SYLVANT 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

SYLVANT 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

SYLVANT 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

SYLVANT 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de unică folosinţă conţine siltuximab 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. După reconstituire soluţia conţine siltuximab 20 mg/ml.

SYLVANT 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de unică folosinţă conţine siltuximab 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. După reconstituire soluţia conţine siltuximab 20 mg/ml.

Siltuximab este un anticorp monoclonal imunoglobulinic G1κ (IgG1κ) chimeric (uman-murinic), produs pe o linie celulară ovariană de hamster chinezesc (CHO) prin tehnica ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Medicamentul conține pulbere albă liofilizată.

SYLVANT este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).

Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat şi sub supraveghere medicală corespunzătoare.

Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eşecul tratamentului.

Criterii de tratament

Înainte de administrarea fiecărei doze de SYLVANT pe parcursul primelor 12 luni şi ulterior o dată la fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei.

Tabelul 1: Criterii de tratament

Parametri de laborator Valori obligatorii înainte de Criterii pentru re-administrarea prima administrare a SYLVANT tratamentului

Număr absolut de neutrofile ≥ 1,0 x 109/l ≥ 1,0 x 109/l

Număr trombocite ≥ 75 x 109/l ≥ 50 x 109/l

Hemoglobinăa < 170 g/l (10,6 mmol/l) < 170 g/l (10,6 mmol/l) a SYLVANT poate creşte valorile hemoglobinei la pacienţii cu BCM

Tratamentul cu SYLVANT nu trebuie administrat dacă pacientul prezintă infecţie severă sau orice toxicitate severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeaşi doză.

Dacă pacientul dezvoltă o reacţie severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacţie alergică severă sau sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SYLVANT, trebuie întreruptă administrarea ulterioară de SYLVANT. Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităţilor asociate tratamentului.

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore corelate cu vârsta în ceea ce priveşte farmacocinetica (FC) sau profilul de siguranţă. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu au fost desfăşurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Siltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În vederea îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială și numărul de lot ale medicamentului administrat.

Infecţii grave active concomitente

Orice infecții, inclusiv infecțiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SYLVANT. În timpul studiilor clinice au fost observate infecţii grave, inclusiv pneumonie și septiciemie (vezi pct. 4.8).

Hipoglobulinemia s-a observat la 4 până la 11,3% din pacienţii incluşi în studiul clinic.

Scăderea valorilor totale ale IgG, IgA sau IgM sub nivelul normal a fost observată la un procent între 4 şi 11% dintre pacienţii incluşi în studiul în BCM (Studiul 1).

Toate studiile clinice cu SYLVANT au exclus pacienţii cu infecţii clinic semnificative, inclusiv cei cunoscuţi pozitivi la antigen de suprafaţă al hepatitei B. Au fost raportate două cazuri de reactivare a hepatitei B în contextul administrării SYLVANT concomitent cu doze mari de dexametazonă şi bortezomib, melfalan şi prednison la pacienţi cu mielom multiplu.

SYLVANT poate masca semnele și simptomele unei inflamații acute inclusiv supresia febrei și a reactanților de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții care primesc tratament pentru a detecta infecţiile grave.

Vaccinurile vii, atentuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu SYLVANT deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică.

La pacienții tratați cu SYLVANT au fost observate creșteri ale valorilor trigliceridelor și colesterolului (parametri lipidici) (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie gestionaţi în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru managementul hiperlipidemiei.

Reacții asociate perfuziei și reacţii de hipersensibilitate

În timpul perfuziei intravenoase cu SYLVANT, reacţiile ușoare până la moderate asociate perfuziei se pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariția reacției, pot fi luate în considerare reinițierea perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă și administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen și corticosteroizi. În cazul pacienților care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenții, administrarea SYLVANT trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au reacții severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu, anafilaxie). Managementul reacţiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele și simptomele reacției. Personalul medical adecvat și medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce (vezi pct. 4.8).

Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de malignitate. Pe baza experienței limitate cu siltuximab datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate.

Perforații gastro-intestinale

Perforaţia gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deși nu şi în studiile în BCM. A se utiliza cu prudență la pacienții care pot prezenta un risc crescut de perforaţii GI.

Pacienții care se prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforaţiei GI trebuie evaluaţi imediat.

În urma tratamentului cu SYLVANT în studiile clinice, au fost raportate creşteri tranzitorii sau intermitente, uşoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcţiei hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizați pacienţii cărora li s-a administrat

SYLVANT, și care sunt cunoscuţi cu insuficienţă hepatică, ca şi pacienţii cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

În studii non-clinice, interleukina 6 (IL-6) a redus activitatea citocromului P450 (CYP450). Legarea

IL-6 bioactive de siltuximab poate avea ca rezultat creşterea metabolismului substraturilor CYP450, deoarece activitatea enzimelor CYP450 se va normaliza. Prin urmare, administrarea siltuximab cu substraturi ale CYP450 care au un indice terapeutic îngust are potenţialul de a modifica efectele terapeutice şi toxicitatea acestor medicamente ca urmare a modificării căilor P450. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu siltuximab la pacienți tratați cu medicamente administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP450 și care au un indice terapeutic îngust, se recomandă monitorizarea efectului (de exemplu, warfarină) sau a concentrației de medicament (de exemplu, ciclosporina sau teofilina). Doza medicamentului administrat concomitent trebuie ajustată în funcţie de necesităţi.

Efectul siltuximab asupra activității enzimelor CYP450 poate persista timp de mai multe săptămâni după întreruperea tratamentului. Medicii trebuie să fie de asemenea prudenţi la administrarea siltuximab concomitent cu medicamente care sunt substrat al CYP3A4 în cazurile în care nu este de dorit o scădere a eficacităţii (de exemplu, contraceptive orale).

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la această categorie de pacienţi.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și până la 3 luni după tratament (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind uilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale (vezi pct. 5.3).

Siltuximab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode de contracepţie.

Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depășește în mod clar riscul.

Ca și în cazul altor anticorpi ai imunoglobulinei G, siltuximab traversează bariera placentară, după cum s-a observat în studiile la maimuțe. Prin urmare, copiii născuţi de femeile tratate cu siltuximab pot prezenta un risc crescut de infecție și se recomandă prudență în administrarea vaccinurilor cu microorganisme vii la acești copii (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă siltuximab se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude riscul asupra nou-născuţilor sau a copiilor.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectele siltuximab asupra fertilităţii nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu siltuximab (vezi pct. 5.3).

Siltuximab nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În studiile clinice în boala Castleman, cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţii (inclusiv infecţii ale căilor respiratorii superioare), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, artralgie şi diaree, ce au apărut la > 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat siltuximab. Cea mai gravă reacţie adversă asociată cu utilizarea siltuximab a fost reacţia anafilactică.

Date de la toţi pacienţii trataţi cu siltuximab în monoterapie (n = 370) din baza globală de evaluare a siguranţei.

Tabelul 2 prezintă frecvenţele reacţiilor adverse identificate la cei 87 pacienţi cu BCM (Studiul 1,

Studiul 2 şi Studiul 3) trataţi cu doza recomandată de 11 mg/kg o dată la 3 săptămâni (vezi detalii la pct. 5.1).

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse observate la pacienţii cu BCM care au fost trataţi cu siltuximab administrat în doza recomandată de 11 mg/kg o dată la 3 săptămâni. În cadrul claselor de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacţii adverse la pacienţi trataţi cu siltuximab în studiile clinice în BCMa

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă

Frecvenţă

Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare, infecţii ale tractului urinar, nazofaringită

Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie

Frecvente Reacţie anafilactică

Foarte frecvente Hipertrigliceridemie, hiperuricemie

Frecvente Hipercolesterolemie

Foarte frecvente Ameţeli, cefalee

Foarte frecvente Durere orofaringiană

Foarte frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări gasto-intestinale

Foarte frecvente Greaţă, dureri abdominale, vărsături, constipaţie, diaree, boală de reflux gastroesofagian, ulceraţii bucale

Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, eczeme

Foarte frecvente Artralgie, dureri la nivelul extremităţilor

Foarte frecvente Insuficienţă renală

Foarte frecvente Edem localizat

Foarte frecvente Creştere a greutăţii corporale a Toţi pacienţii cu BC trataţi cu siltuximab la doza recomandată de 11 mg/kg o dată la 3 săptămâni [inclusiv pacienţii trecuţi de pe placebo (N = 87)].

Reacţii asociate perfuziei şi reacţii de hipersensibilitate

În studiile clinice, siltuximab a fost corelat cu reacţii asociate perfuziei sau cu reacţii de hipersensibilitate la 5,1% (reacţii severe la 0,8%) din pacienţii trataţi cu siltuximab în monoterapie.

În tratamentul de lungă durată administrat pacienţilor cu BCM în doza recomandată de 11 mg/kg odată la 3 săptămâni, reacţiile asociate perfuziei sau reacţiile de hipersensibilitate au apărut cu o frecvenţă de 6,3% (1,3% pentru reacţiile adverse severe).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj în studiile clinice. În cazul unei supradoze, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC11.

Siltuximab este un anticorp monoclonal himeric uman-murinic, care formează complexe stabile, de mare afinitate cu formele solubile, bioactive de IL-6 umană. Siltuximab împiedică legarea IL-6 umane atât de receptorii IL-6 (IL-6R) solubili cât și de cei legaţi de membrană, inhibând astfel formarea complexului de semnalizare hexameră cu gp130 pe suprafața celulară. Interleukina-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropă produsă de o varietate de tipuri de celule, inclusiv celulele T și celulele B, limfocite, monocite și fibroblaste, precum şi celulele maligne. S-a demonstrat că IL-6 este implicată în diverse procese fiziologice normale cum ar fi inducerea secreției de imunoglobuline, inițierea sintezei hepatice a proteinelor de fază acută și stimularea proliferării și diferențierii celulelor precursoare hematopoietice. Supraproducția de IL-6, în bolile inflamatorii cronice și afecțiunile maligne a fost corelată cu anemie și cașexie și s-a emis ipoteza că aceasta joacă un rol central în stimularea proliferării celulelor plasmatice și a manifestărilor sistemice la pacienţii cu BC.

In vitro, siltuximab a inhibat dependent de doză creșterea unei linii de celule cu plasmocitom murinic dependent de IL-6, ca răspuns la IL-6 umană. În culturile de celule cu hepatom uman, producerea de proteine plasmatice amiloid A de fază acută stimulată de IL-6 a fost inhibată de siltuximab în mod dependent de doză. În mod similar, în culturi de limfom Burkitt cu celule B umane, producerea de imunoglobulină M ca răspuns la IL-6 a fost inhibată de siltuximab în mod dependent de doză.

Biomarkeri

Este bine stabilit faptul că IL-6 stimulează expresia proteinei C-reactive (PCR) în faza acută.

Mecanismul de acțiune al siltuximab este neutralizarea bioactivității IL-6, care poate fi măsurată indirect prin inhibarea PCR. Tratamentul cu siltuximab în BCM are ca rezultat scăderea rapidă și durabilă a concentrațiilor plasmatice ale PCR. Măsurarea concentrațiilor serice sau plasmatice ale IL-6 în timpul tratamentului nu trebuie utilizată ca marker farmacodinamic, deoarece complexele de anticorpi-IL-6 neutralizate de siltuximab interferează cu metodele actuale de cuantificare imunologică ale IL-6.

Un studiu de fază 2, multinațional, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat placebo a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa siltuximab (11 mg/kg la fiecare 3 săptămâni), comparativ cu placebo, în asociere cu cele mai bune îngrijiri suportive la pacienţii cu BCM. Tratamentul a fost continuat până la eșec (definit ca progresie a bolii bazată pe accentuarea simptomelor, progresie radiologică sau deteriorarea statusului de performanță) sau toxicitate inacceptabilă. Un total de 79 de pacienţi cu BCM simptomatică au fost randomizaţi şi trataţi. Vârsta medie a fost de 47 ani (interval 20-74), în braţul siltuximab și de 48 ani (interval 27-78) în grupul tratat cu placebo. Mai multi pacienţi de sex masculin au fost înrolaţi în grupul tratat cu placebo (85% în grupul placebo comparativ cu 56 % în grupul de tratament cu siltuximab). Scorul statusului de performanță ECOG (0/1/2) la momentul iniţial a fost de 42%/45%/13% în brațul de tratament cu siltuximab și respectiv 39%/62%/0 % în grupul la care s-a administrat placebo. La momentul inițial, 55% dintre pacienţii din braţul de tratament cu siltuximab și 65% dintre pacienţii din braţul placebo primiseră anterior tratamente sistemice pentru BCM, iar 30% dintre pacienții din brațul de tratament cu siltuximab și 31% din braţul placebo utilizau corticosteroizi. Subtipul histologic a fost similar în ambele brațe de tratament, cu 33% subtipul vascular hialin, 23% subtipul plasmatic și 44% subtipul mixt.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost răspunsul tumoral şi simptomatic durabil, definit ca răspuns tumoral evaluat de o comisie independentă și rezolvarea completă sau stabilizarea simptomelor BCM colectate prospectiv, timp de cel puțin 18 săptămâni, fără eșec terapeutic.

În studiul 1 s-a observat o diferenţă semnificativă statistic a ratei răspunsului tumoral şi simptomatic durabil revizuit în mod independent pentru brațul de tratament cu siltuximab, comparativ cu braţul placebo (34% comparativ cu respectiv 0%; IÎ 95%: 11,1, 54,8, p = 0,0012). Rata globală a răspunsului tumoral a fost evaluată pe baza criteriilor Cheson modificate atât prin examinare independentă cât și prin evaluarea de către investigator.

Rezultatele principale privind eficacitatea din Studiul 1 sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Criterii finale de evaluare a eficacităţii în studiul 1

Criterii finale de evaluare a eficacităţii Siltuximab Placebo+BSC Valoare pa +BSC*

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii

Răspuns tumoral şi simptomatic durabil (evaluare independentă) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012

Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii

Răspuns tumoral şi simptomatic durabil (evaluarea investigatorului) 24/53 (45,3%) 0/26 (0%) <0,0001

Cel mai bun răspuns tumoral (evaluare 20/53 (37,7%) independentă) 1/26 (3,8%) 0,0022

Cel mai bun răspuns tumoral (evaluarea investigatorului) 27/53 (50,9%) 0/26 (0%) < 0,0001

Durata de timp până la eşec terapeutic Nu s-a atins 134 zile 0,0084; RR 0,418

Creşterea hemoglobinei > 15 g/l (0,9 mmol/l) în săptămâna 13/populaţia evaluabilă privind 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002 răspunsul hemoglobinei

Durata răspunsului tumoral şi simptomatic (zile) - evaluare independentă; mediana (min, 340 (55; 676)b N/Ac N/A max)

Răspuns simptomatic complet durabild 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037

Durata răspunsului simptomatic complet durabil (zile), mediana (min, max) 472 (169; 762)e N/A N/A

* BSC - Best supportive care - cele mai bune îngrijiri suportive a Ajustat în funcţie de utilizarea de corticosteroizi la randomizare b La momentul analizei primare, datele pentru 19 din 20 pacienţi cu răspuns tumoral şi simptomatic au fost cenzurate datorită răspunsului în curs de manifestare c N/A = “Nu este cazul”, nu au existat pacienţi cu răspuns în braţul placebo, prin urmare, durata nu se aplică d Răspunsul simptomatic complet este definit ca o reducere de 100% a scorului global al simptomatologiei BCM susţinută timp de cel puţin 18 săptămâni înainte de eşecul tratamentului e Datele pentru 11 din 13 pacienţi cu răspuns simptomatic complet au fost cenzurate datorită răspunsului în curs de manifestare

Semne şi simptomele corelate cu BCM au fost colectate prospectiv. Scorul total al tuturor simptomelor (denumit Scorul total al simptomelor asociate BCM) reprezintă suma gradelor de severitate (grad NCI-

CTCAE) a semnelor și simptomelor asociate BCM [asociate în general cu BCM (oboseală, stare generală de rău, hiperhidroză, transpirații nocturne, febră, scăderea greutăţii corporale, anorexie, durere de natură tumorală, dispnee și prurit), fenomene autoimune, retenție de lichide, neuropatie și afecţiuni cutanate]. Modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a semnelor şi simptomelor asociate BCM și a scorului general al simptomelor asociate BCM a fost calculată la fiecare ciclu de tratament. Răspunsul simptomatic complet a fost definit ca o reducere de 100% din valoarea totală la momentul iniţial a scorului general al simptomelor asociate BCM şi menţinută timp de cel puțin 18 săptămâni înainte de eșecul tratamentului.

Răspunsul hemoglobinei a fost definit ca modificarea faţă de valoarea iniţială de ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) în săptămâna 13. A fost observată o diferenţă statistic semnificativă (61,3% comparativ cu 0% respectiv; p = 0,0002) în ceea ce priveşte răspunsul hemoglobinei în braţul de tratament cu siltuximab comparativ cu braţul de tratament cu placebo.

Analizele pe subgrup

Analizele pentru ambele criterii finale de evaluare principale și secundare pe diferite subgrupuri, inclusiv în funcţie de vârstă (< 65 ani și ≥ 65 ani), rasă (albă și non-albă), regiune (America de Nord,

Europa, Orientul Mijlociu şi Africa și Asia Pacific), utilizarea de corticosteroizi la momentul iniţial (da și nu), tratament anterior (da și nu) și histologie BCM (histologie plasmatică și mixtă) au demonstrat în mod consecvent că efectul tratamentului a fost în favoarea braţului de tratament cu siltuximab, cu excepția subgrupului vascular hialin în care niciun pacient nu a corespuns definiţiei criteriului final principal de evaluare. Un efect consecvent al tratamentului în favoarea pacienţilor trataţi cu siltuximab s-a observat la subgrupul vascular hialin în ceea ce priveşte toate criteriile finale secundare majore de evaluare. Rezultatele privind eficacitatea specifice subgrupului vascular hialin din Studiul 1 sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Criterii finale de evaluare specifice subgrupului vascular hialin în studiul 1

Criterii finale de evaluare a eficacităţii Siltuximab Placebo+BSC 95% IÎa +BSC*

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii

Răspuns tumoral şi simptomatic durabil 0/18 (0%) 0/8 (0%) (N/A; N/A)b (evaluare independentă)

Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii

Răspuns tumoral şi simptomatic durabil (evaluarea investigatorului) 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9)

Cel mai bun răspuns tumoral (evaluare independentă) 1/18 (5,6%) 1/8 (12,5%) (-46,7; 35,3)

Cel mai bun răspuns tumoral (evaluarea investigatorului) 4/18 (22,2%) 0/8 (0%) (-20,3; 60,6)

Durata de timp până la eşec terapeutic 206 zile 70 zile (0,17; 1,13)c

Creşterea hemoglobinei > 15 g/l (0,9 mmol/l) în săptămâna 13/populaţia evaluabilă privind 3/7 (42,9%) 0/4 (0%) (-22,7; 83,7) răspunsul hemoglobinei

Răspuns simptomatic complet durabild 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9)

* BSC - Best supportive care - cele mai bune îngrijiri suportive a 95% interval de încredere pentru diferenţa între proporţii b N/A = “Nu este cazul”, nu au existat pacienţi cu răspuns, prin urmare, IÎ 95% nu se aplică c IÎ 95% pentru rata de risc d Răspunsul simptomatic complet este definit ca o reducere de 100% a scorului global al simptomatologiei BCM susţinută timp de cel puţin 18 săptămâni înainte de eşecul tratamentului

În plus față de Studiul 1, sunt disponibile date privind eficacitatea la pacienţi cu BC obţinute în cadrul unui studiu de fază 1, cu un singur braţ de tratament (Studiul 2). În acest studiu, 37 de pacienţi cu BC (35 pacienţi cu BCM) au fost trataţi cu siltuximab. La cei 16 pacienți cu BCM tratați cu 11 mg/kg o dată la 3 săptămâni, rata globală a răspunsului tumoral evaluată independent a fost de 43,8%, cu un procent de răspuns complet de 6,3%. Toate răspunsurile tumorale s-au menţinut pentru > 18 săptămâni. În acest studiu, 16 din cei 35 pacienţi cu BCM se încadrau în subtipul vascular hialin; 31% din aceşti pacienţi au avut un răspuns radiologic pe baza evaluării independente şi 88% au prezentat un răspuns clasificat ca beneficiu clinic conform definiţiei din protocol.

Studiul 3

Un studiu clinic de fază 2, în regim deschis, multicentric, nerandomizat, a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului extins cu siltuximab la 60 de pacienţi cu BCM care fuseseră anterior înrolaţi în Studiul 1 (41 de pacienţi) sau Studiul 2 (19 pacienţi). Valoarea mediană a duratei tratamentului cu siltuximab a fost de 5,52 ani (interval între 0,8 şi 10,8 ani); peste 50% dintre pacienţi au fost trataţi cu siltuximab timp de ≥ 5 ani. După o perioadă mediană de monitorizare de 6 ani, niciunul dintre cei 60 de pacienţi nu a decedat, iar menţinerea controlului asupra bolii a fost demonstrată la 58 dintre cei 60 de pacienţi.

Cea mai mare doză totală administrată în studiile clinice

Cea mai mare doză totală de siltuximab administrată în oricare din studiile clinice desfăşurate până în prezent a fost de 2190 mg (11 mg/kg).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu siltuximab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După prima administrare a siltuximab (doze variind între 0,9 şi 15 mg/kg), aria de sub curba variaţiei în timp a concentrației plasmatice (ASC) și concentrația serică maximă (Cmax) au crescut proporțional cu doza, iar clearance-ul (Cl) a rămas independent de doză. În urma administrării unei doze unice în regimul de dozaj recomandat (11 mg/kg, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni) clearance-ul a fost de 3,54 ± 0,44 ml/kg/zi, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 16,3 ± 4,2 zile. După administrarea de doze repetate, la doza recomandată, s-a demonstrat că clearance-ul siltuximab este invariabil în timp, iar acumularea sistemică a fost moderată (indice de acumulare de 1,7). În concordanță cu timpul de înjumătățire plasmatică după administrarea primei doze, concentrațiile plasmatice au atins valori la starea de echilibru până la a șasea perfuzie (la intervale de 3 săptămâni), cu o medie (± DS) a concentrațiilor maxime și minime de 332 ± 139 și respectiv, 84 ± 66 mcg/ml.

La fel ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențial de dezvoltare de anticorpi anti-medicament (imunogenitate). Imunogenitatea siltuximab a fost evaluată folosind metode de analiză imunoenzimatică (EIA) cu antigen și teste imunologice pe bază de electrochemiluminiscență (ECL) (ECLIA).

În studiile clinice inclusiv în studiile cu monoterapie şi tratament de asociere, au fost disponibile probe de la un număr total de 432 pacienţi pentru testarea anticorpilor anti-siltuximab, din care 189 de pacienţi au avut cel puţin un eşantion evaluat cu testul ECLIA cu toleranţă ridicată la medicamente.

Rata de incidenţă a anticorpilor anti-siltuximab detectabili a fost de 0,9% (4/432) în total şi de 2,1% (4/189) la pacienţii cu cel puţin un eşantion evaluat cu testul ECLIA cu toleranţă ridicată la medicamente. Ulterior au fost efectuate analize de imunogenitate pentru toate eşantioanele pozitive provenind de la cei 4 pacienţi cu anticorpi anti-siltuximab detectabili. Niciunul dintre acești pacienți nu a avut anticorpi neutralizanți. Nu au fost identificate dovezi de modificare a siguranţei sau a eficacităţii la pacienţii care au dezvoltat anticorpi la siltuximab.

Analizele de FC populațională între studii au fost efectuate folosind datele de la 378 de pacienți cu o varietate de afecţiuni care au primit monoterapie cu siltuximab la doze variind între 0,9 şi 15 mg/kg. În aceste analize au fost evaluate efectele diferitelor variabile concomitente asupra FC siltuximab.

Clearance-ul siltuximab a crescut în cazul greutății corporale crescute, cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală deoarece doza se stabileşte sub forma mg/kg.

Următorii factori nu au avut niciun efect clinic asupra clearance-ului siltuximab: sex, vârstă și etnie .

Nu a fost evaluat efectul statusului anticorpi anti-siltuximab, deoarece a existat un număr insuficient de pacienți cu rezultat pozitiv pentru anticorpi anti-siltuximab.

Farmacocinetica populațională a siltuximab a fost analizată pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice. Rezultatele nu au arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce priveşte FC siltuximab la pacienți cu vârsta peste 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai tineri.

Nu s-a efectuat niciun studiu formal privind efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii siltuximab. Pentru pacienții cu un clearance al creatininei calculat la momentul iniţial de 12 ml/min sau mai mare, nu a existat niciun efect semnificativ asupra FC siltuximab. Patru pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei între 12 şi 30 ml/min) au fost incluşi în setul de date.

Nu s-a efectuat niciun studiu formal privind efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii siltuximab. Pentru pacienții care la momentul iniţial aveau valori ale alanin transaminazei până la de 3,7 ori peste limita superioară a valorilor normale, valori iniţiale ale albuminei între 15 şi 58 g/l și valori iniţiale ale bilirubinei între 1,7 şi 42 ,8 mg/dl nu a existat nici un efect semnificativ asupra FC siltuximab.

Siguranța și eficacitatea siltuximab nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Studiile pentru evaluarea toxicităţii în urma dozelor repetate efectuate la maimuţe cynomolgus tinere la doze de 9,2 şi 46 mg/kg/săptămână (o expunere cu până la 22% mai mare decât la pacienţii care primesc 11 mg/kg o dată la 3 săptămâni) cu siltuximab nu au evidenţiat semne care să indice toxicitate. A fost observată o ușoară reducere a răspunsului anticorpilor dependent de celulele T și o reducere a dimensiunii centrelor germinale splenice în urma imunizării cu hemocianină de lipitoare (KLH) acestea fiind considerate a fi răspunsuri farmacologice ale inhibării IL-6 și fără importanță toxicologică.

Siltuximab (9,2 şi 46 mg/kg/săptămână) nu a produs niciun tip de toxicitate la nivelul tractului reproductiv la maimuțele cynomolgus. La șoarecii dozați subcutanat cu un anticorp monoclonal IL-6 anti-murinic nu au fost observate efecte asupra fertilității masculine sau feminine.

În timpul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală în care siltuximab s-a administrat intravenos la maimuțe cynomolgus gestante (zile de gestaţie 20-118) la doze de 9,2 și 46 mg/kg/săptămână nu s-a observat nicio toxicitate maternă sau fetală. Siltuximab a traversat placenta în perioada de gestaţie şi astfel concentrațiile fetale plasmatice de siltuximab în ziua de gestaţie (ZG) 140 erau similare concentrațiilor materne. Examinarea histopatologică a țesuturilor limfoide obţinute de la fetuşi în

ZG140 nu au prezentat anomalii morfologice în ceea ce priveşte dezvoltarea sistemului imunitar.

Nu au fost efectuate cu siltuximab studii privind carcinogenitatea la rozătoare. Dovezile din studiile efectuate cu siltuximab și alți inhibitori de IL-6 sugerează un potenţial redus al siltuximab de a cauza carcinogenitate. Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi care sugerează că inhibarea IL-6 poate suprima răspunsurile imune, supravegherea imună și poate scădea capacitatea de apărare împotriva tumorilor stabilite. Prin urmare, nu poate fi exclusă în totalitate o sensibilitate crescută la tumori specifice.

Histidină

Clorhidrat monohidrat de histidină

Polisorbat 80

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 4 ani

După reconstituire şi diluare

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru până la 8 ore la temperatura camerei (vezi pct. 6.6).

Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere /reconstituire /diluare exclude riscul de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare după deschidere sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

SYLVANT 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon de sticlă tip 1 de 8 ml cu închidere elastomerică şi sigiliu de aluminiu cu capac flip-off ce conţine 100 mg de siltuximab. Ambalaj cu 1 flacon.

SYLVANT 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon de sticlă tip 1 de 30 ml cu închidere elastomerică şi sigiliu de aluminiu cu capac flip-off ce conţine 400 mg de siltuximab. Ambalaj cu 1 flacon.

Acest medicament este de unică folosinţă.

* Utilizați tehnica aseptică.

* Se calculează doza, volumul total al soluției reconstituite de SYLVANT și numărul de flacoane necesare. Acul recomandat pentru preparare este de calibrul 21 şi 1 ½ inch (38 mm). Pungile de perfuzie (250 ml) trebuie să conțină dextroză 5% și trebuie să fie din policlorură de vinil (PVC), sau poliolefină (PO) sau polipropilenă (PP) sau polietilenă (PE). Alternativ, pot fi utilizate flacoane de PE.

* Se lasă flaconul(ele) de SYLVANT să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C) timp de aproximativ 30 de minute. SYLVANT trebuie să rămână la temperatura camerei pe durata preparării.

Fiecare flacon de 100 mg va fi reconstituit cu 5,2 ml de apă pentru preparate injectabile, de unică folosință, pentru a se obține o soluție de 20 mg/ml.

Fiecare flacon de 400 mg va fi reconstituit cu 20 ml de apă pentru preparate injectabile, de unică folosință, pentru a se obține o soluție de 20 mg/ml.

* Rotiți ușor (NU AGITAȚI SAU SCUTURAŢI SAU ROTIŢI ENERGIC) flacoanele reconstituite pentru a ajuta la dizolvarea pulberii. Nu scoateți conținutul decât după ce pulberea s-a dizolvat complet. Pulberea trebuie să se dizolve în mai puțin de 60 de minute. Inspectaţi vizual flacoanele pentru a observa formarea de particule și modificări de culoare înainte de pregătirea dozei. Nu utilizați dacă observaţi opacităţi sau particule străine și/sau modificări de culoare ale soluției.

* Diluați volumul total al dozei de soluție reconstituită la 250 ml cu dextroză sterilă 5%, prin retragerea unui volum egal cu volumul de SYLVANT reconstituit din punga de 250 ml cu soluţie de dextroză 5%. Se adaugă încet volumul total al soluției reconstituite de SYLVANT în punga de perfuzie de 250 ml. Se amestecă ușor.

* Soluţia reconstituită poate fi păstrată maxim 2 ore înainte de adăugarea în punga pentru administrare intravenoasă. Perfuzia trebuie să se finalizeze în decurs de 6 ore de la adăugarea soluției reconstituite în punga de perfuzie. Soluția diluată se va administra într-un interval de 1 oră, utilizând seturi de administrare cu linii PVC sau poliuretan (PU) sau PE, ce conțin în interiorul liniei un filtru de 0,2 microni din polietersulfonă (PES). SYLVANT nu conţine conservanţi, prin urmare nu trebuie păstrat niciun rest de soluție perfuzabilă în vederea reutilizării.

* Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică și biochimică pentru a evalua administrarea concomitentă a SYLVANT cu alte medicamente. Nu administrați SYLVANT concomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

* Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk

Olanda

SYLVANT 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

EU/1/14/928/002

Data primei autorizări: 22 mai 2014

Data ultimei reînnoiri: 2 aprilie 2019

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.