SUPROVIA 50mg comprimate filmate prospect medicament

Suprovia 50 mg comprimate filmate

Suprovia 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de sitagliptin monohidrat, corespunzător la sitagliptin 50 mg.

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de sitagliptin monohidrat, corespunzător la sitagliptin 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Suprovia 50 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare bej deschis, inscripționate cu “S” pe una din fețe. Diametrul de 8,0 mm ± 0,5 mm.

Suprovia 100 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare bej, cu diametrul de aproximativ 10 mm.

Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2, Suprovia este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:

Sub formă de monoterapie:

* la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metformina nu poate fi utilizată datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

Sub formă de terapie orală dublă în asociere cu:

* metformină, când dieta şi exerciţiul fizic plus metformină în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

* sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metformina nu poate fi utilizată datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

* un agonist al receptorilor gama activaţi de proliferatorul peroxizomilor (PPARγ) (de exemplu, o tiazolidindionă), când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus agonistul PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

Sub formă de terapie orală triplă în asociere cu:

* o sulfoniluree şi metformină, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

* un agonist PPARγ şi metformină, când utilizarea unui agonist PPARγ este corespunzătoare şi când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia dublă cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

Suprovia este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformină), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.

Doza este de sitagliptin 100 mg o dată pe zi. În cazul administrării în asociere cu metformină şi/sau un agonist PPARγ, doza de metformină şi/sau de agonist PPARγ trebuie menţinută, iar Suprovia trebuie administrat concomitent.

În cazul în care Suprovia este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză de Suprovia, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥ 60 până la < 90 ml/minut).).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/min), doza de Suprovia este de 50 mg, o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG ≥15 până la < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG < 15 ml/min) inclusiv acei pacienți care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, doza de Suprovia este de 25 mg, o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.

Deoarece este necesară ajustarea dozei pe baza funcţiei renale, se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu Suprovia şi periodic după aceea.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Suprovia nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2).

Cu toate acestea, deoarece sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptin.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

Sitagliptinul nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani din cauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Sitagliptinul nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Suprovia se poate administra cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Suprovia nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 (dipeptidil peptidaza -4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Suprovia şi alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Suprovia nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

În studiile clinice în care s-a administrat Suprovia în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformină şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. De aceea, pentru a diminua riscul hipoglicemiei trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2).

Sitagliptin este excretat pe cale renală. Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/min, precum şi la pacienţii cu BRST necesitând hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Atunci când se are în vedere utilizarea de sitagliptin în asociere cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condiţiile de utilizare a acestuia la pacienţii cu insuficienţă renală.

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, edem angioneurotic şi afecţiuni cutanate exfoliative, care includ sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Suprovia trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoidul bulos

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Suprovia trebuie întreruptă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este scăzut.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol minim în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi scăzut. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformină: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1000 mg metformină de 2 ori pe zi cu 50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29 %, respectiv 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p.

Digoxină: Sitagliptin a avut un efect scăzut asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea concomitentă a 0,25 mg digoxină cu 100 mg sitagliptin zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă și nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminei, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au indicat toxicitate reproductivă la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Din cauza lipsei datelor la om, Suprovia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este excretat în laptele matern uman. Studiile la animale au indicat excreţia sitagliptin în laptele matern. Suprovia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine. Nu există date disponibile la om.

Suprovia nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule şi folosiţi utilaje trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie atunci când Suprovia este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină.

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate.

Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptin în monoterapie

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse

Trombocitopenie Rare

Reacţii de hipersensibilitate, incluzând Cu frecvenţă necunoscută răspunsuri anafilactice*,†

Hipoglicemie† Frecvente

Cefalee Frecvente

Amețeli Mai puţin frecvente

Boală pulmonară interstiţială* Cu frecvenţă necunoscută

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse

Constipaţie Mai puţin frecvente

Vărsături* Cu frecvenţă necunoscută

Pancreatită acută*,†,‡ Cu frecvenţă necunoscută

Pancreatită hemoragică şi necrozantă letală şi Cu frecvenţă necunoscută non letală*,†

Prurit* Mai puţin frecvente

Angioedem*,† Cu frecvenţă necunoscută

Erupţie cutanată tranzitorie*,† Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie*,† Cu frecvenţă necunoscută

Vasculită cutanată*,† Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate exfoliative, care includ Cu frecvenţă necunoscută sindromul Stevens Johnson*,†

Pemfigoid bulos* Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie* Cu frecvenţă necunoscută

Mialgie* Cu frecvenţă necunoscută

Dorsalgie* Cu frecvenţă necunoscută

Artropatie* Cu frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală* Cu frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală acută* Cu frecvenţă necunoscută

*Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă. †Vezi pct. 4.4. ‡ Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentul, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi incluzând infecţia tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentul, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la sitagliptin faţă de cea din grupul de control) care au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformină), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformină)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformină), flatulență (frecvente la asocierea cu metformină sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformină), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformină în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformină) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformină)).

În studiile clinice cu sitagliptin efectuate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți.

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea ratei de filtrare glomerulară la momentul inițial a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2), și 7339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc cardiovasculari. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale intervalului QT, care nu au fost considerate clinic relevante. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de fază 1 cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică (cu efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.

Sitagliptin se elimină în proporţie redusă prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este necesar clinic, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei (DPP-4), codul ATC: A10BH01.

Suprovia face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 asemănător glucagonului (GLP-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (GIP), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, GLP-1 şi GIP cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu GLP-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, GLP-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice.

Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele GLP-1 şi GIP sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt scăzute nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către GLP-1. Atât pentru

GLP-1 cât şi pentru GIP, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, GLP-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea GLP-1 şi GIP este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de GLP-1 şi GIP. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă nivelurile glucozei sunt scăzute şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de GLP-1, în timp ce metformina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de GLP-1 şi ale GLP-1 total în proporţii similare.

Administrarea asociată de sitagliptin şi metformină a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de GLP-1. Sitagliptinul, dar nu şi metformina, a crescut concentraţiile formei active de GIP.

Per global, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizat sub formă de monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi

Tabelul 2).

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptin au fost efectuate două studii.

Tratamentul cu sitagliptin în doză de 100 mg administrat o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, care includ HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β - Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la prânz lichid cu conținut de grăsimi, proteine și carbohidrați, cu prelevări frecvente de probe.

Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu placebo. În cursul terapiei cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptinul a fost utilizat ca terapie adăugată, într-un studiu în asociere cu metformină şi în celălalt studiu în asociere cu pioglitazonă, sitagliptinul în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) asociat cu glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformină. Asocierea sitagliptinului fie cu glimepiridă în monoterapie, fie cu glimepiridă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) concomitent cu asocierea dintre pioglitazonă şi metformină. Asocerea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) asociat cu insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg). La pacienţi utilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi. Asocierea sitagliptinului cu insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformină a fost similară cu cea observată la administrarea metforminei în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Tabel 2. Rezultatele HbA1c în urma monoterapiei şi terapiei asociate în studii clinice controlate cu placebo*

Studiu Valoarea Modificarea medie Modificarea medie cu medie iniţială faţă de momentul corecție placebo a HbA † †1c (%) initial a HbA1c (%) HbA1c (%) (IÎ 95%)

Studii cu monoterapie

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi§ 8,0 -0,5 0,6‡ (N=193) (-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi II 8,0 -0,6 -0,8‡ (N=229) (-1,0, -0,6)

Studii cu terapie asociată

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,0 -0,7 0,7‡ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-0,8, -0,5) metformină II (N=453)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,1 -0,9 -0,7‡ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-0,9, -0,5) pioglitazonă II (N=163)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,4 -0,3 -0,6‡ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-0,8, -0,3) glimepiridă II (N=102)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,3 -0,6 0,9‡ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-1,1, -0,7) glimepiridă + metformină II (N=115)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,8 -1,2 0,7‡ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-1,0, -0,5) pioglitazonă + metformină# (N=152)

Terapie iniţială (de două ori pe zi) II: 8,8 -1,4 1,6‡ sitagliptin 50 mg + metformină 500 (-1,8, -1,3) mg (N=183)

Terapie iniţială (de două ori pe zi) II: 8,8 -1,9 -2,1‡ sitagliptin 50 mg + metformină 1000 (-2,3, -1,8) mg (N=178)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶ adăugat la terapie neîntreruptă cu (-0,7, -0,4) insulină (+/- metformină) II (N=305)

* toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. § HbA1c (%) la săptămâna 18.

II HbA1c (%) la săptămâna 24. # HbA1c (%) la săptămâna 26.

¶ media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminei la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la

Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată de acţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială.

Interacţiunile privind tratamentul stratificat (utilizarea metforminei şi insulinei) nu au fost semnificative (p > 0,10).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformină) a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformina (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni).

Doza medie de metformină a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2 % a fost de -0,43 % pentru sitagliptin şi -0,57 % pentru metformină (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastrointestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7 % la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu 12,6 % la pacienţii trataţi cu metformină. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 1,3 %; metformină, 1,9 %). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptin, -0,6 kg; metformină, - 1,9 kg).

Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu metformină, sitagliptin a fost similar glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă  5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. La săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformină) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptin și insulină (cu sau fără metformină) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină). Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară < 50 ml/minut). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76 % pentru sitagliptin şi -0,64 % pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (6,2 %) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0 %). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptin; +1,2 kg pentru glipizidă).

Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptin 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care erau dializaţi. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72 % pentru sitagliptin şi -0,87 % pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptin 25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptin, 6,3 %; glipizidă, 10,8 %).

Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei < 50 ml/minut), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptin 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptin, -0,59 %; placebo, -0,18 %) şi GJ (sitagliptin, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratament cu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală cardiovasculară confirmată care au utilizat sitagliptin (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFG a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Pacienții cu o valoare a ratei de filtrare glomerulară < 30 ml/minut/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFG e < 60 ml/minut/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1c între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugat la schema terapeutică obișnuită, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie Sitagliptin 100 mg Placebo N (%) Rata N (%) Rata Risc relativ valoarea-p† incidenței incidenței (95% IÎ) la 100 la 100 pacienți- pacienți-ani* ani*

Analiza în populația în intenție de tratament

Număr de pacienți 7332 7339

Criterii finale principale 839 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,001 compuse (11,4) (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal, sau spitalizare pentru angină instabilă)

Criterii finale secundare 745 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001 compuse (10,2) (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, sau accident vascular cerebral neletal)

Efecte secundare

Deces cardiovascular 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

Toate tipurile de infarct 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 miocardic (letal și neletal)

Toate tipurile de accident 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 vascular cerebral (letal și neletal)

Spitalizare pentru angină 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 instabilă

Deces din alte cauze 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875

Spitalizare pentru 228 (3,1) 1,29 (3,1) 1,,00 (0,83-1,20) 0,983 insuficiență cardiacă‡

* Rata incidenței la 100 pacienți-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacienți-ani de urmărire).

† Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3.

Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial.

Un studiu cu durata de 54 săptămâni, dublu orb, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptinului 100 mg, administrat o dată pe zi, la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat un tratament antihiperglicemic timp de cel puțin 12 săptămâni (cu HbA1c 6,5% până la 10%) sau care au utilizat o doză stabilă de insulină cel puțin 12 săptămâni (cu HbA1c 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra sitagliptin 100 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 20 săptămâni.

Valoarea inițială medie a HbA1c a fost 7,5%. Tratamentul cu sitagliptin 100 mg nu a determinat o îmbunătățire semnificativă a HbA1c la momentul de evaluare la 20 săptămâni. Scăderea valorii

HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin (N=95) a fost 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo (N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7, 0,3). Vezi pct. 4.2.

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei,

ASC plasmatică medie a sitagliptinului a fost de 8,52 mM x oră, iar Cmax a fost de 950 nM.

Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Suprovia poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24hr (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24hr a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. Timpul de înjumătățire prin eliminare aparent, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore.

Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 ( hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect redus asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p.

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi - lot de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată și severă dar și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efectele insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizând analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut de aproximativ 1,2 ori și respectiv, de 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de Suprovia. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Farmacocinetica sitagliptinului (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această populație, valoarea ASC a sitagliptinului din plasmă, în funcție de doză, a fost cu aproximativ 18% mai mică, comparativ cu cea a pacienților adulți cu diabet zaharat de tip 2, pentru o doză de 100 mg. Comparativ cu pacienții adulți, pe baza relației-platou FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) dintre doza de 50 mg și 100 mg, aceasta nu este considerată a fi o diferență semnificativă clinic. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la pacienți copii cu vârsta < 10 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la niveluri de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La niveluri de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelurile clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la niveluri de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice.

Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la niveluri de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan.

La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la niveluri de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

Hidrogen fosfat de calciu

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Film de acoperire:

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere (PVC/PE/PVDC şi aluminiu). Ambalaj cu 10, 14, 28, 30, 56 sau 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Romania SRL

Str. Gara Herăstrău nr. 4D, Clădirea C, Etaj 6, Sector 2 020334 Bucureşti, România

Tel: +40 21 319 8850

Fax: +40 21 319 8848

14729/2022/01-06 14730/2022/01-06

Data primei autorizări: octombrie 2022.

Noiembrie 2022