 95%: -15,3, -9,3; p nominal< 0,0001).

În cadrul analizelor de subgrup, modificarea absolută medie a fost de -12,9 mmol/l (IÎ 95%: -16,0, -9,9) la pacienții cu F/F și la pacienții cu F/RF modificarea absolută medie a fost de -10,9 mmol/l (IÎ 95%: -20,8, -0.9).

*Valoare p nominală, bazată pe procedura de testare ierarhică.

În studiul 661-116, partea A, pacienții (cu vârsta de 6 ani și peste) au efectuat tranziția de la studiile 661-113, partea B și 661-115. Modificările observate asupra clorurii în transpirație în studiile 661-113, partea B și 661-115 s-au menținut pe parcursul perioadei de 96 săptămâni de tratament cu Symkevi în asociere cu ivacaftor. În săptămâna 96, modificarea absolută a mediei CMMP de la momentul inițial din cadrul studiului principal pentru clorura în transpirație la pacienții din studiul 661-116, partea B, a fost de -16,2 mmol/l (IÎ 95%: -21,9; -10,5), iar la pacienții din studiul 661-115 a fost de -13,8 mmol/l (IÎ 95%: -17,7; -9,9).

Evaluarea ECG

Nici tezacaftorul și nici ivacaftorul nu prelungesc intervalul QTcF la subiecții sănătoși la de 3 ori doza terapeutică.

Eficacitatea Symkevi în asociere cu ivacaftor 150 mg comprimat la pacienții adulți și adolescenți cu

FC a fost demonstrată în două studii de fază 3 controlate, în regim dublu-orb (studiul 661-106 și studiul 661-108) și într-un studiu de extensie fază 3, în regim deschis (studiul 661-110).

Studiul 661-106 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni. În total, au fost randomizați 504 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 26,3 ani) care erau homozigoți pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR (randomizare 1:1: 248 la

Symkevi în asociere cu ivacaftor, 256 la placebo). Pacienții aveau o valoare procentuală preconizată a volumului expirator forțat într-o secundă (ppFEV1), la selecție, cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 60,0% (interval: între 27,8% și 96,2%).

Studiul 661-108 a fost un studiu de tranziție, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, cu 2 perioade și 3 tratamente și cu durata de 8 săptămâni. În total, au fost randomizați 244 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 34,8 ani) care erau heterozigoți pentru mutația F508del și aveau o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală, administrându-li-se secvențe de tratament care au inclus Symkevi în asociere cu ivacaftor, ivacaftor și placebo. Pacienții aveau o valoare ppFEV1, la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 62,3% (interval: între 34,6% și 93,5%).

Pacienții din studiile 661-106 și 661-108 au continuat să ia terapiile lor considerate standardul de îngrijire pentru FC în timpul studiilor (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice inhalabile, dornază alfa și soluție salină hipertonică) și au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu de extensie în regim deschis cu durata de 96 săptămâni (studiul 661-110). Pacienții aveau o mutație CFTR specificată în protocol confirmată prin genotipare și un diagnostic confirmat de FC.

Pacienții cu antecedente de colonizare cu organisme asociate cu o diminuare mai rapidă a statusului pulmonar, cum sunt Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau Mycobacterium abscessus, ori care au avut rezultate anormale la două sau mai multe analize ale funcției hepatice (ALT, AST, AP,

GGT ≥3 x LSN sau bilirubină totală ≥2 x LSN) sau AST ori ALT ≥5 x LSN au fost excluși din ambele studii.

Studiul 661-106

În studiul 661-106, tratamentul cu Symkevi în asociere cu ivacaftor a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a ppFEV1 (vezi Tabelul 5). Diferența de tratament între Symkevi (în asociere cu ivacaftor) și placebo în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar al modificării absolute medii (IÎ 95%) a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 4,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,1; 4,8; p<0,0001). Îmbunătățirea medie a ppFEV1 a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni.

Îmbunătățirile ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV1 la momentul inițial, colonizarea cu Pseudomonas, utilizarea concomitentă a terapiilor standard de îngrijire pentru

FC și regiune geografică. Vezi Tabelul 5 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Tabelul 5: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 661-106)

Symkevi în

Analiză Statistică Placebo asociere cu

N=256 ivacaftor

N=248

Primară ppFEV1

Valoarea inițială n/N 256/256 247/248 Medie (AS) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7) n/N 256/256 247/248 Modificare în cadrul grupului -0,6 (-1,3; 0,0) 3,4 (2,7, 4,0) Medie CMMP (IÎ 95%)

Modificarea absolută medie Diferența între tratamente 4,0 (3,1; 4,8) de la momentul inițial până Medie CMMP (IÎ 95%) în săptămâna 24 (puncte Valoarea p P<0,0001* procentuale)**

Secundare cheie ppFEV1

Valoarea inițială n/N 256/256 247/248 Medie (AS) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7) n/N 256/256 245/248 Modificare în cadrul grupului -0,5 (-1,7; 0,6) 6,3 (5,1; 7,4) Medie CMMP (IÎ 95%)

Modificarea relativă de la Diferența între tratamente 6,8 (5,3; 8,3) momentul inițial până în Medie CMMP (IÎ 95%) săptămâna 24 (%)** Valoarea p P<0,0001*

Exacerbări pulmonare Număr de subiecți cu 88/256 62/248 evenimente (n)/N Număr de evenimente (rată 122 (0,99) 78 (0,64) estimată de evenimente pe

Numărul de exacerbări an†) pulmonare de la momentul Rată de risc (RR) (IÎ 95%) 0,65 (0,48; 0,88) inițial până în Valoarea p P=0,0054* săptămâna 24

IMC

Valoarea inițială n/N 256/256 248/248 Medie (AS) 21,12 (2,88) 20,96 (2,95) n/N 245/256 237/248 Modificare în cadrul grupului 0,12 (0,03; 0,22) 0,18 (0,08; 0,28)

Modificarea absolută a Medie CMMP (IÎ 95%)

IMC în săptămâna 24 2 Diferența între tratamente 0,06 (-0,08; 0,19) (kg/m )** Medie CMMP (IÎ 95%)

Valoarea p P=0,4127#

Tabelul 5: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 661-106)

Symkevi în

Analiză Statistică Placebo asociere cu

N=256 ivacaftor

N=248

Scorul domeniului respirator CFQ-R n/N 256/256 248/248

Valoarea inițială Medie (AS) 69,9 (16,6) 70,1 (16,8) n/N 256/256 246/248 Modificare în cadrul grupului -0,1 (-1,6; 1,4) 5,0 (3,5; 6,5) Medie CMMP (IÎ 95%)

Modificarea absolută de la Diferența între tratamente 5,1 (3,2; 7,0) momentul inițial până în Medie CMMP (IÎ 95%) săptămâna 24 (puncte)** Valoarea p P nominal<0,0001± ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumul expirator forțat într-o secundă; AS: abaterea standard; Medie CMMP: media prin metoda celor mai mici pătrate; IÎ: interval de încredere; IMC: indice de masă corporală; CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică-revizuit.

*Indică faptul că semnificația statistică a fost confirmată în procedura de testare ierarhică.

**Model cu efecte mixte pentru măsurători repetate, cu tratamentul, vizita, interacțiunea tratament-vizită, sexul, grupa de vârstă (<18, ≥18 ani) la selecție, valoarea inițială și interacțiunea valoare inițială-vizită ca efecte fixe. †Rata de evenimente estimată pe an, calculată utilizând 48 săptămâni pe an. #Valoare p nesemnificativă statistic. ±Valoare p nominală, bazată pe procedura de testare ierarhică.

Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost corelat cu o rată de evenimente pe an mai scăzută în ceea ce privește exacerbările pulmonare care necesitau spitalizare sau tratament intravenos cu antibiotice (0,29), comparativ cu placebo (0,54). Rata de risc față de placebo a fost de 0,53 (IÎ 95%: 0,34; 0,82; valoare P nominală = 0,0042). Numărul de exacerbări pulmonare care au necesitat tratament intravenos cu antibiotice a fost mai mic în grupul de tratament comparativ cu placebo (RR; 0,53 [IÎ 95%: 0,34; 0,82]; valoarea p nominală=0,0042). Numărul de exacerbări pulmonare care au necesitat spitalizare a fost similar între grupurile de tratament (RR; 0,78 [IÎ 95%: 0,44; 1,36]; valoarea p=0,3801).

Valoarea IMC a crescut în ambele grupuri de tratament (Symkevi în asociere cu ivacaftor: 0,18 kg/m2, placebo: 0,12 kg/m2). Diferența de tratament de 0,06 kg/m2 pentru modificarea medie a IMC de la momentul inițial până în săptămâna 24 (IÎ 95%: -0,08; 0,19) nu a fost semnificativă statistic (P=0,4127).

Pentru scorul domeniului respirator al CFQ-R (o măsurătoare a simptomelor respiratorii relevantă pentru pacienții cu FC, inclusiv tuse, producție de spută și dificultăți de respirație), procentajul de subiecți cu o creștere de cel puțin 4 puncte față de momentul inițial (diferența minimă importantă clinic) a fost de 51,1% pentru Symkevi și de 35,7% pentru placebo în săptămâna 24.

Studiul 661-108

Din 244 pacienți înrolați în studiul 661-108, au fost prezente următoarele mutații indicate asociate cu activitatea CFTR reziduală: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L,

S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G și 3849+10kbC→T.

În studiul 661-108, tratamentul cu Symkevi în asociere cu ivacaftor a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a ppFEV1 (vezi Tabelul 6). Diferența de tratament între pacienții tratați cu

Symkevi în asociere cu ivacaftor și pacienții tratați cu placebo în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar al modificării absolute medii a ppFEV1 de la momentul inițial până la media dintre săptămâna 4 și săptămâna 8 a fost de 6,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 5,7; 7,8; p<0,0001). Diferența de tratament între pacienții tratați cu ivacaftor în monoterapie și pacienții tratați cu placebo a fost de 4,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,7; 5,8; p<0,0001) și de 2,1 puncte procentuale (IÎ 95%: 1,2; 2,9) între pacienții tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor și pacienții tratați cu ivacaftor în monoterapie.

Îmbunătățirea medie a ppFEV1 a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 8 săptămâni. Îmbunătățirile ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, severitatea bolii, sex, clasa mutațiilor, colonizarea cu Pseudomonas, utilizarea concomitentă a terapiilor standard de îngrijire pentru FC și regiune geografică. Vezi Tabelul 6 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Tabelul 6: Analizele de eficacitate primare și secundare cheie, setul complet de analiză (studiul 661-108)

Symkevi în

Analiză Statistică Placebo Ivacaftor asociere cu

N=161 N=156 ivacaftor

N=161 ppFEV1

Valoarea inițială n/N 161/1656/156 161/161 Medie (AS) 62,2 (14,3) 62,1 (14,6) 62,1 (14,7) n/N 160/1656/156 159/161 Modificare în cadrul -0,3 (-1,2; 0,6) 4,4 (3,5; 5,3) 6,5 (5,6; 7,3) grupului Medie CMMP (IÎ 95%)

Modificarea absolută Diferența între tratamente Nu este cazul 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8) medie de la momentul comparativ cu media inițial până la media CMMP pentru placebo dintre săptămâna 4 și (IÎ 95%) săptămâna 8 (puncte Valoarea p Nu este cazul p<0,0001* p<0,0001* procentuale)** Diferența între tratamente Nu este cazul Nu este cazul 2,1 (1,2; 2,9) comparativ cu media

CMMP pentru IVA (IÎ 95%)

Scorul domeniului respirator al CFQ-R n/N 161/1656/156 161/161

Valoarea inițială Medie (AS) 68,7 (18,3) 67,9 (16,9) 68,2 (17,5) n/N 160/1656/156 161/161 Modificare în cadrul -1,0 (-2,9; 1,0) 8,7 (6,8; 10,7) 10,1 (8,2; 12,1) grupului Medie CMMP (IÎ 95%) Diferența între tratamente Nu este cazul 9,7 (7,2; 12,2) 11,1 (8,7; 13,6)

Modificarea absolută comparativ cu media medie de la momentul CMMP pentru placebo inițial până la media (IÎ 95%) dintre săptămâna 4 și Valoarea p Nu este cazul p<0,0001* p<0,0001* săptămâna 8 Diferența între tratamente Nu este cazul Nu este cazul 1,4 (-1,0; 3,9) (puncte)** comparativ cu media

CMMP pentru IVA (IÎ 95%) ppFEV1: valoare procentuală preconizată a volumul expirator forțat într-o secundă; AS: abaterea standard;

Medie CMMP: media prin metoda celor mai mici Pătrate; IÎ: interval de încredere; IVA: ivacaftor;

CFQ-R: Chestionarul privind fibroza chistică-revizuit.

*Indică faptul că semnificația statistică a fost confirmată în procedura de testare ierarhică.

**Model liniar cu efecte mixte, cu tratamentul, perioada și valoarea inițială a ppFEV1 în cadrul studiului ca efecte fixe și subiectul ca efect aleatoriu.

Analiza subgrupei de pacienți cu disfuncție pulmonară severă (ppFEV1 <40)

În studiul 661-106 și studiul 661-108 au fost incluși, în total, 39 pacienți tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor care aveau ppFEV1 <40. În studiul 661-106, 23 pacienți cu ppFEV1 <40 la momentul inițial primeau Symkevi și 24 pacienți primeau placebo. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu Symkevi și cei tratați cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV1 până în săptămâna 24 a fost de 3,5 puncte procentuale (IÎ 95%: 1,0; 6,1). În studiul 661-108, 16 pacienți cu ppFEV1 <40 la momentul inițial primeau Symkevi, 13 pacienți primeau ivacaftor și 15 pacienți primeau placebo. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu Symkevi și cei tratați cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV1 până la media dintre săptămâna 4 și săptămâna 8 a fost de 4,4 puncte procentuale (IÎ 95%: 1,1; 7,8). Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu ivacaftor și pacienții tratați cu placebo a fost de 4,4 puncte procentuale (IÎ 95%: 0,9; 7,9).

Studiul 661-110

Studiul 661-110 a fost un studiu de tranziție de fază 3, multicentric, deschis, pentru evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu Symkevi în asociere cu ivacaftor la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste cu fibroză chistică, homozigoți sau heterozigoți pentru mutația F508del a genei CFTR. Studiul 661-110 a constat în 3 părți, partea A cu o perioadă de tratament de aproximativ 96 de săptămâni, partea B cu o perioadă de tratament de aproximativ 96 de săptămâni și partea C cu o perioadă de tratament de aproximativ 192 de săptămâni. Pacienții au fost înrolați din 8 studii principale diferite, cu terapii de fond diferite și perioade de tratament diferite înainte de intrarea în studiu. Eficacitatea a fost un obiectiv secundar al studiului 661-110 și criteriile finale de evaluare a eficacității nu au fost ajustate pentru multiplicitate.

În partea A, pacienții cărora li s-a administrat placebo în ambele studii, studiul 661-106 și studiul 661-108, au arătat îmbunătățiri ale ppFEV1 când au fost tratați cu Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiul 661-110 [studiul 661-106: modificare în cadrul grupului = 2,1 (IÎ 95%: 0,8; 3,3) puncte procentuale, studiul 661-108: modificare în cadrul grupului = 4,1 (IÎ 95%: 2,2; 6,0) puncte procentuale]. Pacienții cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiile principale și care au continuat tratamentul au arătat o ușoară atenuare a ppFEV1 în studiul de extensie, dar efectul general al tratamentului a fost în continuare pozitiv, aceasta însemnând o îmbunătățire față de momentul inițial, până la 120 săptămâni în studiul 661-106 și, respectiv, până la 104 săptămâni în studiul 661-108. Au fost observate tendințe similare pentru scorul domeniului respirator al CFQ-R, rata de exacerbare pulmonară și IMC.

În partea B se observă rezultate în general similare. În partea C s-au colectat doar evaluări ale siguranței.

Adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste

Adolescenții au fost incluși în studii alături de adulți.

Pacienți adolescenți cu FC care erau homozigoți pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR (studiul 661-106)

Modificarea medie absolută (SE) de la momentul inițial a ppFEV1 a fost de 3,5 (0,6) puncte procentuale în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor și de -0,4 (0,6) puncte procentuale în grupul tratat cu placebo în studiul 661-106. Pacienții cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiul 661-106 și care au continuat tratamentul au prezentat o menținere a îmbunătățirilor ppFEV1 până la 96 săptămâni în studiul 661-110 [modificare în cadrul grupului = 1,5 (1,6) puncte procentuale]. Pacienții tratați anterior cu placebo cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiul 661-110 au prezentat o creștere de 0,9 (1,7) puncte procentuale.

Modificarea medie absolută (SE) de la momentul inițial a valorii z pentru IMC a fost de -0,01(0,05) kg/m2 în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor și de 0,00 (0,05) kg/m2 în grupul tratat cu placebo în studiul 661-106. În studiul 661-110, modificarea valorii z pentru IMC în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor s-a menținut, iar pacienții tratați anterior cu placebo au prezentat o creștere de 0,12 (0,07) kg/m2.

Pacienți adolescenți cu FC care erau heterozigoți pentru mutația F508del și aveau o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală (studiul 661-108)

Modificarea medie absolută (SE) de la momentul inițial a ppFEV1 a fost de 11,7 (1,2) puncte procentuale în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor, de 7,6 (1,2) puncte procentuale în grupul tratat cu ivacaftor și de -0,4 (1,2) puncte procentuale în grupul tratat cu placebo în studiul 661-108. Pacienții cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiul 661-108 și care au continuat tratamentul au prezentat o menținere a îmbunătățirilor ppFEV1 până la 96 săptămâni în studiul 661-110 [modificare în cadrul grupului = 16,9 (4,0) puncte procentuale].

Pacienții tratați anterior cu ivacaftor sau placebo cărora li s-a administrat Symkevi în asociere cu ivacaftor în studiul 661-110 au prezentat o creștere de 4,1 (4,5) puncte procentuale și respectiv 6,0 (3,5) puncte procentuale.

Modificarea medie absolută (SE) de la momentul inițial a valorii z pentru IMC a fost de 0,24 (0,07) kg/m2 în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor, de 0,20 (0,07) kg/m2 în grupul tratat cu ivacaftor și de 0,04 (0,07) kg/m2 în grupul tratat cu placebo în studiul 661-108. În studiul 661-110, modificarea valorii z pentru IMC s-a menținut în grupul tratat cu Symkevi în asociere cu ivacaftor: 0,29 (0,22) kg/m2, în grupul tratat cu ivacaftor: 0,23 (0,27) kg/m2 și în grupul tratat cu placebo: 0,23 (0,19) kg/m2.

Pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani

Studiul 661-115

Studiul 661-115 a fost un studiu de fază 3, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, la 67 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani (vârsta medie 8,6 ani), care au fost repartizați randomizat în raport 4:1 fie la grupul cu Symkevi, fie la un grup în regim orb. Grupul cu Symkevi a inclus pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del (F/F) (n=42) sau heterozigoți pentru mutația F508del și aveau o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală (F/RF) (n=12). Grupurile în regim orb erau placebo în cazul homozigoților F/F (n=10), sau ivacaftor în cazul heterozigoților F/RF (n=3). La 54 pacienți s-au administrat tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg și ivacaftor 75 mg (pacienți cu greutatea sub 40 kg la momentul inițial) sau tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg și ivacaftor 150 mg (pacienți cu greutatea de cel puțin 40 kg la momentul inițial), la interval de 12 ore. Pacienții cărora li s-a administrat tezacaftor/ivacaftor au avut o valoare a ppFEV1 de cel puțin 70% la momentul inițial [valoarea medie a ppFEV1 la momentul inițial a fost de 86,5% (interval: 57,9, 124,1%)], LCI2,5 (indice de clearance pulmonar) de 9,56 (interval: 6,95, 15,52) și greutate de cel puțin 15 kg. Pacienții cu funcție hepatică sau renală anormală au fost excluși din studiu. Insuficiența hepatică anormală a fost definită prin cel puțin două dintre următoarele: valori crescute ale AST, ALT, GGT, FAL de peste ≥ 3 x LSN; valori crescute ale bilirubinei totale de ≥ 2 x LSN; sau valori crescute ale ALT sau AST de peste ≥ 5 x LSN. Funcția renală anormală a fost definită prin RFG ≤ 45 ml/min/1,73 m2 calculată prin ecuația Counahan-Barratt.

În studiul 661-115, tratamentul cu Symkevi în asociere cu ivacaftor a dus la o scădere semnificativă a

LCI2,5 în cadrul grupului, de la momentul inițial până în săptămâna 8. Scăderea LCI2,5 a fost observată în săptămâna 2 și s-a menținut până în săptămâna 8. Vezi Tabelul 7 pentru rezumatul criteriilor de evaluare primare și secundare cheie. Parametrii de creștere, care au fost criterii de evaluare exploratorii, s-au menținut stabili în cursul celor 8 săptămâni de tratament cu Symkevi.

Tabelul 7: Efectul Symkevi asupra parametrilor de eficacitate (studiul 661-115)

Parametru Media la momentul Modificarea absolută inițial (AS) până în săptămâna 8*

N=54 media (IÎ 95%)

N=54

Criteriu de evaluare principal

LCI 2.5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74, -0,29) p<0,0001

Criterii de evaluare cheie secundare și alte criterii de evaluare cheie

Scorul domeniului respirator CFQ-R (puncte) 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1, 4,6) ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0, 4,6)

AS: abatere standard; IÎ: interval de încredere; CFQ-R: Chestionarul revizuit privind fibroza chistică;

FEV1: volumul expirator forțat într-o secundă

* modificare în cadrul grupului

În cadrul analizelor de subgrup pentru pacienții cu F/F și F/RF, modificarea absolută medie a LCI2,5 în cadrul grupului a fost de -0,39 (IÎ 95: -0,67, -0,10) și, respectiv, -0,92 (IÎ 95%: -1,65, -0,20).

Modificarea medie a scorurilor domeniului respirator al CFQ-R la pacienții cu F/F și F/RF în cadrul grupului a fost de 1,4 puncte (IÎ 95%: -1,9, 4,7) și, respectiv, 5,6 puncte (IÎ 95%: -2,8, 13,9).

Doza de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg și ivacaftor 150 mg nu a fost investigată în cadrul studiilor clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani cu greutatea cuprinsă între 30 kg și sub 40 kg.

Studiul 661-116, partea A

Studiul 661-116, partea A, a fost un studiu de fază 3, de tranziție, multicentric, în regim deschis, cu durata de 96 săptămâni, pentru evaluarea eficacității și siguranței tratamentului pe termen lung cu

Symkevi în asociere cu ivacaftor la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Pacienții din studiul 661-116, partea A, au efectuat tranziția de la studiile 661-113, partea B (n=64) și 661-115 (n=66).

Studiul 661-113 a fost un studiu de fază 3, în regim deschis, pentru evaluarea eficacității și siguranței tratamentului cu Symkevi în asociere cu ivacaftor la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani. Estimările mediei CMMP la pacienții care au efectuat tranziția de la studiul 661-115 au fost calculate pentru pacienții randomizați la brațul de tratament cu tezacaftor/ivacaftor în cadrul studiului principal (n=53). Eficacitatea a fost un obiectiv secundar al părții A a studiului.

Modificările observate pe parcursul studiilor principale s-au menținut de-a lungul celor 96 săptămâni de tratament cu Symkevi în asociere cu ivacaftor:

În săptămâna 96, modificarea absolută a mediei CMMP de la momentul inițial din cadrul studiului principal pentru LCI2,5 la pacienții din cadrul studiului 661-115 a fost de -0,95 (IÎ 95%: -1,38; -0,52).

Modificarea absolută a mediei CMMP de la momentul inițial din cadrul studiului principal pentru domeniul respirator al CFQ-R la pacienții din cadrul studiului 661-113, partea B a fost de 6,0 puncte (IÎ 95%: 1,1; 10,8), iar la pacienții din cadrul studiului 661-115 a fost de 6,4 puncte (IÎ 95%: 3,5; 9,3).

Modificarea absolută a mediei CMMP de la momentul inițial din cadrul studiului principal pentru scorul z pentru IMC la pacienții din cadrul studiului 661-113, partea B a fost de -0,07 puncte (AS: 0,61), iar la pacienții din cadrul studiului 661-115 a fost de 0,05 puncte (AS: 0,52).

Copii cu vârsta mai mică de 6 ani

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Symkevi în asociere cu ivacaftor la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Farmacocinetica tezacaftorului și ivacaftorului a fost similară la voluntarii adulți sănătoși și pacienții cu FC. După administrarea o dată pe zi a tezacaftorului și de două ori pe zi a ivacaftorului la pacienții cu FC, concentrațiile plasmatice ale tezacaftorului și ivacaftorului au atins starea de echilibru în decurs de 8 zile și, respectiv, în decurs de 3-5 zile după începerea tratamentului. La starea de echilibru, rata de acumulare este de aproximativ 2,3 pentru tezacaftor și de 3,0 pentru ivacaftor. Expunerea la tezacaftor (administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor) a crescut într-o manieră aproximativ proporțională cu doza, la creșteri ale dozelor de la 10 mg la 300 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici cheie pentru tezacaftor și ivacaftor la starea de echilibru sunt prezentați în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici medii (AS) pentru tezacaftor și ivacaftor la starea de echilibru la pacienții cu FC Substanță Cmax t½ (ore) ASC0-24ore sau ASC0-12ore activă (μg/ml) (μg∙ore/ml)*

Tezacaftor 100 mg o dată Tezacaftor 6,52 (1,83) 156 (52,7) 82,7 (23,3) pe zi/ivacaftor 150 mg la 12 ore Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)

*ASC0-24ore pentru tezacaftor și ASC0-12ore pentru ivacaftor

După o doză unică administrată subiecților sănătoși în condiții de consum prealabil de alimente, tezacaftorul a fost absorbit la concentrația maximă (tmax) într-un timp median (interval) de aproximativ 4 ore (2 până la 6 ore). Valoarea mediană (intervalul) tmax pentru ivacaftor a fost de aproximativ 6 ore (3 până la 10 ore) în condiții de consum prealabil de alimente. Valoarea ASC pentru tezacaftor nu s-a modificat când a fost administrat cu alimente cu conținut lipidic, comparativ cu administrarea pe nemâncate. Valoarea ASC pentru ivacaftor atunci când a fost administrat în asociere cu tezacaftor a crescut de aproximativ 3 ori la administrarea cu alimente cu conținut lipidic; prin urmare, Symkevi trebuie administrat cu alimente cu conținut lipidic.

Tezacaftorul este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Ivacaftorul este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa 1-acid glicoproteină și albumină. După administrarea unei doze orale de tezacaftor 100 mg o dată pe zi în asociere cu ivacaftor 150 mg la intervale de 12 ore, la pacienții cu FC, în condiții de consum prealabil de alimente, valoarea medie (±AS) a volumului aparent de distribuție al tezacaftorului și ivacaftorului a fost de 271 (157) l și, respectiv, 206 (82,9) l. Nici tezacaftorul, nici ivacaftorul nu se partiționează în mod preferențial în globulele sanguine la om.

Tezacaftorul este metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro sugerează că tezacaftorul este metabolizat în principal de CYP3A4 și CYP3A5. După administrarea orală a unei doze unice de 14C-tezacaftor 100 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost principalii trei metaboliți circulanți ai tezacaftorului la om, contribuind la radioactivitatea totală în proporție de 15%, 31% și, respectiv, 33%. În starea de echilibru, pentru fiecare dintre metaboliți, expunerea la M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât pentru tezacaftor. M1-TEZ are o potență similară celei a tezacaftorului și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M2-TEZ este mult mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât tezacaftorului sau M1-TEZ, iar M5-TEZ nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. Un alt metabolit circulant minor, M3-TEZ, este format prin glucuronoconjugarea directă a tezacaftorului.

Ivacaftorul este, de asemenea, metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A4 și CYP3A5. M1-IVA și M6-IVA sunt cei doi metaboliți principali ai ivacaftorului la om. M1-IVA posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6-IVA nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la tezacaftor și ivacaftor este în concordanță cu efectul administrării concomitente a unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de tezacaftor și ivacaftor. Nu sunt disponibile date la pacienții cu genotip homozigot CYP3A4*22.

După administrarea unei doze orale de tezacaftor 100 mg o dată pe zi în asociere cu ivacaftor 150 mg la intervale de 12 ore, la pacienții cu FC, în condiții de consum prealabil de alimente, valoarea medie (±AS) a clearance-ului aparent al tezacaftorului și ivacaftorului a fost de 1,31 (0,41) l și, respectiv, 15,7 (6,38) l. După dozarea la starea de echilibru a tezacaftorului în asociere cu ivacaftor la pacienții cu FC, timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare medii (AS) ai tezacaftorului și ivacaftorului au fost de aproximativ 156 (52,7) și, respectiv, 9,3 (1,7) ore. Timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare medii (AS) pentru M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost similari celor ai compusului principal. Timpii de înjumătățire plasmatică prin eliminare medii (AS) pentru M1-IVA și M6-IVA au fost de 11,3 (2,12) ore și, respectiv, 14,4 (6,14) ore.

După administrarea orală de 14C-tezacaftor, cea mai mare parte a dozei (72%) a fost excretată în materii fecale (nemodificată sau sub forma metabolitului M2-TEZ) și aproximativ 14% a fost recuperată în urină (în mare parte sub forma metabolitului M2-TEZ), ducând la o recuperare global medie de 86% până la 21 zile după doză. Mai puțin de 1% din doza administrată a fost excretată în urină sub formă de tezacaftor nemodificat, ceea ce arată că excreția renală nu este calea principală de eliminare a tezacaftorului la om.

După administrarea orală de ivacaftor în monoterapie, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) este eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice. Excreția urinară a ivacaftorului sub formă de medicament nemodificat a fost neglijabilă.

După mai multe doze de tezacaftor și ivacaftor administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B, scor 7-9) au prezentat o creștere a ASC de aproximativ 36% și a Cmax de 10% pentru tezacaftor și o creștere a ASC de 50% pentru ivacaftor, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Pe baza acestor rezultate, se recomandă o schemă de administrare modificată pentru Symkevi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi

Tabelul 3 de la pct. 4.2).

Impactul insuficienței hepatice severe (Child-Pugh clasa C, scor cuprins între 10 și 15) asupra farmacocineticii tezacaftorului și ivacaftorului nu a fost studiat. Amploarea creșterii expunerii la acești pacienți nu se cunoaște, dar se preconizează să fie mai mare decât cea observată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, administrarea Symkevi la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile (vezi

Tabelul 3 de la pct. 4.2).

Nu se consideră necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.

Tezacaftorul în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min) sau la pacienții cu boală renală în stadiul terminal. Într-un studiu farmacocinetic la om numai cu tezacaftor, s-a observat o eliminare minimă a tezacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 13,7% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină, 0,79% fiind medicament nemodificat).

Într-un studiu farmacocinetic la om numai cu ivacaftor, s-a observat o eliminare minimă a ivacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină).

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, datele de la 665 pacienți cărora li se administra tezacaftor sau tezacaftor în asociere cu ivacaftor în studiile clinice de fază 2/3 au indicat că insuficiența renală ușoară [N=147; rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) de 60 până la ≤ 89 ml/min și 1,73 m2, fiind estimată prin metoda modificării dietei în boala renală] și insuficiența renală moderată (N=7; RFGe cuprinsă între 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2) nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul tezacaftorului. Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Se recomandă prudență când se administrează Symkevi în asociere cu ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.

Parametrii farmacocinetici ai tezacaftorului și ivacaftorului au fost similari între bărbați și femei.

Datele farmacocinetice foarte limitate au indicat o expunere comparabilă a tezacaftorului la pacienții albi (n=652) și non-albi (n=8). Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii ivacaftorului la pacienții albi (n=379) și non-albi (n=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale.

Studiile clinice cu Symkevi în asociere cu ivacaftor nu au inclus pacienți cu vârsta peste 75 ani.

Parametrii farmacocinetici ai tezacaftorului în asociere cu ivacaftor la pacienții vârstnici (cu vârsta între 65 și 72 ani) sunt comparabili cu cei de la adulții tineri.

Parametrii farmacocinetici ai tezacaftorului și ivacaftorului sunt prezentați în Tabelul 9..

Farmacocinetica tezacaftorului/ivacaftorului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu a fost investigată.

Tabelul 9: Media (AS) expunerii la tezacaftor și ivacaftor pe grupe de vârstă

Grupă de Doză Medie (AS) Medie (AS) ivacaftor Medie (AS) vârstă tezacaftor ASC0-12ore (μg∙oră/ml) M1-TEZ

ASC0-24ore (μg∙oră/ml) ASC0-24ore (μg∙oră/ml) între 6 și TEZ 50 mg o dată pe zi/ 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0) < 12 ani IVA 75 mg la 12 ore < 30 kg între 6 și TEZ 100 mg o dată pe zi/ 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8) < 12 ani IVA 150 mg la 12 ore ≥ 30 kg*

Adolescenți TEZ 100 mg o dată pe zi// 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7)

IVA 150 mg la 12 ore

Adulți TEZ 100 mg o dată pe zi/ 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9)

IVA 150 mg la 12 ore

*Expunerile în intervalul de greutate ≥ 30 kg și < 40 kg sunt predicții derivate din modelul FC populațional.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al tezacaftorului.

Studiile de toxicitate juvenilă la șobolan cu expunere în zilele 7-35 după naștere (ZDN 7-35) au evidențiat mortalitate și agonie, chiar și la doze mici. Constatările au fost asociate cu doza și, în general, au fost mai severe atunci când administrarea dozelor de tezacaftor a fost inițiată mai devreme în perioada postnatală. Expunerea la șobolani în ZDN 21-49 nu a evidențiat toxicitate la cea mai mare doză, care a fost de aproximativ două ori mai mare decât expunerea preconizată la om. Tezacaftor și metabolitul acestuia, M1-TEZ, sunt substraturi pentru gp P. Valorile cerebrale mai scăzute ale activității gp P la șobolanii mai tineri au determinat valori cerebrale mai mari ale tezacaftor și

M1-TEZ. Aceste constatări nu sunt relevante pentru categoria de pacienți indicată reprezentată de copiii cu vârsta între 6 și 11 ani, pentru care valorile activității gp P sunt echivalente cu valorile observate la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Ivacaftorul a fost asociat cu reduceri ușoare ale greutății veziculelor seminale, cu o reducere a indicelui global de fertilitate și a numărului de sarcini la femelele împerecheate cu masculi tratați și cu reduceri semnificative ale numărului de corpi galbeni și de locuri de implantare, corelate cu reduceri ulterioare ale numărului mediu de pui și ale numărului mediu de embrioni viabili per ciclu gestațional la femelele tratate. Nivelul fără efecte adverse observabile (NOAEL) pentru datele de fertilitate oferă un nivel de expunere de 5 ori mai mare decât expunerea sistemică la ivacaftor și metaboliții acestuia în condițiile administrării ca tezacaftor/ivacaftor la oameni adulți, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Într-un studiu pre- și post-natal, ivacaftorul a redus indicii de supraviețuire și lactație și a cauzat reducerea greutății corporale a puilor. NOAEL pentru viabilitatea și creșterea puilor oferă un nivel de expunere de aproximativ 4 ori mai mare decât expunerea sistemică la ivacaftor și metaboliții acestuia în condițiile administrării ca tezacaftor/ivacaftor la oameni adulți, la DMRO. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al ivacaftorului.

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din ziua 7 până în ziua 35 după naștere, la valori ale expunerii la ivacaftor de 0,25 ori mai mari față de

DMRO, pe baza expunerii sistemice a ivacaftorului și metaboliților acestuia în cazul administrării drept tezacaftor/ivacaftor. Aceste manifestări nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate cu ivacaftor în perioada de gestație din ziua 7 până în ziua 17, la puii de șobolan expuși prin ingestia de lapte până în ziua 20 după naștere, la șobolanii cu vârsta de 7 săptămâni și nici la câinii cu vârsta cuprinsă între 3,5 și 5 luni tratați cu ivacaftor. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om.

Tezacaftor/ivacaftor

Studiile privind toxicitatea după doze repetate a asocierii, derulate la șobolani și câini și presupunând administrarea concomitentă de tezacaftor și ivacaftor pentru a evalua potențialul de toxicitate aditivă și/sau sinergică, nu au generat toxicități sau interacțiuni neașteptate.

Hipromeloză acetat succinat

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Hipromeloză 2910 (E464)

Celuloză microcristalină (E460(i))

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului (Symkevi 50 mg/75 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Filmul comprimatului (Symkevi 100 mg/150 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimate filmate 4 ani

Symkevi 50 mg/75 mg comprimate filmate 3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister compus din PCTFE (policlorotrifluoroetilenă)/PVC (clorură de polivinil), acoperit cu o folie de hârtie pe strat de aluminiu.

Mărime de ambalaj de 28 comprimate (4 carduri blister cu 7 comprimate fiecare).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

EU/1/18/1306/001

EU/1/18/1306/002

Data primei autorizări: 31 octombrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu