SYCREST 10mg comprimate sublinguale prospect medicament

Sycrest 10 mg comprimate sublinguale

Fiecare comprimat sublingual conţine asenapină 10 mg (sub formă de maleat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat sublingual

Comprimate sublinguale, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “10” pe una dintre feţe.

Sycrest este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate cu tulburarea bipoloară de tip I la adulţi.

Doza iniţială recomandată de Sycrest în monoterapie este de 5 mg de două ori pe zi. Trebuie luată o doză dimineaţa şi una seara. Doza poate fi crescută la 10 mg de două ori pe zi în funcţie de răspunsul clinic individual și de tolerabilitate. Vezi pct. 5.1. În cazul terapiei asociate, se recomandă o doză iniţială de 5 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte, doza poate fi crescută la 10 mg de două ori pe zi.

Sycrest trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte eficacitatea la pacienţii cu vârstă egală sau mai mare de 65 ani. Datele farmacocinetice disponibile sunt descrise la pct. 5.2.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă cu asenapină în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă care au clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Pentru cazul unor pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B), nu se poate exclude posibilitatea de concentrații plasmatice crescute de asenapină şi se recomandă precauţie. La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), s-a observat o creştere de 7 ori a expunerii la asenapină. Astfel, Sycrest nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

A fost efectuat un studiu farmacocinetic și un studiu de eficacitate și siguranță pe termen scurt la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani), cu episoade maniacale sau mixte asociate cu tulburare bipolară de tip I. Siguranța pe termen lung la acest grup de pacienți a fost evaluată într-un studiu extins, necontrolat, deschis, cu durata de 50 săptămâni. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1. și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind schema de dozaj.

Comprimatul nu trebuie scos din blister până când pacientul nu este gata să îl ia. Atingerea comprimatului trebuie să se facă cu mâinile uscate. Comprimatul nu trebuie împins prin ambalajul comprimatului. Ambalajul comprimatului nu trebuie tăiat sau rupt. Abţibildul colorat trebuie dezlipit şi comprimatul trebuie scos încet. Comprimatul nu trebuie strivit.

Pentru a asigura o absorbţie optimă, comprimatul sublingual de Sycrest trebuie pus sub limbă şi lăsat să se dizolve complet. Comprimatul se va dizolva în salivă în câteva secunde. Comprimatele sublinguale de Sycrest nu trebuie mestecate sau înghiţite. Trebuie evitată ingestia de alimente şi băuturi timp de 10 minute după administrare.

Când este administrat în asociere cu alte medicamente, Sycrest trebuie luat ultimul.

Tratamentul cu Sycrest nu este indicat la pacienţii care nu au capacitatea de a urma această metodă de administrare, având în vedere că biodisponibilitatea asenapinei când este înghiţită este scăzută (< 2 % cu o formulare de comprimat oral).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată cu demenţa

Pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu demenţa trataţi cu substanţe antipsihotice au un risc crescut de deces.

Sycrest nu este aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţa şi nu se recomandă utilizarea pentru acest grup particular de pacienţi.

În cazul antipsihoticelor, incluzând asenapina, a fost raportată apariţia sindromului neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea conştienţei şi creşterea concentraţiilor serice de creatin fosfokinază. Alte semne clinice pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

Dacă la un pacient apar semne şi simptome indicând SNM, trebuie întreruptă administrarea de Sycrest.

În studiile clinice, au fost raportate ocazional cazuri de convulsii în timpul tratamentului cu asenapină.

De aceea, Sycrest trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care au în antecedente tulburare convulsivă sau care au afecţiuni asociate cu convulsii.

Posibilitatea unei tentative de suicid este inerentă în tulburările psihotice şi în tulburarea afectivă bipolară şi pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului.

Asenapina poate induce hipotensiune ortostatică şi sincopă, mai ales la începutul tratamentului, acestea reflectă probabil proprietăţile antagoniste α1-adrenergice. În mod particular pacienţii vârstnici prezintă un risc pentru hipotensiune ortostatică (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, s-au raportat ocazional cazuri de sincopă în timpul tratamentului cu Sycrest. Sycrest trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi vârsnici şi la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de ex. insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau ischemie miocardică, tulburări de conducere), afecţiune cerebrovasculară sau afecţiuni care predispun pacientul la hipotensiune arterială (de ex. deshidratare şi hipovolemie).

Medicamentele cu proprietăţi antagoniste la nivelul receptorilor dopaminergici s-au asociat cu inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare, ritmice, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. În studiile clinice, s-au raportat ocazional cazuri de diskinezie tardivă în timpul tratamentului cu asenapină. Debutul simptomelor extrapiramidale reprezintă un factor de risc pentru diskinezia tardivă. Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă la un pacient care ia Sycrest, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

S-au observat creşteri ale concentraţiilor de prolactină la unii dintre pacienţii aflaţi în tratament cu

Sycrest. În studiile clinice, au fost raportate puţine reacţii adverse legate de concentraţiile anormale de prolactină.

Prelungirea semnificativă clinic a intervalului QT nu pare să se asocieze cu asenapina. Este necesară precauţie când se prescrie Sycrest la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT şi în cazul utilizării concomitente împreună cu alte medicamente despre care se consideră că prelungesc intervalul QT.

S-a raportat ocazional hiperglicemie sau agravarea diabetului preexistent, în timpul tratamentului cu asenapină. Evaluarea corelaţiei dintre utilizarea antipsihoticelor atipice şi tulburările metabolismului glucidic este complicată de posibilitatea unei creşteri a riscului bazal de diabet zaharat la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare bipolară şi de incidenţa în creştere a diabetului zaharat în populaţia generală.

Este recomandată monitorizarea clinică corespunzătoare la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat.

Disfagia

Tulburările de motilitate esofagiană şi aspiraţia au fost asociate cu tratamentul antipsihotic. Au fost raportate cazuri ocazionale de disfagie la pacienţii trataţi cu Sycrest.

Afectarea capacităţii organismului de a-şi reduce temperatura centrală a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Din studiile clinice, s-a concluzionat că afectarea semnificativă clinic a reglării temperaturii corpului nu pare să fie asociată cu asenapina. Este recomandată o grijă corespunzătoare când se prescrie Sycrest la pacienţii care vor trece prin condiţii ce pot contribui la o creştere a temperaturii centrale corporale, cum ar fi exerciţii fizice intense, expunere la căldură extremă, administrare concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau dacă va fi supus deshidratării.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

Expunerea la asenapină este crescută de 7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Chilg-Pugh C). De aceea, la aceşti pacienţi nu este recomandat Sycrest.

Boala Parkinson sau demenţa cu corpi Lewy

Atunci când prescriu Sycrest, medicii trebuie să evalueze riscurile versus beneficii la pacienţii cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL), deoarece ambele grupuri pot avea un risc crescut atât pentru sindrom neuroleptic malign cât şi pentru o sensibilitate crescută la antipsihotice.

Această sensibilitate crescută se poate manifesta prin stare de confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, suplimentar faţă de simptomele extrapiramidale.

Asenapina poate provoca reacții adverse cum sunt somnolență, hipotensiune arterială ortostatică, amețeală și simptome extrapiramidale, care pot duce la căderi și, în consecință, la fracturi sau alte leziuni. Pacienții cu risc pentru căderi ar trebui evaluați înainte să li se prescrie asenapină.

Având în vedere efectele principale ale asenapinei asupra sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.8), este necesară precauţie în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivel central. Pacienţilor trebuie să li se recomande evitarea consumului de alcool etilic în timpul administrării de Sycrest.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa acţiunea Sycrest

Asenapina se elimină în principal prin glucuronoconjugarea directă de către UGT1A4 şi metabolizarea oxidativă de către izoenzimele citocromului P450 (predominant CYP1A2). Au fost studiate efectele potenţiale ale inhibitorilor şi ale unui inductor al mai multora dintre aceste căi enzimatice asupra farmacocineticii asenapinei, în special ale fluvoxaminei (inhibitor CYP1A2), paroxetinei (inhibitor CYP2D6), imipraminei (inhibitor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidinei (inhibitor CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepinei (inductor CYP3A4/1A2) şi valproatului (inhibitor UGT). Cu excepţia fluvoxaminei, niciunul dintre medicamentele care interacţionează nu a produs modificări semnificative clinic ale farmacocineticii asenapinei.

În timpul administrării asociate a unei doze unice de asenapină 5 mg şi a fluvoxaminei 25 mg de două ori pe zi, s-a produs o creştere de 29 % a ASC asenapinei. Doza terapeutică completă a fluvoxaminei este de aşteptat să producă o creştere mai mare a concentraţiilor plasmatice ale asenapinei. De aceea, administrarea concomitentă a asenapinei şi fluvoxaminei trebuie abordată cu precauţie.

Potenţialul Sycrest de a influenţa alte medicamente

Din cauza proprietăţilor sale antagoniste α1-adrenergice cu potenţial de a induce hipotensiune ortostatică (vezi pct. 4.4), Sycrest poate amplifica efectele anumitor medicamente antihipertensive.

Asenapina poate antagoniza efectele medicamentului levodopa sau agoniştilor de dopamină. Dacă aceste asocieri sunt absolut necesare, se vor prescrie cele mai mici doze efective ale fiecărui tratament.

Studiile in vitro indică faptul că asenapina inhibă slab CYP2D6. Studiile clinice de interacţiune medicamentoasă care investighează efectele inhibării CYP2D6 de către asenapină au evidenţiat următoarele rezultate:

− După administrarea concomitentă de dextrometorfan şi asenapină la subiecţii sănătoşi, s-a măsurat raportul dextrorfan/dextrometorfan (DX/DM) ca marker al activităţii CYP2D.

Tratamentul cu asenapină 5 mg de două ori pe zi, a determinat ca şi indicator al inhibării

CYP2D6, o scădere fracţionară a raportului DX/DM la 0,43. În acelaşi studiu, tratamentul cu paroxetină 20 mg pe zi a scăzut raportul DX/DM la 0,032.

− Într-un alt studiu, administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg de imipramină cu o doză unică de 5 mg de asenapină nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale metabolitului desipramină (un substrat CYP2D6).

− Administrarea concomitentă a unei doze unice de 20 mg de paroxetină (un substrat şi un inhibitor al CYP2D6) în timpul tratamentului cu 5 mg de asenapină de două ori pe zi la 15 subiecţi sănătoşi de sex masculin a determinat o creştere mai mare de aproape două ori a expunerii la paroxetină.

In vivo, asenapina pare să fie cel mult un inhibitor slab al CYP2D6. Cu toate acestea, asenapina poate amplifica efectele inhibitorii ale paroxetinei asupra propriei sale metabolizări.

De aceea, Sycrest trebuie administrat cu prudenţă concomitent cu medicamente care reprezintă în acelaşi timp substraturi şi inhibitori ai CYP2D6.

Nu există date corespunzătoare referitoare la utilizarea de Sycrest la femeilegravide. Asenapina nu a fost teratogenă în studiile la animale. În studiile la animale au fost identificate efecte toxice asupra mamelor şi embrionilor (vezi pct. 5.3).

Sugarii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv Sycrest), în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere, din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare la sugarii nou-născuți. Prin urmare, sugarii nou-născuţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Sycrest nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă condiția clinică a femeii impune un tratament cu asenapină şi doar dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Asenapina a fost excretată în laptele de şobolan în timpul alăptării. Nu se ştie dacă asenapina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

Sycrest.

În studiile non-clinice nu s-a observat afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Asenapina poate provoca somnolenţă şi sedare. De aceea, pacienţii trebuie să fie avertizați privind conducerea mașinilor și folosirea utilajelor până când sunt siguri că tratamentul Sycrest nu îi afectează negativ.

În studiile clinice, reacţiile adverse medicamentoase (RAM) cel mai frecvent raportate, asociate cu utilizarea asenapinei au fost somnolenţa şi anxietatea. Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate. Alte RAM grave sunt detaliate la pct. 4.4.

Incidenţa RAM asociate cu tratamentul cu asenapină sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul se bazează pe raportarea reacțiilor adverse în cadrul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă.

Toate RAM sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şicu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări Neutropenie hematologice şi limfatice

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări ale Reacţii alergice sistemului imunitar

Tulburări Creştere în Hiperglicemie metabolice şi greutate, de nutriţie Apetit alimentar crescut

Tulburări Anxietate psihice

Tulburări ale Somnolenţă Distonie Sincopă Sindrom sistemului Acatizie Convulsii neuroleptic nervos Diskinezie Tulburări malign

Parkinsonism extrapiramidale

Sedare Disartrie

Ameţeală Sindromul

Disgeuzie picioarelor neliniştite

Tulburări Tulburări de oculare acomodare

Tulburări Bradicardie cardiace sinusală

Bloc de ramură

Prelungire interval

QT pe electrocardiogramă

Tahicardie sinusală

Tulburări Hipotensiune vasculare ortostatică

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice şi mediastinale

Tulburări Hipoestezie orală Edem lingual gastro- Greaţă Disfagie intestinale Hipersecreţie Glosodinie salivară Parestezie orală Leziuni ale mucoasei bucale (ulceraţii, vezicule şi inflamaţie)

Tulburări Creşteri ale hepatobiliare concentraţiei de alanin amino-transferază

Leziuni, Căderi* intoxicație și complicații procedurale

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări Rigiditate Rabdomioliză musculo- musculară scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Condiţii în Sindrom de legătură cu întrerupere sarcina, la perioada nou-născut puerperală şi (vezi perinatală pct. 4.6)

Tulburări ale Disfuncţie sexuală Ginecomastie aparatului Amenoree Galactoree genital şi sânului

Tulburări Fatigabilitate generale şi la nivelul locului de administrare

* Vezi subpunctul 'Căderi” de mai jos

Descriere de reacţii adverse selectate

În studii clinice, incidenţa simptomelor extrapiramidale a fost mai mare la pacienţii trataţi cu asenapină în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo (15,4 % vs. 11,0 %).

Din studiile pe termen scurt (6 săptămâni) pentru schizofrenie, pare să existe o corelaţie doză-răspuns pentru acatizie la pacienţii trataţi cu asenapină, iar pentru parkinsonism a existat un trend ascendent în administrarea dozelor mai mari.

Având la bază un studiu mic de farmacocinetică, copiii și adolescenții păreau să fie mai sensibili la distonie la dozele inițiale de asenapină atunci când nu a fost urmată o schemă de creștere treptată a dozelor (vezi pct 5.2). Incidența distoniei la copii și adolescenții din studiile clinice cărora li s-au administrat doze crescute treptat, a fost similară cu cea semnalată în studiile clinice efectuate la adulți.

Creşterea ponderală

În studiile combinate pe termen scurt şi pe termen lung efectuate pentru schizofrenie şi manie bipolară la adulți, modificarea medie a greutăţii corporale în cazul asenapinei a fost de 0,8 kg. În studiile pe termen scurt efectuate pe schizofrenie, proporţia subiecţilor cu creştere în greutate semnificativă clinic (creştere în greutate ≥ 7 % la momentul final de evaluare faţă de cel de referinţă) a fost de 5,3 % pentru asenapină comparativ cu 2,3 % pentru placebo. În studiile pe termen scurt, cu doze variabile, efectuate pentru manie bipolară, proporţia subiecţilor cu creştere în greutate semnificativă clinic (creştere în greutate ≥ 7 % la momentul final de evaluare faţă de cel de referinţă) a fost de 6,5 % pentru asenapină comparativ cu 0,6 % pentru placebo.

Într-un studiu de siguranță și eficacitate cu doze fixe, randomizat, placebo controlat, cu durata de trei săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu tulburare bipolară de tip I, modificarea medie a valorilor iniţiale a greutății corporale faţă de valorile finale pentru placebo și asenapină 2,5 mg, 5 mg și 10 mg de două ori pe zi, a fost de 0,48, 1,72, 1,62 și respectiv, 1,44 kg.

Proporția subiecților cu o creștere semnificativă în greutate (creștere în greutate ≥ 7% la ziua 21 față de momentul de referință) a fost de 14,1 % pentru asenapină 2,5 mg de două ori pe zi, 8,9 % pentru asenapină 5 mg de două ori pe zi și 9,2 % pentru asenapină 10 mg de două ori pe zi, comparativ cu 1,1 % pentru placebo. În studiul extins, pe termen lung (50 săptămâni), un total de 34,8 % din subiecți au prezentat o creștere ponderală semnificativă (aceasta fiind o creștere a greutății corporale ≥ 7 % la momentul final de evaluare). Creșterea medie totală a greutății corporale la momentul final de evaluare a studiului a fost de 3,5 (5,76) kg.

Incidenţa hipotensiunii ortostatice la subiecţii vârstnici a fost de 4,1 % comparativ cu 0,3 % în cazul populaţiei din studiul clinic combinat de fază 2/3.

Pot să apară căderi ca urmare a unuia sau a mai multor evenimente adverse cum sunt următoarele: somnolență, hipotensiune arterială ortostatică, amețeală, simptome extrapiramidale.

Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice, alanin transferazei (ALT), aspartat transferazei (AST) au fost observate frecvent, în special la începutul tratamentului.

Alte constatări

La pacienţi trataţi cu asenapină au fost raportate evenimente cerebrovasculare însă fără să existe vreo evidenţă de incidenţă în exces faţă de ceea ce este de aşteptat la adulţi cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.

Asenapina are proprietăţi anestezice. După administrare poate apare în mod direct hipoestezia şi parestezia orală ce se remite de regulă până la 1 oră.

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave la pacienţii trataţi cu asenapină, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, angioedem, tumefierea limbii şi a gâtului (edem faringian).

Asenapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2)

Reacțiile adverse relevante clinic identificate în studiile clinice pentru tulburare bipolară și schizofrenie efectuate la copii și adolescenți au fost similare cu cele observate în studiile clinice pentru schizofrenie și tulburări bipolare efectuate la adulți.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5 % și cu frecvența de cel puțin două ori mai mare decât rata placebo) raportate la copii și adolescenți cu tulburare bipolară de tip I au fost somnolență, sedare, amețeală, disgeuzie, hipoestezie orală, parestezie orală, greață, creșterea apetitului, oboseală și creștere ponderală (vezi mai sus Creşterea ponderală).

Cele mai frecvente reacții adverse (proporția de pacienți ≥ 5 % și cu frecvența de cel puțin două ori mai mare decât cea a placebo) raportate la pacienți copii și adolescenți cu schizofrenie au fost somnolență, sedare, acatizie, amețeală și hipoestezie orală. S-a înregistrat o incidență semnificativă statistic mai mare la pacienții cu o creștere ponderală ≥ 7 % (de la valoarea inițială până la valoarea finală) pentru Sycrest 2,5 mg, de două ori pe zi (9,5 %) și Sycrest 5 mg de două ori pe zi (13,1 %) comparativ cu placebo (3,1 %).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În programul cu asenapină au fost raportate puţine cazuri de supradozaj. Dozele estimate raportate au fost cuprinse între 15 şi 400 mg. În majoritatea cazurilor nu a fost clar dacă asenapina a fost administrată sublingual. Reacţiile adverse având legătură cu tratamentul au inclus agitaţie şi confuzie, acatizie, distonie oro-facială, sedare şi modificări ECG asimptomatice (bradicardie, complexe supraventriculare, întârzieri ale conducerii intraventriculare).

Nu sunt disponibile informaţii specifice legate de tratamentul supradozajului cu Sycrest. Nu există antidot specific pentru Sycrest. Trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Este necesară monitorizarea cardiovasculară pentru detectarea aritmiilor posibile şi management-ul supradozajului trebuie să se axeze pe tratamentul de susţinere, menţinând o ventilare şi o oxigenare corespunzătoare a căilor aeriene şi management-ul simptomelor. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate prin măsuri adecvate, cum ar fi lichidele intravenoase şi/sau medicamentele simpatomimetice (nu trebuie utilizate epinefrina şi dopamina, deoarece beta stimularea poate să agraveze hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de Sycrest). În caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până când starea pacientului se ameliorează.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, antipsihotice, codul ATC: N05AH05

Mecanismul de acţiune al asenapinei nu este pe deplin elucidat. Cu toate acestea, ţinând cont de caracteristicile farmacologice la nivelul receptorilor, s-a propus că eficacitatea asenapinei este mediată printr-o combinaţie de activitate antagonistă pe receptorii D2 şi 5-HT2A. Acţiunile la nivelul altor receptori, de ex. receptori 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, şi α2-adrenergici, pot contribui de asemenea la efectele clinice ale asenapinei.

Asenapina prezintă afinitate mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 și 5-HT7, receptorii dopaminergici D2, D3, D4 și D1, receptorii adrenergici α1 și α2 și receptorii histaminergici H1 și afinitate moderată pentru receptorii H2. În determinările in vitro asenapina acționează ca un antagonist la nivelul acestor receptori. Asenapina prezintă o afinitate nesemnificativă pentru receptorii colinergici muscarinici.

Eficacitatea clinică în tulburarea bipolară de tip I

Eficacitatea asenapinei în tratamentul episoadelor maniacale DSM-IV sau a episoadelor mixte din tulburarea bipolară de tip I conform DSM-IV cu sau fără elemente psihotice a fost evaluată în două studii cu design similar cu durată de trei săptămâni, randomizate, dublu-orb, cu doze variabile, controlate placebo şi cu substanţă activă (olanzapină) în monoterapie implicând un număr de 488 şi respectiv 489 pacienţi. Toţi pacienţii au întrunit criteriile de diagnostic conform Manualului de

Diagnostic şi Statistică al Tulburărilor Mintale, ediţia a 4-a (DSM-IV) pentru tulburarea bipolară de tip I, episodul maniacal curent (DSM-IV 296.4x), sau mixt (DSM-IV 296.6x) şi care au avut un scor > 20 al Scalei Young de Cotare a Maniei (YMRS) la momentul screening-ului şi înrolării . Pacienţii cu ciclare rapidă au fost excluşi din aceste studii. Asenapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în reducerea simptomelor maniacale peste 3 săptămâni. Punctele de estimare [95 % IÎ] ale modificării scorului YMRS de la momentul de referinţă la cel final prin utilizarea analizei LOCF în cele două studii au fost urmatoarele:

- 11,5[-13,0, -10,0] pentru asenapină faţă de -7,8[-10,0, -5,6] pentru placebo şi

- 10,8[-12,3, -9,3] pentru asenapină faţă de -5,5[-7,5, -3,5] pentru placebo.

O diferenţă semnificativ statistic între asenapină şi placebo a fost observată mai devreme de ziua 2.

Pacienţii din cele două studii esenţiale de 3 săptămâni au fost studiaţi într-un studiu de extensie pentru încă 9 săptămâni. În acest studiu a fost demonstrată menţinerea efectului în timpul episodului după 12 săptămâni de tratament randomizat.

Ipoteza primară a eficacității a fost demonstrată într-un studiu placebo controlat, dublu-orb, cu doze fixe, efectuat cu grupuri paralele, cu durata de trei săptamâni la pacienți cu tulburare bipolară de tip I care au prezentat un episod maniacal acut sau un episod mixt, implicând 367 pacienți dintre care 126 au utilizat placebo, 122 au utilizat asenapină 5 mg de două ori pe zi (BID) și 119 au utilizat asenapină 10 mg BID. Ambele doze de asenapină (5 mg BID și 10 mg BID) au fost superioare comparativ cu placebo și au demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului total al YMRS de la momentul de referință la ziua 21 comparativ cu placebo. Pe baza unei analize LOCF care a inclus toți pacienții tratați, diferența valorii medii, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS) de la momentul de referință la ziua 21, a scorului total YMRS dintre asenapină 5 mg BID și placebo a fost de -3,1 puncte (95% IÎ [-5,7; -0,5]; valoarea p = 0,0183). Diferența valorii medii, calculată prin metoda

LS de la momentul de referință la ziua 21, a scorului total YMRS dintre asenapină 10 mg BID și placebo a fost de -3 puncte (95% IÎ [-5,6; -0,4]; valoarea p = 0,0244).O diferență semnificativă statistic între asenapină și placebo a fost observată cel mai devreme începând cu ziua 2. În acest studiu controlat cu doze fixe, pe termen scurt nu au existat dovezi ale unui beneficiu suplimentar la administrarea dozei de 10 mg de două ori pe zi comparativ cu administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu controlat placebo cu durată de 12 săptămâni incluzând 326 de pacienţi cu un episod mixt sau maniacal al tulburării bipolare de tip I, cu sau fără elemente psihotice, care au fost parţial non-responsivi la monoterapia cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea de asenapină ca tratament adjuvant a determinat o eficacitate superioară faţă de monoterapia cu litiu sau valproat la săptămâna 3 (punctele de estimare [95 % IÎ] ale modificării

YMRS de la momentul de referinţă la cel final prin utilizarea analizei LOCF au fost: -10,3 [-11,9, -8,8] pentru asenapină şi -7,9 [-9,4, -6,4] pentru placebo) şi la săptămâna 12 ( -12,7 [-14,5, -10,9] pentru asenapină şi -9,3 [-11,8, -7,6] pentru placebo) în ceea ce priveşte reducerea simptomelor maniacale.

Asenapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Siguranța și eficacitatea Sycrest au fost evaluate la 403 pacienți copii și adolescenți, cu tulburare bipolară de tip I, care au participat într-un singur studiu clinic dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 3 săptămâni, dintre care la 302 pacienți li s-au administrat Sycrest în doze fixe de la 2,5 mg la 10 mg de două ori pe zi. Comparativ cu placebo, rezultatele studiului au arătat superioritate semnificativă statistic în îmbunătățirea scorului total al Scalei Young de Cotare a Maniei (YMRS) pentru toate cele trei doze de Sycrest, masurată prin schimbarea de la valoarea inițială la ziua 21.

Eficacitatea pe termen lung nu a putut fi stabilită într-un studiu extins, deschis, necontrolat, cu durata de 50 săptămâni. Reacțiile adverse relevante clinic identificate în studiile la copii și adolescenți au fost în general similare cu cele observate în studiile clinice efectuate la adulți. Cu toate acestea, efectele adverse ale tratamentului asupra profilului lipidic plasmatic și privind creșterea ponderală păreau să fie mai mari comparativ cu efectele observate în studiile clinice efectuate la adulți.

Eficacitatea Sycrest nu a fost demonstrată într-un studiu clinic cu doză fixă, randomizat, dublu-orb, placebo controlat,cu durata de 8 săptămâni, care a inclus 306 pacienți adolescenți cu schizofrenie,cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani, cărora li s-au administrat doze de 2,5 și 5 mg de două ori pe zi.

Studiile cu Sycrest la copii și adolescenți au fost efectuate utilizând comprimate sublinguale aromate.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sycrest la una sau la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea sublinguală, asenapina se absoarbe rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se între 0,5 şi 1,5 ore.Biodisponibilitatea absolută a asenapinei sublinguale de 5 mg este de 35 %. Biodisponibilitatea absolută a asenapinei înghiţite este scăzută (< 2 % în cazul formei de condiţionare comprimat cu administrare orală). Ingestia de apă la câteva minute (2 sau 5) după administrarea de asenapină a determinat scăderea expunerii la asenapină (19 % şi, respectiv, 10 %). De aceea, trebuie evitată ingestia de alimente şi de băuturi timp de 10 minute după administrare (vezi pct. 4.2).

Asenapina se distribuie rapid şi are un volum mare de distribuţie (aproximativ 20-25 l/kg), indicând o distribuţie extravasculară extensivă. Asenapina se leagă intens (95 %) de proteinele plasmatice, incluzând albumina şi glicoproteina acidă α1.

Asenapina se metabolizează în proporţie mare. Glucuronoconjugarea directă (mediată de UGT1A4) şi oxidarea şi demetilarea mediată de citocrom P450 (în principal CYP1A2, cu contribuţia 2D6 şi 3A4) reprezintă principalele căi de metabolizare a asenapinei. Într-un studiu in vivo la om, cu asenapină radiomarcată, entitatea plasmatică principală având legătură cu medicamentul a fost asenapina

N-glucuronoconjugat; altele au inclus N-desmetil asenapina, N-desmetil asenapin N-carbamoil glucuronoconjugat, şi asenapină nemodificată în cantităţi mici. Activitatea Sycrest este datorată în principal compusului mamă.

Asenapina este un inhibitor slab al CYP2D6. Asenapina nu provoacă inducerea activităţii CYP1A2 sau CYP3A4 în hepatocitele umane din cultură celulară. Administrarea concomitentă de asenapină împreună cu inhibitori, inductori sau substraturi cunoscuţi ale acestei căi metabolice a fost studiată în mai multe studii de interacţiune medicamentoasă (vezi pct. 4.5).

Asenapina este o substanţă cu clearance crescut, clearance-ul după administrarea intravenoasă este de 52 l/h. Într-un studiu de bilanţ masic, cea mai parte din doza radioactivă a fost recuperată din urină (aproximativ 50 %) şi din fecale (aproximativ 40 %), excretându-se doar o cantitate mică în fecale (5-16 %) sub formă nemodificată. După o fază de distribuţie iniţială mai rapidă, timpul de înjumătăţire prin eliminare al asenapinei este de aproximativ 24 de ore.

Creşterea dozei de la 5 la 10 mg de două ori pe zi (o creştere de două ori) a determinat creşteri mai puţin liniare (1,7 ori) atât în ceea ce priveşte gradul expunerii cât şi concentraţia maximă. Creşterea mai puţin proporţională a Cmax şi ASC cu doza se poate atribui limitelor capacităţii de absorbţie la nivelul mucoasei orale după administrarea sublinguală.

În cazul administrării de două ori pe zi, starea de echilibru se atinge după 3 zile. Global, farmacocinetica asenapinei la echilibru este similară cu farmacocinetica dozei unice.

Farmacocinetica în cazul categoriilor speciale de pacienţi

Farmacocinetica asenapinei a fost similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) sau insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi la subiecţii cu funcţie hepatică normală. La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), s-a observat o creştere de 7 ori a expunerii la asenapină (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica asenapinei după o doză unică de 5 mg a fost similară la subiecţii cu diverse grade de insuficienţă renală şi la subiecţii cu funcţie renală normală.

Nu există experienţă cu asenapină la pacienţii cu insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 85 de ani), expunerea la asenapină este cu aproximativ 30 % mai mare decât la adulţi.

Într-un studiu farmacocinetic utilizând comprimate sublinguale fără aromă, la administrarea dozelor de 5 mg de două ori pe zi, farmacocinetica asenapinei la pacienţii adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, inclusiv) este similară cu cea de la adulţi. La adolescenţi, doza de 10 mg de două ori pe zi nu a dus la creşterea expunerii comparativ cu doza de 5 mg de două ori pe zi.

Într-un al doilea studiu farmacocinetic utilizând comprimate sublinguale aromate, administrarea dozei de 10 mg de două ori pe zi la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, inclusiv) a dus la o creștere aproximativ proporțională cu doza expunerii asenapinei comparativ cu doza de 5 mg de două ori pe zi.

O analiză farmacocinetică populaţională a indicat faptul că nu există nicio dovadă de diferenţe între sexe în ceea ce priveşte farmacocinetica asenapinei.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, nu s-au identificat efecte semnificative clinic ale rasei asupra farmacocineticii asenapinei.

O analiză farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că fumatul, care induce CYP1A2, nu are niciun efect asupra clearance-ului asenapinei. Într-un studiu dedicat, fumatul concomitent în timpul administrării unei doze sublinguale unice de 5 mg nu are niciun efect asupra farmacocineticii asenapinei.

Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică. Studiile de toxicitate cu doză repetată la şobolani şi câini au evidenţiat în special efecte farmacologice care limitează doza, cum ar fi sedarea. În plus, s-au evidenţiat efecte mediate de prolactină asupra glandelor mamare şi tulburări ale ciclului menstrual. La câini, dozele orale mari au dus la hepatotoxicitate care nu a fost observată după administrarea intravenoasă cronică.

Asenapina are un anumit grad de afinitate pentru ţesuturile care conţin melanină. Cu toate acestea, la testele in vitro a fost lipsită de fototoxicitate. În plus, examinarea histopatologică a ochilor de câine trataţi cronic cu asenapină nu a evidenţiat niciun semn de toxicitate oculară, demonstrând absenţa unui risc fototoxic. Asenapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste. În studiile de carcinogenitate subcutanată pe şobolani şi şoareci, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorilor. Efectele din studiile non-clinice au fost observate doar la expuneri considerate ca depăşind suficient de mult expunerea umană maximă, indicând absenţa importanţei în cazul utilizării clinice.

Asenapina nu a afectat fertilitatea la şobolani şi nu a fost teratogenă la şobolani şi iepuri. În studiile de toxicologie asupra funcţiei de reproducere utilizând şobolani şi iepuri s-a observat embriotoxicitate.

Asenapina a provocat toxicitate maternă uşoară şi o uşoară întârziere a dezvoltării scheletice fetale.

După administrarea pe cale orală la iepuroaice gestante în perioada organogenezei, asenapina a influenţat negativ greutatea corporală în cazul dozei mari de 15 mg/kg de două ori pe zi. La această doză s-a înregistrat scăderea greutăţii fetale. Când s-a administrat asenapină intravenos la iepuroaicele gestante, nu s-au observat semne de embriotoxicitate. La şobolani, toxicitatea embriofetală (creşterea avorturilor post-implantare, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării) s-a observat după administrarea pe cale orală sau intravenoasă în timpul organogenezei şi pe parcursul gestaţiei. S-a observat creşterea mortalităţii neo-natale la descendenţii femelelor de şobolan în timpul gestaţiei şi perioadei de alăptare. Dintr-un studiu cu încrucişarea părinţilor s-a concluzionat că avorturile peri- şi post-natale induse de asenapină sunt provocate mai degrabă de afectarea puilor decât de modificarea comportamentelor de alăptare ale femelelor.

Gelatină

Manitol (E421)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din aluminiu/aluminiu, care se dezlipesc, în cutii de 20, 60 sau 100 de comprimate sublinguale per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Olanda

EU/1/10/640/004

EU/1/10/640/005

EU/1/10/640/006

Data primei autorizări: 01 septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 05 mai 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.