SULIQUA 100U / 50mcg / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Suliqua 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Suliqua 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Suliqua 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine insulină glargin* 300 unităţi şi lixisenatidă 150 micrograme în 3 ml soluţie.

Fiecare ml conţine insulină glargin 100 unităţi şi lixisenatidă 50 micrograme.

Fiecare treaptă de dozare conţine insulină glargin 1 unitate şi lixisenatidă 0,5 micrograme.

Suliqua 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine insulină glargin* 300 unităţi şi lixisenatidă 100 micrograme în 3 ml soluţie.

Fiecare ml conţine insulină glargin 100 unităţi şi lixisenatidă 33 micrograme.

Fiecare treaptă de dozare conţine insulină glargin 1 unitate şi lixisenatidă 0,33 micrograme.

* Insulina glargin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinat din Escherichia coli.

Fereastra dozei de pe stiloul injector (pen) arată numărul de trepte de dozare.

Fiecare ml conţine metacrezol 2,7 miligrame.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (SoloStar)

Soluţie limpede, incoloră.

Suliqua este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).

Pentru rezultatele din studii privind efectul asupra controlului glicemic și populația investigată, vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.

Suliqua este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40), respectiv stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60). Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului).

* Suliqua 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5-20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40)).

* Suliqua 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10-20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60)).

Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.

Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Suliqua.

Doza iniţială de Suliqua se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 µg:

Tratament anterior

Pacienţi netrataţi cu Insulină glargin Insulină glargin insulină (tratament (100 unităţi/ml)** (100 unităţi/ml)** antidiabetic oral sau ≥20 şi <30 unităţi ≥30 şi ≤60 unităţi cu un agonist al receptorului GLP-1)

Stiloul injector 10 trepte de dozare 20 trepte de dozare

Doza (pen-ul) Suliqua (10 unităţi/5 µg)* (20 unităţi/10 µg)* iniţială şi (10-40) stiloul injector Stiloul injector 30 trepte de dozare (pen-ul) (pen-ul) Suliqua (30 unităţi/10 µg)* (30-60)

* Unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/µg lixisenatidă

Pacienţii cu doze mai mici de 20 unităţi de insulină glargin pot fi consideraţi ca fiind pacienţi netrataţi anterior cu insulină.

** Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:

* Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de

Suliqua.

* Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml).

Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 µg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare.

Suliqua trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.

Doza de Suliqua se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare.

* Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).

* Pentru doze >40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60).

* Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).

* Pentru doze totale zilnice >60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat Suliqua.

Ajustarea dozei şi a orei de administrare a Suliqua trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cazul omiterii unei doze de Suliqua, aceasta trebuie injectată în ora anterioară următoarei mese.

Suliqua poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu Suliqua la pacienţii cu vârsta ≥75 ani este limitată.

Suliqua nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei.

Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează Suliqua, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Suliqua.

Suliqua nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Suliqua trebuie injectat subcutanat, la nivel abdominal, deltoidian sau al coapsei.

Locurile de injectare trebuie alternate în cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, deltoid sau coapsă) de la o injecţie la alta, pentru a reduce riscul de lipodistrofie și de amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze întotdeauna un ac nou. Reutilizarea acelor pentru stilourile injectoare (pen-urile) de insulină creşte riscul de înfundare a acelor, ceea ce poate provoca subdozaj sau supradozaj. În cazul înfundării acelor, pacienţii trebuie să urmeze instrucţiunile descrise în

Instrucţiunile de utilizare care însoţesc prospectul din ambalaj (vezi pct. 6.6).

Suliqua nu trebuie extras cu seringa din cartuşul stiloului injector (pen-ului) preumplut, pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Diabet zaharat de tip 1

Suliqua nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Alternarea locurilor de injectare

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu

Suliqua (vezi pct. 4.8). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Suliqua este mai mare decât este necesar.

Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ:

- schimbare a zonei de injectare

- îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres)

- activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită

- afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree)

- consum neadecvat de alimente

- omitere a unor mese

- consum de alcool etilic

- anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale)

- tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5)

- lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, Suliqua nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree.

Doza de Suliqua trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului (vezi pct. 4.2).

Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu Suliqua; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

Afecţiuni gastro-intestinale severe

Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.8). Suliqua nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea Suliqua la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Suliqua trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate la pct. 4.5.

Pacienţii trataţi cu Suliqua trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.

Formare de anticorpi

Administrarea Suliqua poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de

Suliqua, pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

Evitarea erorilor de medicaţie

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de Suliqua cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile.

Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.

Medicamente antidiabetice care nu sunt studiate în asociere cu Suliqua

Suliqua nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide şi pioglitazonă.

Călătorii

Pentru a evita erorile de dozare și eventuale supradozaje în cazul schimbării diferitelor fusuri orare, pacientul trebuie să solicite sfatul medicului înainte de a călători.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conţine metacrezol, care poate provoca reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Suliqua. Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe studii cu fiecare componentă în parte.

Mai multe substanţe influenţează metabolizarea glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de Suliqua.

Substanţele care pot potenţa efectul de scădere a glicemiei şi cresc susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamente antihiperglicemiante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramidă, fibraţi, fluoxetină, inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilină, propoxifen, salicilaţi şi sulfamide antibacteriene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ corticosteroizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestativele, derivaţii de fenotiazină, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina şi olanzapina) şi inhibitorii de protează.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Lixisenatida este un peptid şi nu este metabolizată de către citocromul P450. În studii in vitro, lixisenatida nu a influenţat activitatea izoenzimelor citocromului P450 sau a transportorilor umani testaţi.

Nu se cunosc interacţiuni farmacocinetice cu insulina glargin.

Efectul golirii gastrice asupra medicamentelor administrate oral

Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Pacienţii trataţi cu medicamente care fie au un indice terapeutic îngust, fie necesită o supraveghere clinică atentă trebuie urmăriţi îndeaproape, în special în momentul iniţierii tratamentului cu lixisenatidă. Aceste medicamente trebuie administrate într-un mod standardizat faţă de momentul administrării lixisenatidei. Dacă astfel de medicamente trebuie administrate cu alimente, pacienţii trebuie sfătuiţi ca, dacă este posibil, să le utilizeze în timpul unei mese în care nu se administrează lixisenatida.

Pentru medicamentele administrate pe cale orală, a căror eficacitate depinde, în mod special, de atingerea concentraţiilor prag, cum sunt antibioticele, pacienţii trebuie sfătuiţi să le administreze cu cel puţin 1 oră înainte de injecţia cu lixisenatidă sau la 4 ore după injecţia cu lixisenatidă.

Formele farmaceutice gastrorezistente care conţin substanţe sensibile la digestia gastrică trebuie administrate cu 1 oră înainte de injecţia cu lixisenatidă sau la 4 ore după injecţia cu lixisenatidă.

Paracetamolul a fost utilizat ca un medicament model pentru a evalua efectul lixisenatidei asupra golirii gastrice. După administrarea unei doze unice de paracetamol a 1000 mg, ASC şi t1/2 ale paracetamolului nu au fost modificate, indiferent de momentul administrării acestuia (înainte sau după injecţia cu lixisenatidă). Atunci când a fost administrat la 1 oră sau la 4 ore după o doză de 10 µg lixisenatidă, Cmax a paracetamolului a scăzut cu 29% şi, respectiv, cu 31%, iar tmax median a fost prelungit cu 2,0 ore şi, respectiv, 1,75 ore. În cazul dozei de întreţinere de 20 µg, sunt anticipate o prelungire suplimentară a tmax şi o scădere a Cmax ale paracetamolului.

Nu au fost observate efecte asupra Cmax şi tmax ale paracetamolului atunci când paracetamolul a fost administrat cu 1 oră înaintea lixisenatidei.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol, dar prelungirea tmax observată atunci când paracetamolul este administrat la 1-4 ore după lixisenatidă trebuie avută în vedere atunci când este necesară instalarea rapidă a acţiunii pentru eficacitate.

După administrarea unei doze unice dintr-un medicament contraceptiv oral (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) cu 1 oră înainte de sau la 11 ore după administrarea a 10 µg lixisenatidă, valorile Cmax, ASC, t1/2 şi tmax ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului nu au fost modificate.

Administrarea contraceptivelor orale la 1 oră sau la 4 ore după administrarea lixisenatidei nu a influenţat ASC şi t1/2 ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului, în timp ce Cmax a etinilestradiolului a scăzut cu 52% şi, respectiv, cu 39%, iar Cmax a levonorgestrelului a scăzut cu 46% şi, respectiv, cu 20% şi tmax median a fost prelungit cu 1 până la 3 ore.

Reducerea Cmax are o relevanţă clinică limitată şi nu este necesară ajustarea dozei de contraceptive orale.

Atunci când au fost administrate în asociere lixisenatida în doză de 20 µg şi atorvastatina în doză de 40 mg, dimineaţa, timp de 6 zile, expunerea la atorvastatină nu a fost influenţată, în timp ce Cmax a scăzut cu 31%, iar tmax a fost prelungit cu 3,25 ore.

Nu a fost observată o astfel de creştere a tmax atunci când atorvastatina a fost administrată seara, iar lixisenatida dimineaţa, însă valorile ASC şi Cmax ale atorvastatinei au crescut cu 27% şi, respectiv, cu 66%.

Aceste modificări nu sunt relevante clinic şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină atunci când este administrată în asociere cu lixisenatidă.

Warfarină şi alţi derivaţi cumarinici

După administrarea warfarinei în doză de 25 mg în asociere cu doze repetate a câte 20 µg lixisenatidă, nu au existat efecte asupra valorilor ASC sau INR (International Normalized Ratio), în timp ce valoarea Cmax a scăzut cu 19%, iar tmax a fost prelungit cu 7 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de warfarină atunci când este administrată în asociere cu lixisenatidă; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu warfarină şi/sau cu derivaţi cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a valorilor INR în momentul iniţierii sau finalizării tratamentului cu lixisenatidă.

După administrarea în asociere de lixisenatidă în doză de 20 µg şi digoxină în doză de 0,25 mg la starea de echilibru, ASC a digoxinei nu a fost influenţată. tmax al digoxinei a fost prelungit cu 1,5 ore, iar Cmax a scăzut cu 26%.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină atunci când este administrată în asociere cu lixisenatidă.

Ramipril

După administrarea în asociere de lixisenatidă în doză de 20 µg şi ramipril în doză de 5 mg timp de 6 zile, ASC a ramiprilului a crescut cu 21%, în timp ce Cmax a scăzut cu 63%. Valorile ASC şi Cmax ale metabolitului activ (ramiprilat) nu au fost influenţate. tmax al ramiprilului şi al ramiprilatului au fost prelungiţi cu aproximativ 2,5 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de ramipril atunci când este administrat în asociere cu lixisenatidă.

Suliqua nu este recomandat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii în cazul utilizării Suliqua, insulinei glargin sau lixisenatidei, provenite din studii clinice controlate.

Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obţinute din sarcini) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin.

Datele obţinute la animale nu indică efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la administrarea insulinei glargin.

Nu există date sau există date limitate provenite din utilizarea lixisenatidei la femeile gravide. Studiile efectuate cu lixisenatidă la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Suliqua nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie.

Nu se cunoaşte dacă insulina glargin sau lixisenatida se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Suliqua.

Studiile la animale efectuate cu lixisenatidă sau insulină glargin nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.

Suliqua nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată din cauza hipoglicemiei sau hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor vizuale.

Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule şi folosesc utilaje. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Suliqua au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale (vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate”).

Următoarele reacţii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea descrescătoare a frecvenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000; cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate

Clasificarea pe Frecvenţa aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Cu frecvență frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări Rinofaringită

Infecţii ale tractului respirator superior

Tulburări ale Urticarie sistemului imunitar

Tulburări Hipoglicemie metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Ameţeli Cefalee sistemului nervos

Tulburări gastro- Greaţă Dispepsie intestinale Diaree Durere

Vărsături abdominală

Afecţiuni cutanate Amiloidoză şi ale ţesutului cutanată subcutanat Lipodistrofie

Tulburări generale Reacţii la nivelul Fatigabilitate şi la nivelul locului de locului de injectare administrare

În următorul tabel sunt prezentate frecvenţele hipoglicemiei simptomatice documentate (≤ 3,9 mmol/l) şi ale hipoglicemiei severe, atât pentru Suliqua, cât şi pentru comparator***.

Tabelul 2: Reacţii adverse hipoglicemice simptomatice documentate sau severe Pacienţi fără tratament anterior Schimbarea Schimbarea cu insulină tratamentului de la tratamentului de la un insulină bazală agonist al receptorului pentru GLP-1*** Suliqua Insulină Lixisenatidă Suliqua Insulină Suliqua Agonist al glargin glargin receptorului pentru

GLP-1***

N 469 467 233 365 365 255 256

Hipoglicemie simptomatică documentată*

Pacienţi cu 120 110 15 146 155 71 6 eveniment, n (%) (25,6%) (23,6%) (6,4%) (40,0%) (42,5%) (27,8%) (2,3%)

Evenimente per 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 pacient-ani, n

Hipoglicemie severă**

Evenimente per 0 <0,0 0,02 <0,01 <0,0 pacient-ani, n

* Hipoglicemia simptomatică documentată a fost un eveniment în timpul căruia, simptomele tipice de hipoglicemie au fost însoţite de valori determinate ale glicemiei ≤3,9 mmol/l.

** Hipoglicemia simptomatică severă a fost un eveniment care a necesitat asistenţa unei alte persoane, pentru a administra activ glucide, glucagon sau pentru a lua alte măsuri de resuscitare.

*** Liraglutidă, exenatidă cu administrare de două ori pe zi sau formulări cu eliberare prelungită, dulaglutidă sau albiglutidă.

Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. La pacienţii trataţi cu Suliqua, incidenţa stării de greaţă, a diareei sau a vărsăturilor asociate a fost de 8,4%, 2,2% şi, respectiv, 2,2%. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii.

Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu Suliqua au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem.

Administrarea Suliqua poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei.

Incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană.

Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii.

La locul injectării de insulină, pot să apară lipodistrofie și amiloidoză cutanată, care pot întârzia absorbţia insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Anumiţi pacienţi (1,7%) care utilizează terapie care conţine insulină, inclusiv Suliqua, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării.

La administrarea de agonişti ai receptorilor pentru GLP1, a fost raportată creşterea frecvenţei cardiace, iar în unele studii cu lixisenatidă, a fost observată, de asemenea, o creştere tranzitorie a acesteia. În niciunul dintre studiile de fază 3 efectuate cu Suliqua nu s-a observat creşterea valorii medii a frecvenţei cardiace.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Dacă pacientului i se administrează mai mult Suliqua decât este necesar, pot apărea hipoglicemie şi reacţii adverse gastro-intestinale.

Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale dozei medicamentului, regimului alimentar sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe de hipoglicemie, însoţită de comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză administrată intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi menţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate să reapară după o ameliorare clinică aparentă.

În caz de reacţii adverse gastro-intestinale, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline şi analogi injectabili, cu acţiune de lungă durată, codul ATC: A10AE54

Suliqua este o combinaţie de două substanţe active cu mecanisme de acţiune complementare pentru îmbunătăţirea controlului glicemic: insulină glargin, un analog de insulină bazală (care acţionează, în principal, asupra glicemiei în condiţii de repaus alimentar) şi lixisenatidă, un agonist al receptorilor

GLP-1 (care acţionează, în principal, asupra glicemiei post-prandiale).

Insulina glargin

Acţiunea principală a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei.

Insulina şi analogii acesteia scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, în special de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos, şi prin inhibarea producţiei hepatice de glucoză. Insulina inhibă lipoliza şi proteoliza şi creşte sinteza de proteine.

Lixisenatida

Lixisenatida este un agonist al receptorului pentru GLP-1. Receptorul GLP-1 este ţinta GLP-1 nativ, un hormon endogen din clasa incretinelor, care potenţează secreţia de insulină dependentă de glucoză din celulele beta-pancreatice şi inhibă glucagonul din celulele alfa pancreatice.

Lixisenatida stimulează secreţia de insulină atunci când glicemia este crescută, dar nu şi în cazul normoglicemiei, ceea ce limitează riscul de hipoglicemie. În paralel, secreţia de glucagon este suprimată. În cazul apariţiei hipoglicemiei, mecanismul de compensare prin secreţia de glucagon este păstrat. O injecţie post-prandială de lixisenatidă încetineşte, de asemenea, golirea gastrică, scăzând astfel viteza cu care glucoza derivată din alimentele ingerate este absorbită şi apare în circulaţie.

Suliqua

Combinaţia dintre insulină glargin şi lixisenatidă nu are nicio influenţă asupra farmacodinamicii insulinei glargin. Influenţa combinaţiei dintre insulină glargin şi lixisenatidă asupra farmacodinamicii lixisenatidei nu a fost investigată în studiile de fază 1.

Concordant cu un profil concentraţie/timp relativ constant al insulinei glargin în decursul a 24 ore, fără o valoare maximă accentuată atunci când s-a administrat în monoterapie, profilul viteză de utilizare a glucozei/timp a fost similar atunci când s-a administrat în cadrul combinaţiei insulină glargin/lixisenatidă.

Evoluţia în timp a acţiunii insulinelor, inclusiv a Suliqua, poate varia interindividual şi intraindividual.

Insulina glargin

În studiile clinice efectuate cu insulină glargin (100 unităţi/ml), efectul de scădere a glicemiei în concentraţii molare (adică atunci când se administrează în aceleaşi doze) al insulinei glargin administrată intravenos este aproximativ acelaşi cu cel al insulinei umane.

Lixisenatidă

Într-un studiu placebo-controlat, cu durata de 28 zile, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, administrarea a 5 până la 20 µg de lixisenatidă a dus la scăderi semnificative statistic ale glicemiei postprandiale după micul dejun, prânz şi cină.

Golirea gastrică

După o masă test standardizată, marcată radioactiv, în studiul menţionat mai sus, s-a confirmat faptul că lixisenatida încetineşte golirea gastrică, scăzând astfel viteza de absorbţie a glucozei postprandial.

Efectul de încetinire a golirii gastrice s-a menţinut la sfârşitul studiului.

Siguranţa şi eficacitatea Suliqua asupra controlului glicemic au fost evaluate în trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2:

* Tratament adăugat celui cu metformină (la pacienţi fără tratament anterior cu insulină)

* Schimbare a tratamentului de la insulină bazală

* Schimbare a tratamentului de la un agonist al receptorului pentru GLP-1.

În fiecare dintre studiile clinice controlate activ, tratamentul cu Suliqua a determinat îmbunătăţiri clinice şi semnificative statistic ale valorilor hemoglobinei A1c (HbA1c).

Atingerea unor valori mai mici ale HbA1c şi obţinerea unei scăderi mai mari a valorilor HbA1c nu a crescut frecvenţa hipoglicemiei în cazul tratamentului combinat, faţă de insulina glargin administrată în monoterapie (vezi pct. 4.8).

În studiul cu tratament adăugat celui cu metformină, tratamentul a fost iniţiat cu 10 trepte de dozare (insulină glargin 10 unităţi şi lixisenatidă 5 µg). În studiul clinic de schimbare a tratamentului de la insulină bazală, doza iniţială a fost de 20 trepte de dozare (insulină glargin 20 unităţi şi lixisenatidă 10 µg) sau 30 trepte de dozare (insulină glargin 30 unităţi şi lixisenatidă 10 µg), vezi pct. 4.2, în funcţie de doza anterioară de insulină. În ambele studii, doza a fost ajustată o dată pe săptămână, pe baza valorilor glicemiei măsurate de către pacient în condiţii de repaus alimentar.

Tratament adăugat celui cu metformină (la pacienţi fără tratament anterior cu insulină)

Studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat cu tratament anti-diabetic oral (ADO)

Într-un studiu controlat activ, cu durata de 30 săptămâni, deschis, efectuat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa Suliqua comparativ cu componentele administrate individual, insulina glargin (100 unităţi/ml) şi lixisenatida (20 µg), au fost randomizaţi în total 1170 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.

Pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, trataţi cu metformină în monoterapie sau cu metformină şi cu un al doilea tratament ADO, care poate fi o sulfoniluree, o glinidă, un SGLT-2 sau un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) şi care nu au fost controlaţi în mod adecvat cu acest tratament (intervalul valorilor HbA1c între 7,5% şi 10% pentru pacienţii trataţi anterior cu metformină în monoterapie şi între 7% şi 9% pentru pacienţii trataţi anterior cu metformină şi un al doilea tratament antidiabetic oral), au intrat într-o perioadă de înrolare, cu durata de 4 săptămâni. În timpul acestei perioade de înrolare, tratamentul cu metformină a fost optimizat şi administrarea oricărui alt ADO a fost întreruptă.

La sfârşitul perioadei de înrolare, pacienţii care au continuat să fie inadecvat controlaţi (valori ale

HbA1c între 7% şi 10%) au fost randomizaţi pentru tratamentul fie cu Suliqua, fie cu insulină glargin sau lixisenatidă. Din 1479 pacienţi incluşi în perioada de înrolare, au fost randomizaţi 1170. Motivele principale pentru care nu au intrat în faza de randomizare au fost o valoare a glicemiei în condiţii de repaus alimentar >13,9 mmol/l şi o valoare a HbA1c <7% sau >10% la sfârşitul perioadei de înrolare.

Populaţia cu diabet zaharat de tip 2 randomizată a prezentat următoarele caracteristici: vârsta medie a fost de 58,4 ani, cu majoritatea (57,1%) având vârsta cuprinsă între 50 şi 64 ani, iar 50,6 procente au fost bărbaţi. Valoarea medie a indicelui de masă corporală (IMC) la momentul iniţial a fost de 31,7 kg/m2, cu 63,4% din pacienţi având IMC ≥30 kg/m2. Durata medie a diabetului zaharat a fost de aproximativ 9 ani. Metformina a fost o terapie de fond obligatorie şi 58% din pacienţi au fost trataţi cu un al doilea ADO la screening, acesta fiind o sulfoniluree în cazul a 54% din pacienţi.

În săptămâna 30, Suliqua a determinat îmbunătăţiri semnificative statistic ale valorilor HbA1c (valoarea p <0,0001), comparativ cu componentele administrate în monoterapie. Într-o analiză prespecificată a acestui criteriu final principal de evaluare, diferenţele observate au fost concordante în ceea ce priveşte valorile la momentul iniţial ale HbA1c (<8% sau ≥8%) sau ADO utilizat la momentul iniţial (metformină în monoterapie sau metformină plus un al doilea ADO).

Vezi tabelul şi figura de mai jos pentru celelalte criterii de evaluare ale studiului.

Tabelul 3: Rezultate la săptămâna 30 - studiu clinic cu tratament adăugat celui cu metformină (populaţie în intenţie de tratament modificată - ITTm) Suliqua Insulină glargin Lixisenatidă

Număr de subiecţi (ITTm) 468 466 233

HbA1c (%)

La momentul iniţial (medie; după 8,1 8,1 8,1 perioada de înrolare)

Sfârşitul studiului (medie) 6,5 6,8 7,3

Modificare faţă de momentul iniţial -1,6 -1,3 -0,9 prin metoda celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de insulina glargin -0,3 [interval de încredere 95%] [-0,4, -0,2] (valoarea p) (<0,0001)

Diferenţa faţă de lixisenatidă -0,8 [interval de încredere 95%] [-0,9, -0,7] (valoarea p) (<0,0001)

Număr de pacienţi (%) care ating 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) valori ale HbA1c <7% în săptămâna 30*

Glicemia în condiţii de repaus alimentar (mmol/l)

La momentul iniţial (medie) 9,88 9,75 9,79 Suliqua Insulină glargin Lixisenatidă

Sfârşitul studiului (medie) 6,32 6,53 8,27

Modificare faţă de momentul iniţial -3,46 -3,27 -1,50 prin metoda celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de insulina glargin prin -0,19 metoda celor mai mici pătrate (medie) [interval de încredere 95%] [-0,420 până la (valoarea p) 0,038] (0,1017)

Diferenţa faţă de lixisenatidă prin -1,96 metoda celor mai mici pătrate (medie) [-2,246 până [interval de încredere 95%] la -1,682] (valoarea p) (<0,0001)

Glicemia post-prandială (GPP) (mmol/l)** la 2 ore

La momentul iniţial (medie) 15,19 14,64,72

Sfârşitul studiului (medie) 9,15 11,35 9,99

Modificare faţă de momentul iniţial -5,68 -3,31 -4,58 prin metoda celor mai mici pătrate

Diferenţa faţă de insulina glargin prin -2,38 metoda celor mai mici pătrate (medie) (-2,79 până [interval de încredere 95%] la -1,96)

Diferenţa faţă de lixisenatidă prin -1,10 metoda celor mai mici pătrate (medie) (-1,63 până [interval de încredere 95%] la -0,57)

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial (medie) 89,4 89,8 90,8

Modificare faţă de momentul iniţial -0,3 1,1 -2,3 prin metoda celor mai mici pătrate (medie)

Comparaţie faţă de insulina glargin -1,4 [interval de încredere 95%] [-1,9 până la -0,9] (valoarea p) (<0,0001)

Comparaţie faţă de lixisenatidă 2,01 [interval de încredere 95%]* [1,4 până la 2,6]

Număr (%) de pacienţi care ating 202 117 65 valori ale HbA1c <7% fără creştere în (43,2%) (25,1%) (27,9%) greutate la săptămâna 30

Diferenţa între proporţii faţă de 18,1 insulina glargin [12,2 până la 24,0] [interval de încredere 95%] (<0,0001) (valoarea p)

Diferenţa între proporţii faţă de 15,2 lixisenatidă [8,1 până la 22,4] [interval de încredere 95%]*

Doza zilnică de insulină glargin

Doza de insulină la săptămâna 30 prin 39,8 40,5 NA metoda celor mai mici pătrate (medie)

*Nu a fost inclus în procedura de testare regresivă pre-specificată

**GPP la 2 ore minus valoarea glicemiei preprandiale

Figura 1: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizită din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 30 săptămâni - populaţia ITTm

Suliqua

Insulină glargin

Lixisenatidă

Săptămâna

La pacienţii din grupul cu Suliqua, s-a raportat o scădere semnificativ statistic mai mare a glicemiei medii auto-monitorizate la profilul în 7 puncte, de la momentul iniţial la săptămâna 30 (-3,35 mmol/l), comparativ cu pacienţii din grupul cu insulină glargin (-2,66 mmol/l; diferenţa de -0,69 mmol/l) şi pacienţii din grupul cu lixisenatidă (-1,95 mmol/l; diferenţa de -1,40 mmol/l) (p<0,0001 pentru ambele comparaţii). În toate momentele profilului, valorile medii ale glicemiei în săptămâna 30 au fost mai mici în grupul cu Suliqua, decât în grupul cu insulină glargin şi în grupul cu lixisenatidă, cu o singură excepţie în ceea ce priveşte valoarea glicemiei înainte de micul dejun, care a fost similară între grupul cu Suliqua şi grupul cu insulină glargin.

Schimbarea tratamentului de la insulină bazală

Studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlaţi cu insulină bazală

Un total de 736 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, cu durata de 30 săptămâni, controlat activ, deschis, cu 2 braţe de tratament, pe grupuri paralele, multicentric, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Suliqua comparativ cu insulina glargin (100 unităţi/ml).

Pacienţii evaluaţi aveau diabet zaharat de tip 2 şi fuseseră trataţi cu insulină bazală timp de cel puţin 6 luni, administrându-li-se o doză zilnică stabilă cuprinsă între 15 şi 40 U, în monoterapie sau în asociere cu 1 sau 2 ADO (metformină sau o sulfoniluree sau o glinidă sau un inhibitor al SGLT-2 sau un inhibitor al DPP-4), aveau o glicemie în condiţii de repaus alimentar mai mică de sau egală cu 10,0 mmol/l sau 11,1 mmol/l, în funcţie de tratamentul antidiabetic anterior.

După screening, pacienţii eligibili (n=1018) au fost incluşi în perioada de înrolare cu durata de 6 săptămâni, în care pacienţii au rămas cu tratamentul cu insulină glargin sau au trecut la tratamentul cu insulină glargin, în cazul în care utilizau o altă insulină bazală, şi li s-a ajustat/stabilizat doza de insulină în timp ce au continuat administrarea de metformină (dacă utilizau anterior). A fost întreruptă administrarea oricărui alt ADO.

La sfârşitul perioadei de înrolare, pacienţii cu valori ale HbA1c între 7% şi 10%, glicemia în condiţii de repaus alimentar ≤7,77 mmol/l şi doza zilnică de insulină glargin cuprinsă între 20 şi 50 unităţi au fost randomizaţi pentru administrarea fie de Suliqua (n=367), fie de insulină glargin (n=369).

Acest grup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a avut următoarele caracteristici: vârsta medie a fost de 60,0 ani, cu majoritatea (56,3%) având vârsta cuprinsă între 50 şi 64 ani, iar 53,3 procente au fost femei. Valoarea medie a IMC la momentul iniţial a fost de 31,1 kg/m2, cu 57,3% din pacienţi având

IMC ≥30 kg/m2. Durata medie a diabetului zaharat a fost de aproximativ 12 ani, iar durata medie a tratamentului anterior cu insulină bazală a fost de aproximativ 3 ani. La screening, 64,4% din pacienţi erau trataţi cu insulină glargin ca insulină bazală şi 95,0% erau trataţi cu cel puţin un ADO asociat.

În săptămâna 30, Suliqua a determinat o îmbunătăţire semnificativă statistic a valorilor HbA1c (valoarea p <0,0001), comparativ cu insulina glargin.

Medie +/- ES (%)

Vezi tabelul şi figura de mai jos pentru celelalte criterii de evaluare ale studiului.

Tabelul 4: Rezultate în săptămâna 30 - Studiu în diabetul zaharat de tip 2 necontrolat cu insulină bazală, populaţia ITTm Suliqua Insulină glargin

Număr de subiecţi (ITTm) 366 365

Valoarea HbA1c (%)

La momentul iniţial (medie; după perioada de 8,1 8,1 înrolare)

Sfârşitul tratamentului (medie) 6,9 7,5

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda -1,1 -0,6 celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de insulina glargin -0,5 [interval de încredere 95%] [-0,6, -0,4] (valoarea p) (<0,0001)

Pacienţi [n (%)] care ating valori ale HbA1c <7% în 201 (54,9%) 108 (29,6%) săptămâna 30*

Glicemia în condiţii de repaus alimentar (mmol/l)

La momentul iniţial (medie) 7,33 7,32

Sfârşitul studiului (medie) 6,78 6,69

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda -0,35 -0,46 celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de insulina glargin prin metoda celor 0,11 mai mici pătrate (medie) (-0,21 până la 0,43) [interval de încredere 95%]

Glicemia post-prandială (GPP) (mmol/l)** la 2 ore

La momentul iniţial (medie) 14,85 14,97

Sfârşitul studiului (medie) 9,91 13,41

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda -4,72 -1,39 celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de insulina glargin prin metoda celor -3,33 mai mici pătrate (medie) (-3,89 până la -2,77) [interval de încredere 95%]

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial (medie) 87,8 87,1

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda -0,7 0,7 celor mai mici pătrate (medie)

Comparaţie faţă de insulina glargin -1,4 [interval de încredere 95%] [-1,8 până la -0,9] (valoarea p) (<0,0001)

Număr (%) de pacienţi care ating valori ale HbA1c 125 49 <7% fără creştere în greutate la săptămâna 30 (34,2%) (13,4%)

Diferenţa între proporţii faţă de insulina glargin 20,8 [interval de încredere 95%] [15,0 până la 26,7] (valoarea p) (<0,0001) Suliqua Insulină glargin

Doza zilnică de insulină glargin

La momentul iniţial (medie) 35,0 35,2

Criteriul final principal de evaluare (medie) 46,7 46,7

Modificarea dozei de insulină în săptămâna 30 prin 10,6 10,9 metoda celor mai mici pătrate (medie)

* Nu a fost inclus în procedura de testare regresivă pre-specificată

** GPP la 2 ore minus valoarea glicemiei preprandială

Figura 2: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizită din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 30 săptămâni - populaţia ITTm

Insulină glargin

Săptămâna

Schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorulor pentru GLP-1

Studiu clinic la pacienții cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlat cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1

Eficacitatea și siguranța Suliqua, comparativ cu menținerea tratamentului anterior inițierii studiului cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1 au fost investigate într-un studiu clinic deschis, randomizat, cu durata de 26 săptămâni. Studiul a inclus 514 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat (valori ale HbA1c cuprinse între 7% și 9%, inclusiv aceste valori) în timp ce erau tratați cu liraglutid sau exenatidă timp de cel puțin 4 luni sau cu dulaglutidă, albiglutidă sau exenatidă formulări cu eliberare prelungită timp de cel puțin 6 luni, toate administrate în doza maximă tolerată, și cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă, un inhibitor al SGLT-2 sau cu ambele.

Pacienții eligibili au fost randomizați fie să li se administreze Suliqua, fie să continue agonistul receptorilor pentru GLP-1 administrat anterior, ambele adăugate la tratamentul anterior cu un antidiabetic oral.

La screening, 59,7% dintre subiecți au fost tratați cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1, administrat o dată sau de două ori pe zi, iar 40,3% au fost tratați cu un agonist al receptorilor pentru

GLP-1 administrat o dată pe zi. La screening, la 6,6% dintre subiecți s-a administrat pioglitazonă, iar la 10,1% un inhibitor al SGLT-2 în asociere cu metformină. Populația din studiu a avut următoarele caracteristici: vârsta medie a fost de 59,6 ani, 52,5% dintre subiecți fiind bărbați. Durata medie a diabetului a fost de 11 ani, durata medie a tratamentului anterior cu un agonist al receptorilor pentru

GLP-1 a fost de 1,9 ani, valoare medie a IMC a fost de aproximativ 32,9 Kg/m2, valoarea medie a

RFGe a fost de 87,3 ml/minut și 1,73 m2, iar 90,7% dintre pacienți au avut o RFGe ≥60 ml/minut.

Valoare medie +/- eroare standard (%)

La săptămâna 26, Suliqua a oferit o îmbunătățire semnificativă statistic a HbA1c (p <0,0001). O analiză prespecificată de subtipul de agonist al receptorilor pentru GLP-1 (formulări cu administrare o dată/de două ori pe zi sau săptămânală) utilizat la screening a arătat că modificarea valorilor HbA1c la săptămâna 26 a fost similară pentru fiecare subgrup și concordată cu analiza primară pentru populația totală. Doza zilnică medie de Suliqua în săptămâna 26 a fost de 43,5 trepte de dozare.

A se vedea tabelul și figura de mai jos pentru celelalte criterii finale de evaluare din studiu.

Tabelul 5: Rezultate la săptămâna 26 - Studiu asupra diabetului de tip 2 necontrolat cu un agonist al receptorilor de GLP-1, populația ITTm Suliqua Agonist al receptorilor pentru GLP-1*

Număr de subiecți (ITTm) 252 253

HbA1c (%)

La momentul iniţial (medie; după perioada de înrolare) 7,8 7,8

Sfârşitul tratamentului (medie) 6,7 7,4

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda -1,0 -0,4 celor mai mici pătrate (medie)

Diferenţa faţă de agonistul receptorilor pentru -0,6 [-0,8, -0,5]

GLP-1 (<0,0001) [interval de încredere 95%] (valoarea p)

Pacienți [n (%)] care au atins valori ale HbA1c <7% 156 (61,9%) 65 (25,7%) la săptămâna 26

Diferenţa între proporţii (interval de încredere 95%) 36,1% (între 28,1% și 44%) faţă de agonistul receptorilor pentru GLP-1

Valoarea p <0,0001

Glicemia în condiții de repaus alimentar (mmol/l)

La momentul iniţial (medie) 9,06 9,45

La sfârșitul studiului (medie) 6,86 8,66

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda celor -2,28 -0,60 mai mici pătrate (medie)

Diferenţa față de agonistul receptorilor pentru -1,67

GLP-1 (între -2,00 și -1,34) [interval de încredere 95%] (<0,0001) (valoarea p)

Glicemia post-prandială (GPP) (mmol/l)** la 2 ore

La momentul iniţial (medie) 13,60 13,78

La sfârșitul studiului (medie) 9,68 12,59

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda celor -4,0 -1,11 mai mici pătrate (medie)

Diferența prin metoda celor mai mici pătrate faţă de -2,9 agonistul receptorilor pentru GLP-1 (medie) (între -3,42 și -2,28) [interval de încredere 95%] (<0,0001) (valoare p)

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial (medie) 93,01 95,49

Modificare faţă de momentul iniţial prin metoda celor 1,89 -1,14 mai mici pătrate (medie)

Comparație față de agonistul receptorilor pentru GLP-1 -3,03 [interval de încredere 95%] (între 2,417 și 3,643) (valoare p) (<0,0001)

* Liraglutidă, exenatidă cu administrare de două ori pe zi sau formulare cu eliberare prelungită, dulaglutidă sau albiglutidă

** GPP minus valoarea glicemiei la 2 ore preprandial

Figura 3: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizită din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 16 săptămâni - populație ITTm

Săptămâna

Administrarea concomitentă a Suliqua cu inhibitori ai SGLT-2 (iSGLT2)

Administrarea concomitentă a Suliqua cu iSGLT2 este susținută prin analize pe subgrupe din trei studii clinice de fază 3, randomizate [119 pacienți tratați cu combinația în doză fixă (FRC - fixed ratio combination) de insulină glargin/lixisenatidă, tratați și cu iSGLT2).

Un studiu efectuat în Europa și America de Nord a inclus date provenite de la 26 pacienți (10,1%) tratați cu FRC de insulină glargin/lixisenatidă, metformină și un iSGLT2. Alte două studii de fază 3 din programul de dezvoltare dedicat, din Japonia, efectuat la pacienți la care nu s-a obținut un control glicemic suficient cu antidiabetice orale, a oferit date pentru 59 pacienți (22,7%) și, respectiv, 34 pacienți (21,1%) tratați concomitent cu iSGLT2 și FRC de insulină glargin/lixisenatidă.

Datele din aceste 3 studii au demonstrat că inițierea Suliqua la pacienții controlați neadecvat cu un tratament care include iSGLT2 determină o îmbunătățire a modificărilor valorilor HbA1c față de comparatori (insulină glargin, lixisenatidă, liraglutidă, exenatidă cu administrare de două ori pe zi sau formulare cu eliberare prelungită, dulaglutidă sau albiglutidă). Nu a existat o creștere a riscului de hipoglicemie și nici diferențe relevante în ceea ce privește profilul global de siguranță la utilizatorii de iSGLT2, comparativ cu cei care nu au utilizat.

Studii cu obiective cardiovasculare

Siguranţa cardiovasculară a insulinei glargin şi a lixisenatidei au fost stabilite în studiile clinice

ORIGIN şi, respectiv, ELIXA. Nu a fost efectuat niciun studiu cu Suliqua dedicat evaluării obiectivelor cardiovasculare.

Insulina glargin

Studiul Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention (adică ORIGIN) a fost un studiu deschis, randomizat, efectuat la 12537 pacienţi, care a comparat insulina glargin 100 unități cu tratamentul standard în privinţa timpului până la prima apariţie a unui eveniment advers cardiovascular major (EACM). EACM a fost definit ca fiind compus din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal şi accident vascular cerebral neletal. Durata mediană a

Valoare medie +/- eroare standard (%) perioadei de urmărire din studiu a fost de 6,2 ani. Incidenţa EACM a fost similară între insulina glargin 100 unități şi tratamentul standard în studiul ORIGIN [risc relativ (IÎ 95%) pentru EACM; 1,02 (0,94, 1,11)].

Lixisenatidă

Studiul ELIXA a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multinaţional, care a evaluat obiective CV în timpul tratamentului cu lixisenatidă la pacienţi (n=6068) cu diabet zaharat de tip 2, după un sindrom coronarian acut recent. Criteriul final principal compus de evaluare a eficacităţii a fost timpul până la prima apariţie a oricăruia dintre următoarele evenimente: deces de cauză CV, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă.

Durata mediană a perioadei de urmărire din studiu a fost de 25,8 luni în grupul cu lixisenatidă şi, respectiv, de 25,7 luni în grupul cu placebo.

Incidenţa criteriului final principal a fost similară în grupurile cu lixisenatidă (13,4%) şi placebo (13,2%): riscul relativ (RR) pentru lixisenatidă, faţă de placebo, a fost de 1,017, cu un interval de încredere (IÎ) 95% asociat, bidirecţional, cuprins între 0,886 şi 1,168.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Suliqua la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Raportul insulină glargin/lixisenatidă nu are o influenţă relevantă asupra farmacocineticii insulinei glargin şi lixisenatidei din Suliqua.

După administrarea subcutanată a combinaţiei în doză fixă de insulină glargin/lixisenatidă la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, insulina glargin nu a prezentat o concentraţie plasmatică maximă pronunţată. Expunerea la insulina glargin după administrarea combinaţiei în doză fixă de insulină glargin/lixisenatidă a fost de 86-88%, comparativ cu administarea de injecţii separate, simultan, de insulină glargin şi lixisenatidă. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.

După administrarea subcutanată a combinaţiei în doză fixă de insulină glargin/lixisenatidă la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, valoarea mediană a tmax al lixisenatidei a fost curpinsă în intervalul 2,5 ore până la 3 ore. Valorile ASC au fost comparabile, în timp ce a existat o scădere mică a valorii Cmax a lixisenatidei de 22-34%, comparativ cu administrarea separată, simultană, de insulină glargin şi lixisenatidă, care este puţin probabil să fie semnificativă clinic.

Nu există diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte viteza de absorbţie atunci când lixisenatida în monoterapie s-a administrat subcutanat la nivel abdominal, deltoidian sau al coapsei.

Volumul aparent de distribuţie a insulinei glargin după administrare subcutanată a combinaţiei în doză fixă de insulină glargin/lixisenatidă (Vss/F) este de aproximativ 1700 l.

Lixisenatida se leagă în proporţie scăzută de proteinele umane (55%). Volumul aparent de distribuţie a lixisenatidei după administrare subcutanată a combinaţiei în doză fixă de insulină glargin/lixisenatidă (Vz/F) este de aproximativ 100 l.

Un studiu asupra metabolizării efectuat la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină glargin în monoterapie indică faptul că insulina glargin este metabolizată rapid la capătul carboxi-terminal al lanţului Beta, cu formarea a doi metaboliţi activi, M1 (21A-Gli-insulină) şi M2 (21A-Gli-dez-30B-

Thr-insulină). În plasmă, principalul compus circulant este metabolitul M1. Rezultatele de farmacocinetică şi farmacodinamică arată că efectul injectării subcutanate a insulinei glargin se bazează, în principal, pe expunerea la M1.

Întrucât este un peptid, lixisenatida este eliminată prin filtrare glomerulară, urmată de resorbţie tubulară şi de degradare metabolică ulterioară, ceea ce duce la formarea de peptide de dimensiuni mai mici şi de aminoacizi, care sunt reintroduşi în metabolismul proteic.

După o singură administrare subcutanată a combinaţiei de insulină glargin/lixisenatidă, clearance-ul mediu aparent (Cl/F) al insulinei glargin a fost de aproximativ 120 l/oră.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea subcutanată a mai multor doze de lixisenatidă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de aproximativ 3 ore, iar clearance-ul mediu aparent (Cl/F) de aproximativ 35 l/oră.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 60-90 ml/minut, calculat cu ajutorul formulei Cockcroft-Gault), moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-30 ml/minut), valorile ASC pentru lixisenatidă au crescut cu 46%, 51% şi, respectiv, cu 87%.

Insulina glargin nu a fost investigată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza metabolizării reduse a insulinei.

Deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală, nu s-a efectuat niciun studiu de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică acută sau cronică. Nu se anticipează ca afectarea funcţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei.

Insulina glargin nu a fost investigată la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza capacităţii reduse de gluconeogeneză şi a metabolizării reduse a insulinei.

Vârsta, rasa, sexul şi greutatea corporală

Insulina glargin

Nu a fost evaluat efectul vârstei, rasei şi sexului asupra farmacocineticii insulinei glargin. În studiile clinice controlate, efectuate cu insulină glargin (100 unităţi/ml) la adulţi, analize pe subgrupe bazate pe vârstă, rasă şi sex nu au evidenţiat diferenţe privind siguranţa şi eficacitatea.

Lixisenatida

Vârsta nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei. Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi vârstnici fără diabet zaharat, administrarea a 20 µg lixisenatidă a determinat o creştere medie a ASC a lixisenatidei cu 29% la persoanele vârstnice (11 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani şi 7 subiecţi cu vârsta de 75 ani şi peste), comparativ cu 18 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 ani, probabil legată de reducerea funcţiei renale în cadrul grupei cu vârsta mai mare.

Originea etnică nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei, pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică efectuate la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi.

Sexul nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei.

Greutatea corporală nu are niciun efect relevant clinic asupra ASC a lixisenatidei.

În prezenţa anticorpilor anti-lixisenatidă, expunerea la lixisenatidă şi variabilitatea expunerii sunt pronunţat crescute, indiferent de mărimea dozei.

Nu a fost efectuat niciun studiu cu Suliqua la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinaţia în doză fixă de insulină glargin şi lixisenatidă, pentru a evalua toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea, genotoxicitatea sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Insulina glargin

Datele non-clinice pentru insulina glargin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Lixisenatidă

În studii pentru determinarea carcinogenităţii după administrare subcutanată, cu durata de 2 ani, a fost observată apariţia tumorilor tiroidiene cu celule C, non-letale, la şobolan şi la şoarece şi se consideră a fi provocate printr-un mecanism non-genotoxic mediat de către receptorii GLP-1, la care rozătoarele sunt în mod special sensibile. Hiperplazia celulelor C şi adenomul au fost observate la şobolan pentru toate dozele şi nu a putut fi stabilită o doză la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL). La şoarece, aceste efecte au apărut la un raport al expunerii mai mare de 9,3 ori, atunci când se compară cu expunerea la om pentru doza terapeutică. La şoarece, nu a fost observat carcinom cu celule C, iar la şobolan, carcinomul cu celule C a apărut pentru o valoare a raportului dintre expunerea la şobolan şi expunerea la om pentru doza terapeutică de aproximativ 900 ori.

În studiul pentru determinarea carcinogenităţii după administrare subcutanată la şoarece, cu durata de 2 ani, au fost observate 3 cazuri de adenocarcinom la nivelul endometrului în grupul cu doza medie, cu o creştere semnificativă statistic, care corespunde unui raport al expunerii de 97 ori. Nu a fost demonstrat niciun efect legat de tratament.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii la masculul şi la femela de şobolan. La câinele tratat cu lixisenatidă, au fost observate leziuni reversibile testiculare şi epididimale. La bărbatul sănătos, nu a fost observat niciun efect corespunzător asupra spermatogenezei.

În studii privind dezvoltarea embrio-fetală, la şobolan pentru toate dozele de lixisenatidă (raportul expunerii comparativ cu expunerea la om de 5 ori mai mare) şi la iepure pentru dozele mari (raportul expunerii comparativ cu expunerea la om de 32 ori mai mare), au fost observate malformaţii, întârzierea creşterii, întârzierea osificării şi efecte asupra scheletului. La ambele specii, a existat o uşoară toxicitate la mamă, care a constat în scăderea consumului de alimente şi reducerea greutăţii corporale. Creşterea neonatală a fost redusă la masculii de şobolan expuşi la doze mari de lixisenatidă în timpul ultimei perioade de gestaţie şi al alăptării, cu observarea unei mortalităţi uşor crescute a puilor.

Glicerol 85%

Metionină

Metacrezol

Clorură de zinc

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de prima utilizare 3 ani

După prima utilizare 28 zile.

După prima utilizare: A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider. A nu se congela.

A nu se păstra cu acul ataşat.

A se păstra stiloul injector (pen-ul) la distanţă de căldură directă sau lumină directă. Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus înapoi pe stilou după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela şi a nu se pune lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

Cartuş din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu piston negru (din cauciuc bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), sertizat cu o garnitură laminată (din cauciuc bromobutilic pe partea dinspre medicament şi din poliizopren spre exterior), care conţine 3 ml soluţie. Fiecare cartuş este fixat într-un stilou injector (pen) jetabil.

Sunt disponibile cutii cu 3, 5 și 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de prima utilizare, stiloul injector (pen-ul) trebuie scos de la frigider şi păstrat la temperaturi sub 25°C, timp de 1 până la 2 ore.

A se inspecta cartuşul înainte de utilizare. Trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi dacă are consistenţă asemănătoare apei.

Suliqua nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină şi nu trebuie diluat. Amestecarea sau diluarea îi pot modifica timpul/profilul de acţiune, iar amestecarea poate determina precipitare.

Înainte de fiecare utilizare, trebuie ataşat întotdeauna un ac nou. Acele nu trebuie reutilizate. Pacientul trebuie să elimine acul după fiecare injecţie. Acele nu sunt incluse în ambalaj.

În cazul în care acele se blochează, pacientul trebuie să urmeze instrucţiunile descrise în 'Instrucţiuni de utilizare”, care însoţesc prospectul din ambalaj.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni eventuala transmitere de boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Eticheta trebuie întotdeauna verificată înainte de fiecare injecţie, pentru a evita erorile de medicaţie între Suliqua şi alte medicamente anti-diabetice injectabile, inclusiv între cele 2 stilouri injectoare (pen-uri) diferite de Suliqua (vezi pct. 4.4).

Înainte de a utiliza Suliqua, trebuie citite cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospectul din ambalaj.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Franţa

EU/1/16/1157/001

EU/1/16/1157/002

EU/1/16/1157/003

EU/1/16/1157/004

EU/1/16/1157/005

EU/1/16/1157/006

Data primei autorizări: 11 ianuarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 Noiembrie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.