SUBOXONE 8mg / 2mg comprimate sublinguale prospect medicament

Fiecare film conține buprenorfină (buprenorphine) 2 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă (naloxone) 0,5 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare film conține maltitol lichid 5,87 mg și galben amurg 0,01 mg (E110).

Fiecare film conține buprenorfină (buprenorphine) 4 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă (naloxone) 1 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare film conține maltitol lichid 11,74 mg și galben amurg 0,02 mg (E110).

Fiecare film conține buprenorfină (buprenorphine) 8 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă (naloxone) 2 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare film conține maltitol lichid 6,02 mg și galben amurg 0,02 mg (E110).

Fiecare film conține buprenorfină (buprenorphine) 12 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă (naloxone) 3 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare film conține maltitol lichid 9,03 mg și galben amurg 0,02 mg (E110).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Film sublingual

Suboxone 2 mg/0,5 mg film sublingual 2 mg/0,5 mg film dreptunghiular portocaliu de dimensiuni nominale 22,0 mm × 12,8 mm, cu 'N2” imprimat cu cerneală albă.

Suboxone 4 mg/1 mg film sublingual 4 mg/1 mg film dreptunghiular portocaliu de dimensiuni nominale 22,0 mm × 25,6 mm, cu 'N4” imprimat cu cerneală albă.

Suboxone 8 mg/2 mg film sublingual 8 mg/2 mg film dreptunghiular portocaliu de dimensiuni nominale 22,0 mm × 12,8 mm, cu 'N8” imprimat cu cerneală albă.

Suboxone 12 mg/3 mg film sublingual 12 mg/3 mg film dreptunghiular portocaliu de dimensiuni nominale 22,0 mm × 19,2 mm, cu 'N12” imprimat cu cerneală albă.

Tratament de substituție pentru dependența de medicamente opioide, în cadrul tratamentului medical, social și psihologic. Scopul componentei naloxonă este de a împiedica utilizarea intravenoasă incorectă. Suboxone este indicat utilizării la adulți și adolescenți cu vârsta de peste 15 ani, care au acceptat să fie tratați pentru dependență.

Tratamentul trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experiență în gestionarea toxicomaniei/dependenței de opioide.

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie luat în considerare tipul de dependență de opioide (adică opioide cu acțiune pe termen lung sau scurt), durata de timp scursă de la ultima utilizare de opioide și gradul dependenței de opioide. Pentru a evita precipitarea sevrajului, inducția cu buprenorfină/naloxonă sau doar cu buprenorfină trebuie efectuată doar atunci când sunt evidente semne clare și obiective de sevraj (demonstrate de un scor care indică sevraj ușor până la moderat pe

Scala clinică de evaluare a sevrajului la opioide; COWS).

- Pentru pacienții dependenți de heroină sau opioide cu acțiune pe termen scurt, prima doză de buprenorfină/naloxonă trebuie luată în momentul apariției semnelor de sevraj, însă nu mai devreme de 6 ore de la ultima utilizare de opioide de către pacient.

- Pentru pacienții tratați cu metadonă, doza de metadonă trebuie redusă la maximum 30 mg/zi înainte de începerea tratamentului cu buprenorfină/naloxonă. Timpul lung de înjumătățire plasmatică al metadonei trebuie luat în considerare atunci când se începe administrarea de buprenorfină/naloxonă. Prima doză de buprenorfină/naloxonă trebuie luată doar la apariția semnelor de sindrom de sevraj, însă nu mai devreme de 24 ore după ce pacientul a folosit metadonă. Buprenorfina poate precipita simptomele sindromului de sevraj la pacienții dependenți de metadonă.

Doza inițială recomandată pentru adulți și adolescenți de peste 15 ani este de 4 mg/1 mg și poate fi repetată până la o doză maximă de 12 mg/3 mg în ziua 1, pentru a minimiza simptomele de sevraj exagerate și a menține pacientul în tratament.

Din cauza faptului că expunerea la naloxonă este ceva mai mare în urma administrării bucale decât la administrarea sublinguală, se recomandă utilizarea locului de administrare sublingual în timpul inducției pentru a minimiza expunerea la naloxonă și a reduce riscul de servaj precipitat.

În timpul inițierii tratamentului, este recomandată supravegherea zilnică a administrării, în scopul asigurării plasării corecte sublinguale a dozei și monitorizării răspunsului pacientului la tratament, pentru a determina ajustarea eficientă a dozei conform efectului clinic.

În urma inducției tratamentului în ziua 1, pacientul trebuie stabilizat rapid pe o doză de întreținere adecvată prin titrare pentru a obține o doză care ține pacientul în tratament și suprimă efectele de servaj la opioide și este ghidată de reevaluarea stării clinice și psihologice a pacientului. Doza maximă zilnică unică nu trebuie să depășească buprenorfină 24 mg.

În timpul terapiei de întreținere, poate fi necesară restabilizarea periodică a pacientului pe o nouă doză de întreținere ca răspuns la schimbarea nevoilor pacientului.

După ce s-a obținut o stabilizare satisfăcătoare, frecvența administrării de Suboxone poate fi scăzută până la administrarea o dată la două zile a unei doze de două ori mai mari decât doza zilnică ajustată individual. De exemplu unui pacient stabilizat cu o doză zilnică de 8 mg/2 mg i se poate administra o doză de 16 mg/4 mg o dată la două zile, fără a i se administra nicio doză în celelalte zile. La unii pacienți, după obținerea unei stabilizări satisfăcătoare, frecvența dozei de Suboxone poate fi scăzută la de 3 ori pe săptămână (de exemplu luni, miercuri și vineri). Doza de luni și miercuri trebuie să fie de două ori doza zilnică ajustată individual, iar doza de vineri trebuie să fie de trei ori doza zilnică ajustată individual, fără nicio doză în celelalte zile. Totuși, doza administrată în oricare zi nu trebuie să depășească 24 mg. S-ar putea ca pacienții care necesită o doză zilnică ajustată > 8 mg pe zi să considere acest protocol ca nefiind adecvat.

După ce s-a obținut o stabilizare satisfăcătoare, dacă pacientul este de acord, doza poate fi redusă treptat până la o doză de întreținere mai mică; în anumite cazuri favorabile, tratamentul poate fi întrerupt. Faptul că sunt disponibile doze de film sublingual de 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg și 8 mg/2 mg permite o scădere treptată a dozelor. Pentru pacienții care necesită o doză mai mică de buprenorfină, se pot folosi comprimate sublinguale de buprenorfină 0,4 mg. După întreruperea definitivă a tratamentului, pacienții trebuie monitorizați, pentru că este posibil să recidiveze.

Expunerea sistemică a buprenorfinei între administrarea bucală și administrarea sublinguală a filmului

Suboxone este aproximativ similară (vezi pct. 5.2). De aceea, după finalizarea inducției, pacienții se pot comuta între administrarea bucală și administrarea sublinguală, fără riscul semnificativ de subdozare sau supradozare.

Când sunt utilizate sublingual, buprenorfina/naloxona și buprenorfina au efecte clinice similare și sunt interschimbabile; însă, înainte de a comuta între buprenorfină/naloxonă și buprenorfină, medicul care prescrie și pacientul trebuie să fie de acord cu schimbarea, iar pacientul trebuie monitorizat în cazul în care apare necesitatea reajustării dozei.

Pacienții care comută între comprimatele sublinguale Suboxone și filmul Suboxone trebuie să înceapă cu aceeași doză ca în cazul medicamentului administrat anterior. Cu toate acestea, la comutarea între medicamente poate fi necesară ajustarea dozei. Din cauza biodisponibilității relative potențial mai mari a filmului Suboxone comparativ cu cea a comprimatelor sublinguale Suboxone, pacienții care comută de la comprimate sublinguale la film trebuie monitorizați pentru supradozaj. Cei care comută de la film la comprimate sublinguale trebuie monitorizați pentru sevraj sau alte semne de subdozare. În studiile clinice, farmacocinetica filmului Suboxone nu a prezentat similaritate consecventă cu concentrațiile de dozare respective ale comprimatelor sublinguale Suboxone și ale asocierilor (vezi pct. 5.2). În cazul în care comută între filmul Suboxone și comprimatele sublinguale Suboxone, pacientul trebuie monitorizat în eventualitatea în care este necesară reajustarea dozei. Nu este recomandată combinarea formulelor diferite sau alternarea între film și comprimate sublinguale.

Siguranța și eficacitatea buprenorfinei/naloxonei la pacienți cu vârsta de peste 65 ani nu au fost stabilite. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Deoarece este posibil ca farmacocinetica buprenorfinei/naloxonei să fie modificată la pacienții cu insuficiență hepatică, se recomandă doze inițiale mai mici și o creștere atentă a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Buprenorfina/naloxona este contraindicată la pacienți cu insuficiență hepatică severă. (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de buprenorfină/naloxonă la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă prudență în cazul administrării la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea buprenorfinei/naloxonei la copii și adolescenți cu vârsta sub 15 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Numai pentru administrare sublinguală și/sau administrare bucală.

În faza de inducție, buprenorfina/naloxona trebuie administrată sublingual. În faza de întreținere, filmul Suboxone poate fi administrat bucal și/sau sublingual.

Filmul nu trebuie înghițit. Acesta trebuie pus sub limbă sau în interiorul obrazului până când se dizolvă în întregime. Este recomandat ca pacienții să își umezească gura înainte de administrare.

Pacienții nu trebuie să înghită sau să consume alimente sau băuturi până când filmul nu se dizolvă complet. Filmul nu trebuie mutat după poziționare și pacientului trebuie să i se prezinte tehnica de administrare corectă.

În cazul administrării bucale, trebuie așezat un film în interiorul obrazului drept sau stâng. Dacă este necesar un al doilea film pentru a obține doza prescrisă, încă un film trebuie așezat pe partea opusă.

Filmul trebuie ținut în interiorul obrazului până se dizolvă în întregime. Dacă este necesar un al treilea film pentru a obține doza prescrisă, acesta trebuie așezat în interiorul obrazului drept sau stâng după ce se dizolvă primele două filme.

În cazul administrării sublinguale, trebuie așezat un film sub limbă. Dacă este necesar un al doilea film pentru a obține doza prescrisă, trebuie așezat încă un film sub limbă, pe partea opusă. Filmul trebuie ținut sub limbă, până se dizolvă în întregime. Dacă este necesar un al treilea film pentru a obține doza prescrisă, acesta trebuie așezat sub limbă după ce se dizolvă primele două filme.

Doza zilnică poate fi compusă din mai multe filme Suboxone de diferite concentrații. Acestea pot fi luate toate în același timp sau în două prize. Cea de-a doua priză trebuie pusă sub limbă și/sau în interiorul obrazului imediat după ce prima priză s-a dizolvat.

Nu trebuie administrate mai mult de două filme în același timp. Trebuie să se asigure faptul că filmele nu sunt așezate unul peste celălalt.

Filmul nu este conceput pentru a fi împărțit sau divizat în doze mai mici.

* Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Insuficiență respiratorie severă

* Insuficiență hepatică severă

* Alcoolism acut sau delirium tremens

* Administrarea concomitentă de opioide antagoniste (naltrexonă, nalmefenă) pentru tratamentul dependenței de alcool sau opioide

Buprenorfina poate fi utilizată incorect sau abuziv într-o manieră similară cu cea pentru alte opioide, legale sau ilegale. Printre riscurile utilizării incorecte sau abuzive se numără supradozajul, răspândirea infecțiilor virale cu difuziune hematogenă sau a infecțiilor localizate și sistemice, deprimarea respiratorie și afecțiunile hepatice. Utilizarea incorectă a buprenorfinei de către altcineva decât pacientul vizat face loc unui risc suplimentar pentru noi indivizi dependenți care folosesc buprenorfina ca medicament principal de abuz și poate apărea dacă medicamentul este distribuit pentru utilizare ilegală direct de către pacientul vizat sau dacă medicamentul nu este protejat împotriva furtului.

Tratamentul sub-optimal cu buprenorfină/naloxonă poate determina utilizarea incorectă a medicamentului de către pacient, ducând la supradozaj sau la renunțarea la tratament. Pacientul care ia o doză mai mică de buprenorfină/naloxonă decât cea recomandată poate continua să răspundă la simptomele de sevraj necontrolate, administrându-și singur opioide, alcool etilic sau alte sedativ-hipnotice, precum benzodiazepine.

Pentru a reduce la minimum riscul de utilizare incorectă, abuz sau deturnare, trebuie luate măsurile de precauție corespunzătoare atunci când se prescrie și se administrează buprenorfină, cum sunt evitarea prescrierii mai multor rețete deodată, într-o fază incipientă a tratamentului și efectuarea vizitelor de monitorizare clinică a pacientului care să corespundă necesităților pacientului.

Combinarea buprenorfinei cu naloxonă în Suboxone are scopul de a împiedica utilizarea incorectă sau abuzul de buprenorfină. Utilizarea incorectă intravenoasă sau intranazală de Suboxone este preconizată a fi mai puțin probabilă decât utilizarea individuală a buprenorfinei, deoarece naloxona din acest medicament poate precipita sevrajul indivizilor dependenți de heroină, metadonă sau alți agoniști de opiacee.

Opioidele pot provoca tulburări de respirație în somn, inclusiv apnee centrală în somn (CSA) și hipoxemie în somn. Utilizarea opiaceelor crește riscul de CSA într-o manieră dependentă de doză. A se lua în considerare scăderea dozei totale de opioide în cazul pacienților care prezintă CSA.

Au fost raportate câteva cazuri de deces din cauza deprimării respiratorii, în special în cazul în care buprenorfina a fost utilizată în asociere cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5) sau în cazul în care buprenorfina nu a fost administrată conform informațiilor din prescripție. Au fost raportate și decese asociate administrării concomitente de buprenorfină și alte deprimante precum alcoolul sau alte opioide. Dacă buprenorfina este administrată la unii indivizi nedependenți de opioide, care nu tolerează efectele opioidelor, se poate produce o deprimare respiratorie potențial letală.

Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți care suferă de astm bronșic sau insuficiență respiratorie (de exemplu boală pulmonară obstructivă cronică, cord pulmonar, rezervă respiratorie scăzută, hipoxie, hipercapnie, deprimare respiratorie preexistentă sau cifoscolioză [curbare a coloanei vertebrale care poate duce la dispnee]).

Buprenorfina/naloxona poate produce deprimare respiratorie severă, posibil letală, la copii și la persoanele nedependente în cazul ingestiei accidentale sau deliberate. Pacienții trebuie avertizați să păstreze plicul în siguranță, să nu deschidă niciodată plicul în avans, să evite accesul copiilor și al altor membri ai familiei la acesta și să nu ia acest medicament în prezența copiilor. În cazul ingestiei accidentale sau al suspiciunii de ingestie trebuie contactată imediat o unitate de urgență.

Buprenorfina/naloxona poate cauza somnolență, în special dacă este luată împreună cu alcool sau alte substanțe care deprimă sistemul nervos central (SNC) (cum sunt benzodiazepinele, tranchilizantele, sedativele sau hipnoticele; vezi pct. 4.5 și 4.7).

Utilizarea concomitentă a buprenorfinei/naloxonei și a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, poate determina sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pacienților care nu au opțiuni de tratament alternative. Dacă se ia decizia de a prescrie buprenorfină/naloxonă concomitent cu medicamente sedative, trebuie alese cele mai scăzute doze eficace de medicament sedativ și duratele minime de tratament posibile. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă insistent ca pacienții și persoanele care îi îngrijesc să fie informați pentru a fi atenți la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a Suboxone cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai

MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, poate determina sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice se justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al creșterilor dozei.

Printre simptomele sindromului serotoninergic se pot număra modificări ale stării psihice, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor.

Buprenorfina este un agonist parțial al receptorului opioid µ, iar administrarea cronică produce dependență de tip opioid. Studiile la animal, precum și experiența clinică, au demonstrat că buprenorfina poate produce dependență, însă la un nivel mai scăzut comparativ cu un agonist complet, cum este morfina.

Întreruperea bruscă a tratamentului nu este recomandată, deoarece ar putea determina un sindrom de sevraj care ar putea avea un debut tardiv.

Au fost raportate cazuri de leziuni hepatice acute la dependenții de opioide, atât în studii clinice, cât și în raportările de reacții adverse în urma punerii pe piață. Tulburările variază de la creșteri asimptomatice tranzitorii ale valorilor transaminazelor hepatice, la raportări de cazuri de insuficiență hepatică, necroză hepatică, sindrom hepatorenal, encefalopatie hepatică și deces. În multe cazuri, prezența unei afectări mitocondriale pre-existente (boală genetică, anomalii ale enzimelor hepatice, infecții cu virusul hepatic B sau C, abuz de alcool, anorexie, utilizarea concomitentă de alte medicamente cu potențial hepatotoxic) și continuarea utilizării de medicamente intravenoase pot avea un rol cauzativ sau favorizant. Acești factori subiacenți trebuie luați în considerare înainte de a prescrie buprenorfină/naloxonă și în timpul tratamentului. Atunci când se suspectează un eveniment hepatic, este necesară o evaluare biologică și etiologică suplimentară. În funcție de rezultate, medicamentul poate fi întrerupt cu prudență, astfel încât să se prevină apariția simptomelor de sevraj și revenirea la utilizarea de medicamente ilegale. Dacă se continuă tratamentul, funcția hepatică trebuie monitorizată atent.

Când se începe tratamentul cu buprenorfină/naloxonă, medicul trebuie să ia în considerare profilul agonist parțial al buprenorfinei și faptul că aceasta poate precipita apariția sindromului de sevraj la pacienții dependenți de opioide, în special dacă este administrată la mai puțin de 6 ore de la ultima doză de heroină sau de alt opioid cu durată scurtă de acțiune, sau dacă este administrată la mai puțin de 24 ore după ultima doză de metadonă. Pacienții trebuie să fie monitorizați în timpul perioadei de comutare de la buprenorfină sau metadonă la buprenorfină/naloxonă, deoarece s-au raportat simptome de sevraj. Pentru a evita precipitarea simptomelor de sevraj, trebuie efectuată inducția de buprenorfină/naloxonă atunci când devin evidente primele semne obiective de sevraj (vezi pct. 4.2).

Simptomele de sevraj pot fi asociate și cu o dozare sub-optimală.

Efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii buprenorfinei și naloxonei au fost evaluate într-un studiu efectuat după punerea pe piață. Atât buprenorfina, cât și naloxona sunt metabolizate intens în ficat și s-a constatat că nivelurile plasmatice au fost ridicate atât pentru buprenorfină, cât și pentru naloxonă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă comparativ cu subiecții sănătoși.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale precipitării sevrajului în urma întreruperii administrării opioidelor, toxicitate sau supradozaj cauzate de creșterea nivelului de naloxonă și/sau buprenorfină.

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă efectuarea de teste ale funcţiei hepatice inițiale și documentarea statusului legat de hepatitele virale. Pacienții cu hepatită virală cărora li se administrează concomitent alte medicamente (vezi pct. 4.5) și/sau au disfuncții hepatice prezintă risc mai ridicat de leziuni hepatice. Se recomandată monitorizarea periodică a funcției hepatice (vezi pct. 4.4).

Buprenorfina/naloxona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.3 și 5.2). Buprenorfina/naloxona este contraindicată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Eliminarea renală poate fi prelungită, având în vedere că 30 % din doza administrată este eliminată pe cale renală. Metaboliții buprenorfinei se acumulează la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă dozarea cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Medicamentele care inhibă enzima CYP3A4 pot cauza creșterea concentrațiilor plasmatice de buprenorfină. Poate fi necesară o reducere a dozei de buprenorfină/naloxonă. La pacienții care urmează deja tratament cu inhibitori de CYP3A4, doza de buprenorfină/naloxonă trebuie crescută atent, deoarece pentru acești pacienți poate fi suficientă o doză redusă (vezi pct. 4.5).

Opioidele pot produce hipotensiune arterială ortostatică la pacienții tratați ambulator.

Opioidele pot crește presiunea lichidului cefalorahidian, fapt care poate produce convulsii, motiv pentru care opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu traumatisme craniene, leziuni intracraniene, alte circumstanțe în care presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută, sau la pacienții cu antecedente de convulsii.

Opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu hipotensiune arterială, hipertrofie a prostatei sau cu stenoză uretrală.

Mioza indusă de opioide, modificările stării de conștiență sau modificările de percepție a durerii ca simptom al bolii pot interfera cu evaluarea pacientului sau pot complica stabilirea diagnosticului sau evoluția clinică a bolilor asociate.

Opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu mixedem, hipotiroidism sau la cei cu insuficiență corticală adrenergică (de exemplu boală Addison).

Opioidele s-au dovedit a crește presiunea intracoledociană și trebuie utilizate cu atenție la pacienții cu disfuncție a tractului biliar.

Opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții vârstnici sau debilitați.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor de monoaminoxidază (IMAO) ar putea exacerba efectele opioidelor, pe baza experienței cu morfina (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține maltitol lichid. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține galben amurg (E110). Galben amurg poate provoca reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per film, adică practic 'nu conține sodiu”.

Utilizare la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 15 și < 18 ani)

Din cauza lipsei de date la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 15 și < 18 ani), pacienții din această grupă de vârstă trebuie monitorizați mai îndeaproape pe parcursul tratamentului.

Buprenorfina/naloxona nu trebuie luată în asociere cu:

* Băuturi alcoolice sau medicamente ce conțin alcool, deoarece alcoolul amplifică efectul sedativ al buprenorfinei (vezi pct. 4.7).

Suboxone trebuie utilizat cu prudență în cazul administrării concomitente cu:

* Sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite

Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, determină creșterea riscului de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Trebuie limitate doza și durata utilizării concomitente a medicamentelor sedative (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie preveniți că este extrem de periculos să își autoadministreze benzodiazepine neprescrise atunci când iau acest medicament și trebuie, de asemenea, atenționați să utilizeze benzodiazepine concomitent cu acest medicament doar conform instrucțiunilor medicului (vezi pct. 4.4).

* Administrarea concomitentă de Suboxone cu gabapentinoizi (gabapentină şi pregabalină) poate conduce la deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, sedare profundă, comă sau deces (vezi pct. 4.4).

* Alte deprimante ale sistemului nervos central, alți derivați de opioide (de exemplu metadona, analgezicele și antitusivele), anumite antidepresive, antagoniști sedativi ai receptorului H1, barbiturice, anxiolitice, altele decât benzodiazepinele, neurolepticele, clonidina și substanțele înrudite: aceste asocieri accentuează deprimarea sistemului nervos central. Nivelul redus al vigilenței poate face periculoasă conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

* În plus, analgezia adecvată poate fi dificil de obținut în condițiile administrării unui agonist opioid complet la pacienți care primesc buprenorfină/naloxonă. Există riscul supradozării cu un agonist complet, în special atunci când se încearcă depășirea efectelor parțial agoniste ale buprenorfinei sau atunci când nivelul plasmatic al buprenorfinei scade.

* Medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, întrucât riscul de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, este crescut (vezi pct. 4.4).

* Naltrexona și nalmefena sunt antagoniști opioizi care pot bloca efectele farmacologice ale buprenorfinei. Administrarea concomitentă în timpul tratamentului cu buprenorfină/naloxonă este contraindicată, ca urmare a interacțiunii potențial periculoase care poate precipita un debut brusc al simptomelor prelungite și intense ale sevrajului la opioide (vezi cap. 4.3).

* Inhibitori ai CYP3A4: un studiu al interacțiunii dintre buprenorfină și ketoconazol (un inhibitor potent al CYP3A4), a avut ca rezultat creșterea Cmax și ASC (aria de sub curbă) a buprenorfinei (aproximativ 50 % și respectiv 70 %) și într-o măsură mai mică, a norbuprenorfinei. Pacienții tratați cu Suboxone trebuie monitorizați atent și poate fi necesară reducerea dozei dacă este asociată cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu: inhibitori de protează precum ritonavir, nelfinavir sau indinavir sau antifungice azolice, precum ketoconazolul sau itraconazolul, antibioticele macrolide).

* Inductori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu buprenorfină poate reduce concentrațiile plasmatice de buprenorfină, determinând un tratament posibil suboptimal al dependenței opioide cu buprenorfină. Se recomandă ca pacienții tratați cu buprenorfină/naloxonă să fie atent monitorizați atent în cazul administrării concomitente de inductori (de exemplu fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, rifampicină). Poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de buprenorfină sau de inductor CYP3A4.

* Conform experienței cu morfină, utilizarea concomitentă a IMAO poate exacerba efectele opioidelor.

Datele provenite din utilizarea buprenorfinei/naloxonei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Spre sfârșitul sarcinii, buprenorfina poate induce deprimare respiratorie la nou-născut, chiar și după o perioadă scurtă de administrare. Administrarea pe termen lung de buprenorfină în timpul ultimelor trei luni de sarcină poate determina sindrom de sevraj la nou-născut (de exemplu hipertonie, tremor neonatal, agitație neonatală, mioclonus sau convulsii). Sindromul apare în general cu o întârziere de câteva ore până la câteva zile după naștere.

Ca urmare a timpului de înjumătățire plasmatică lung al buprenorfinei, la finalul sarcinii trebuie luată în considerare monitorizarea nou-născutului timp de câteva zile pentru a preveni riscul de deprimare respiratorie sau de sindrom de sevraj la nou-născut.

În plus, utilizarea de buprenorfină/naloxonă în timpul sarcinii trebuie evaluată de către medic.

Buprenorfina/naloxona trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă naloxona se excretă în laptele uman. Buprenorfina și metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. La șobolan, s-a constatat că buprenorfina inhibă secreția lactată. De aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Suboxone.

Studiile la animale au evidențiat o reducere a fertilității la femele în cazul unor doze mari (expunere sistemică > 2,4 ori decât expunerea umană la doza maximă recomandată de buprenorfină 24 mg, pe baza ASC; vezi pct. 5.3).

Buprenorfina/naloxona are influență mică până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje atunci când este administrată pacienților dependenți de opioide. Acest medicament poate determina somnolență, amețeli sau tulburări de gândire, în special în perioada de inducție a tratamentului și de ajustare a dozei. Dacă se administrează în asociere cu alcool etilic sau cu deprimante ale sistemului nervos central, este posibil ca efectul să fie mai accentuat (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pacienții trebuie atenționați cu privire la condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje, în cazul în care buprenorfina/naloxona le-ar putea afecta capacitatea de a se angaja în asemenea activități.

Cele mai frecvente reacții adverse legate de acest tratament raportate în timpul studiilor clinice pivot au fost constipația și simptomele asociate în mod frecvent cu sevrajul (adică insomnie, cefalee, greață, hiperhidroză și durere). Au fost considerate grave și unele raportări de convulsii, vărsături, diaree și valori crescute ale testelor funcției hepatice.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de tratament asociate administrării sublinguale sau bucale a buprenorfinei/naloxonei au fost hipoestezia orală și eritemul mucoasei bucale. Alte reacții adverse asociate tratamentului raportate de mai mulți pacienți au fost constipația, glosodinia și vărsăturile.

Sunt incluse și reacțiile adverse raportate în supravegherea după punerea pe piață.

Frecvența reacțiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită folosind convenția următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse legate de tratament raportate în cercetările clinice cu buprenorfină/naloxonă și în supravegherea după punerea pe piață

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută

Infecții și Gripă, Infecție a tractului infestări Infecție, urinar,

Faringită, Infecție vaginală

Rinită

Tulburări Anemie, hematologice și Leucocitoză, limfatice Leucopenie,

Limfadenopatie,

Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc anafilactic sistemului imunitar

Tulburări Scădere a metabolice și de apetitului nutriție alimentar,

Hiperglicemie,

Hiperlipidemie,

Tulburări psihice Insomnie Anxietate, Vise neobișnuite, Halucinații

Depresie, Agitație,

Scăderea Apatie libidoului, Depersonalizare,

Nervozitate, Dependență de

Tulburări de droguri, gândire Stare euforică,

Ostilitate

Tulburări ale Cefalee Migrenă, Amnezie, Encefalopatie sistemului nervos Amețeală, Tulburări de hepatică,

Hipertonie, atenție, Sincopă

Parestezie, Hiperchinezie,

Somnolență Criză convulsivă,

Tulburări de vorbire,

Tremor

Tulburări oculare Ambliopie, Conjunctivită,

Tulburări Mioză, lacrimale Vedere încețoșată

Tulburări Vertij acustice și vestibulare

Tulburări Angină pectorală, cardiace Bradicardie,

Infarct miocardic,

Palpitații,

Tulburări Hipertensiune Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială, arterială arterială

Vasodilatare ortostatică

Tulburări Tuse Astm, Bronhospasm, respiratorii, Dispnee, Deprimare

Căscat respiratorie

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Constipație, Durere Hipoestezie orală, Glosită, intestinale Greață abdominală, Glosodinie, Stomatită,

Diaree, Ulcerație bucală, Carii dentare

Dispepsie, Edemul gurii,

Flatulență, Durere bucală,

Eritem al Parestezie orală, mucoasei bucale, Modificarea

Vărsături culorii limbii

Tulburări Funcție hepatică Hepatită, hepatobiliare anormală Hepatită acută,

Icter,

Necroză hepatică,

Afecțiuni Hiperhidroză Prurit, Acnee, Angioedem cutanate și ale Erupție cutanată Alopecie, țesutului tranzitorie, Dermatită subcutanat Urticarie exfoliativă,

Xerodermie,

Noduli

Tulburări Dorsalgie, Artrită musculo- Artralgie, scheletice și ale Spasme țesutului musculare, conjunctiv Mialgie

Tulburări renale Anomalii urinare, Albuminurie, și ale căilor Disurie, urinare Hematurie,

Nefrolitiază,

Retenție urinară

Tulburări ale Disfuncție Amenoree, aparatului genital erectilă Tulburări de și sânului ejaculare,

Menoragie,

Metroragie

Tulburări Sindrom de Astenie, Hipotermie Sindromul de generale și la sevraj Durere toracică, sevraj al nou-nivelul locului de Frisoane, născutului administrare Pirexie,

Stare generală de rău,

Dureri,

Investigații Teste anormale Creșterea Transaminaze diagnostice ale funcției concentrației crescute hepatice, creatininei în

Scădere sânge ponderală

Leziuni, Leziuni Accident vascular intoxicații și cerebral cauzat de complicații legate căldură,

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută de procedurile Otrăvire utilizate (Intoxicație)

În cazul unor utilizări intravenoase incorecte, unele reacții adverse sunt atribuite mai degrabă unei acțiuni de utilizare incorectă decât faptul că pentru medicament au fost raportate reacții locale, uneori septice (abces, celulită) și hepatită acută cu potențial grav, precum și alte infecții cum sunt pneumonia sau endocardita (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu dependență de droguri semnificativă, administrarea inițială de buprenorfină poate produce un sindrom de sevraj similar cu cel asociat cu naloxona (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Deprimarea respiratorie ca rezultat al deprimării sistemului nervos central este principalul simptom ce necesită intervenție în cazul unui supradozaj, deoarece poate duce la stop respirator și deces. Semnele supradozajului pot include, de asemenea, somnolență, ambliopie, mioză, hipotensiune arterială, greață, vărsături și/sau tulburări de vorbire.

Trebuie luate măsuri suportive generale, inclusiv monitorizarea atentă a statusului respirator și cardiac al pacientului. Trebuie instituit tratamentul simptomatic al deprimării respiratorii și luate măsurile standard de terapie intensivă. Trebuie asigurate o cale respiratorie accesibilă și o ventilație asistată sau controlată. Pacientul trebuie transferat într-un mediu în care sunt disponibile echipamente complete de resuscitare.

Dacă pacientul vomită, trebuie luate măsuri pentru a preveni aspirarea vomei.

Este recomandată utilizarea unui antagonist opioid (spre exemplu naloxonă), în pofida efectului modest pe care l-ar putea avea în ameliorarea simptomelor respiratorii determinate de buprenorfină, comparativ cu efectele sale în cazul opioizilor agoniști compleți.

Dacă este utilizată naloxona, trebuie luată în considerare durata lungă de acțiune a buprenorfinei atunci când se stabilește durata tratamentului și a supravegherii medicale necesare pentru dispariția efectelor supradozajului. Naloxona poate fi eliminată mai rapid decât buprenorfina, permițând remisia simptomelor anterioare ale supradozajului cu buprenorfină controlat, astfel încât poate fi necesară o perfuzie continuă. Dacă perfuzia nu este posibilă, poate fi necesară dozarea repetată a naloxonei.

Vitezele de perfuzie intravenoasă trebuie titrate în funcție de răspunsul pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, medicamente folosite pentru dependență, codul ATC: N07BC51.

Buprenorfina este un opioid agonist/antagonist parțial care se leagă de receptorii opioizi cerebrali μ (miu) și κ (kappa). Activitatea sa în cadrul tratamentului de întreținere opioid este atribuită disocierii sale lente de receptorii μ care, pe o perioadă prelungită, ar putea diminua nevoia de medicamente a pacienților dependenți.

Efectele de limitare ale agoniștilor opioizi au fost observate în studii de farmacologie clinică la persoane dependente de opioide.

Naloxona este un antagonist al receptorilor opioizi μ. Când se administrează oral sau sublingual în doze uzuale la pacienții cu sindrom de sevraj la opioide, naloxona prezintă puține efecte farmacologice sau deloc, datorită metabolizării sale aproape complete la nivelul primului pasaj hepatic. Totuși, când se administrează intravenos la persoane dependente de opioide, prezența naloxonei în Suboxone produce efecte antagoniste opioide marcate și sindrom de sevraj la opioide, împiedicând astfel abuzul intravenos.

Datele privind eficacitatea și siguranța buprenorfinei/naloxonei provin în primul rând dintr-un studiu clinic cu durată de un an, incluzând compararea randomizată, în regim dublu orb, cu durată de 4 săptămâni, a buprenorfinei/naloxonei, a buprenorfinei și placebo, urmată de un studiu privind siguranța, cu durată de 48 de săptămâni pentru buprenorfină/naloxonă. În acest studiu, 326 subiecți dependenți de heroină au fost repartizați în mod aleatoriu pentru a li se administra fie buprenorfină/naloxonă 16 mg pe zi, fie buprenorfină 16 mg pe zi, fie placebo. Pentru subiecții randomizați la oricare dintre tratamentele active, s-a început cu administrarea unui comprimat de buprenorfină 8 mg în ziua 1, urmat de buprenorfină 16 mg (două comprimate de 8 mg) în ziua 2. În ziua 3, pacienții randomizați pentru a li se administra buprenorfină/naloxonă au fost trecuți la comprimatul combinat. Subiecții au fost consultați zilnic la clinică (de luni până vineri) pentru administrarea dozelor și evaluarea eficacității. Pentru perioada week-end-urilor, li s-au furnizat dozele pentru acasă. Comparația principală din studiu a fost evaluarea eficacității buprenorfinei și buprenorfinei/naloxonei individual față de placebo. Procentajul de probe de urină recoltate de trei ori pe săptămână, care au fost negative pentru opioide care nu aparțin studiului, a fost statistic mai mare atât pentru buprenorfină/naloxonă versus placebo (p < 0,0001), cât și pentru buprenorfină versus placebo (p < 0,0001).

Într-un studiu în regim dublu-orb, dublu-placebo, cu grupe paralele, care a comparat soluția etanolică de buprenorfină cu o substanță activă de control agonistă complet, 162 subiecți au fost repartizați aleatoriu să primească soluție etanolică sublinguală de buprenorfină de 8 mg/zi (o doză care este aproximativ comparabilă cu o doză de 12 mg/zi de buprenorfină/naloxonă) sau două doze relativ mici de substanță activă de control, una dintre ele suficient de mică pentru a servi drept alternativă la placebo, în timpul unei faze de inducție de 3 - 10 zile, unei faze de întreținere de 16 săptămâni și unei faze de detoxifiere de 7 săptămâni. Doza de buprenorfină a fost crescută până la doza de întreținere până în ziua 3; dozele de control activ au fost crescute în mod mai treptat. Pe baza continuării tratamentului și a procentajului de probe de urină recoltate de trei ori pe săptămână, negative pentru opioide care nu aparțin studiului, buprenorfina a fost mai eficientă decât substanța de control în doză mică în ceea ce privește continuarea tratamentului de către dependenții de heroină și reducerea utilizării de către aceștia a opioidelor în timpul tratamentului. Eficacitatea buprenorfinei, în doză de 8 mg pe zi, a fost similară cu cea a substanței active de control în doză moderată, dar echivalența nu a fost demonstrată.

Într-un studiu randomizat, controlat, multicentric, 92 pacienți au primit filme Suboxone sau comprimate sublinguale Suboxone după o perioadă de inducție de 7 zile cu comprimate sublinguale

Suboxone. Dizolvarea vizibilă a comprimatelor sublinguale a durat în medie 4 minute și dizolvarea filmului sublingual în medie 3 minute. În ceea ce privește posibilitatea îndepărtării filmelor aplicate sublingual, s-a demonstrat că după 30 de secunde de la aplicarea unui singur film, niciunul dintre participanții la studiu nu a putut îndepărta filmul, parțial sau integral. Cu toate acestea, la administrarea a cel puțin 2 filme, au crescut șansele participanților de a putea îndepărta parțial sau integral filmul după 30 de secunde. Nu trebuie administrate mai mult de 2 filme în același timp (vezi pct. 4.2).

În cazul administrării pe cale orală, buprenorfina este supusă metabolizării de prim pasaj prin

N-dezalchilare și glucuronoconjugare la nivelul intestinului subțire și al ficatului. De aceea, utilizarea acestui medicament pe cale orală este inadecvată.

Concentrațiile plasmatice de buprenorfină au crescut odată cu creșterea dozei sublinguale de buprenorfină/naloxonă. Variabilitatea dintre pacienți a nivelului plasmatic al buprenorfinei a fost mare, dar variabilitatea dintre subiecți a fost mică.

Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici (media ± AS) ai buprenorfinei și naloxonei ca urmare a administrării sublinguale a filmului Suboxone

Parametrul FC Doză film Suboxone (mg) 2 mg/0,5 mg 4 mg/1 mg* 8 mg/2 mg 12 mg/3 mg

Cmax (ng/ml) 0,947 ± 0,374 1,40 ± 0,687 3,37 ± 1,80 4,55 ± 2,50

Tmax (h) median, (min-max) 1,53 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5, 3,0) 1,25 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5, 3,0)

ASCinf (ng.hr/ml) 8,654 ± 2,854 13,71 ± 5,875 30,45 ± 13,03 42,06 ± 14,64 t1/2 (hr) 33,41 ± 13,04,30 ± 11,03 32,82 ± 9,81 34,66 ± 9,16

Norbuprenorfină

Cmax (ng/ml) 0,312 ± 0,140 0,617 ± 0,31,40 ± 1,08 2,37 ± 1,87

Tmax (h) median, (min-max) 1,38 (0,5 - 8,0) 1,25 (0,5, 48,0) 1,25 (0,75 - 12,0) 1,25 (0,75, 8,0)

ASCinf (ng.oră/ml) 14,52 ± 5,776 23,73 ± 10,60 54,91 ± 36,01 71,77 ± 29,38 t1/2 (ore) 56,09 ± 31,14 45,96 ± 40,13 41,96 ± 17,92 34,36 ± 7,92

Cmax (ng/ml) 0,054 ± 0,023 0,0698 ± 0,0378 0,193 ± 0,09,238 ± 0,144

Tmax (h) median, (min-max) 0,75 (0,5 - 2,0) 0,75 (0,5, 1,5) 0,75 (0,5 - 1,25) 0,75 (0,50, 1,25)

ASCinf (ng.oră/ml) 0,137 ± 0,043 0,204 ± 0,108 0,481 ± 0,20,653 ± 0,309 t1/2 (ore) 5,00 ± 5,52 3,91 ± 3,37 6,25 ± 3,14 11,91 ± 13,80

*Nu există date pentru filmul cu concentrația de 4 mg/1 mg; compoziția acestuia este proporțională cu cea a filmului cu concentrația de 2 mg/0,5 mg și are aceeași dimensiune ca 2 filme cu concentrația de 2 mg/0,5 mg.

Tabelul 3. Modificările parametrilor farmacocinetici ai filmului Suboxone administrat sublingual sau bucal prin comparație cu comprimatul sublingual Suboxone

Doză Parametrul Creșterea concentrației de Parametrul Creșterea concentrației de naloxonă

FC buprenorfină FC

Film Film bucal Film bucal Film Film bucal Film bucal sublingual comparativ comparativ sublingual comparativ comparativ comparativ cu cu film comparativ cu cu film cu comprimat sublingual cu comprimat sublingual comprimat sublingual comprimat sublingual sublingual sublingual 1 × Cmax 22 % 25 % - Cmax - - - 2 mg/0,5 mg ASC0-last - 19 % - ASC0-last - - - 2 × Cmax - 21 % 21 % Cmax - 17 % 21 % 2 mg/0,5 mg ASC0-last - 23 % 16 % ASC0-last - 22 % 24 % 1 × Cmax 28 % 34 % - Cmax 41 % 54 % - 8 mg/2 mg ASC0-last 20 % 25 % - ASC0-last 30 % 43 % - 1 × Cmax 37 % 47 % - Cmax 57 % 72 % 9 % 12 mg/3 mg ASC0-last 21 % 29 % - ASC0-last 45 % 57 % - 1 × Cmax - 27 % 13 % Cmax 17 % 38 % 19 % 8 mg/2 mg ASC0-last - 23 % - ASC0-last - 30 % 19 % plus 2 × 2 mg/0,5 mg

Nota 1. '-” înseamnă că nu există modificări atunci când intervalele de încredere de 90 % pentru rapoartele mediei geometrice ale valorilor Cmax și ASC0-last sunt între limitele de 80 % și 125 %.

Nota 2. Nu există date pentru filmul cu concentrația de 4 mg/1 mg; compoziția acestuia este proporțională cu cea a filmului cu concentrația de 2 mg/0,5 mg și are aceeași dimensiune ca 2 filme cu concentrația de 2 mg/0,5 mg.

Absorbția buprenorfinei este urmată de o fază de distribuție rapidă (timp de înjumătățire plasmatică prin distribuție între 2 și 5 ore).

Buprenorfina este foarte lipofilă, ceea ce duce la pătrunderea rapidă în bariera sânge-creier.

Buprenorfina se leagă de proteine în proporție de aproximativ 96 %, în principal de globulina alfa și beta.

Buprenorfina este în principal metabolizată prin N-dezalchilare de izoenzima microzomală hepatică

CYP3A4. Molecula parentală și metabolitul dezalchilat principal, norbuprenorfina, trec printr-un proces ulterior de glucuronidare. Norbuprenorfina se leagă de receptorii de opioide in vitro, însă nu se știe dacă norbuprenorfina contribuie la efectul general al buprenorfinei/naloxonei.

Eliminarea buprenorfinei este bi- sau tri-exponențială și timpul terminal mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este raportat în Tabelul 2.

Buprenorfina este excretată în fecale (~70 %) prin excreția biliară a metaboliților glucuronoconjugați, iar restul (~ 30 %) este excretată în urină.

Parametrii Cmax și ASC ai buprenorfinei au avut o creștere liniară odată cu creșterea dozei (în intervalul 4-16 mg), deși creșterea nu a fost direct proporțională cu doza.

Concentrațiile plasmatice maxime medii ale naloxonei au fost prea mici pentru a evalua proporționalitatea cu doza, iar la șapte din opt subiecți testați cu niveluri plasmatice ale naloxonei peste limita de cuantificare (0,05 ng/ml), naloxona nu a fost detectată după 2 ore post-doză.

Nu există indicii că naloxona influențează farmacocinetica buprenorfinei, și atât comprimatele sublinguale de buprenorfină, cât și filmul sublingual de buprenorfină/naloxonă determină concentrații plasmatice similare de buprenorfină.

Naloxona se leagă de proteine în proporție de aproximativ 45 %, în principal de albumină.

Naloxona este metabolizată în ficat, în special prin glucuronoconjugare, și este excretată în urină.

Naloxona trece printr-un proces de glucuronidare directă în naloxonă 3-glucuronidă, precum și prin

N-dezalchilare și reducerea grupului 6-oxo.

Naloxona este excretată în urină, având un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare între 2 și 12 ore.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții vârstnici.

Eliminarea pe cale renală joacă un rol relativ minor (~30 %) în eliminarea totală a buprenorfinei/naloxonei. Nu este necesară ajustarea dozei în raport cu funcția renală, însă se recomandă prudență în cazul administrării la subiecți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii buprenorfinei au fost evaluate într-un studiu efectuat după punerea pe piață. Tabelul 4 prezintă rezultatele unui studiu clinic la care expunerea la buprenorfină și naloxonă a fost determinată după administrarea unui comprimat sublingual de buprenorfină/naloxonă 2,0/0,5 mg la subiecții sănătoși și la subiecții cu diferite grade de insuficiență hepatică.

Tabelul 4. Efectul insuficienței hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai buprenorfinei și naloxonei ca urmare a administrării Suboxone (modificări relative la pacienții sănătoși)

Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică

Parametrul ușoară moderată severă

FC (Child-Pugh Clasa A) (Child-Pugh Clasa B) (Child-Pugh Clasa C) (n = 9) (n = 8) (n = 8)

Cmax Creștere de 1,2 ori Creștere de 1,1 ori Creștere de 1,7 ori

ASCultima Similar la control Creștere de 1,6 ori Creștere de 2,8 ori

Cmax Similar la control Creștere de 2,7 ori Creștere de 11,3 ori

ASCultima Creștere de 0,2 ori Creștere de 3,2 ori Creștere de 14,0 ori

În concluzie, expunerea plasmatică a buprenorfinei a crescut de aproximativ 3 ori la pacienții cu insuficiență hepatică severă, în timp ce expunerea plasmatică a naloxonei a crescut de 14 ori la insuficiența hepatică severă.

Asocierea de buprenorfină și naloxonă a fost investigată în studii de toxicitate acută și cu doze repetate (până la 90 zile la șobolan), la animale. Nu s-a observat nicio amplificare sinergică a efectelor toxice.

Reacțiile adverse au fost cauzate de activitatea farmacologică cunoscută a substanțelor cu efect agonist și/sau antagonist opioid.

Asocierea (4:1) de clorhidrat de buprenorfină și clorhidrat de naloxonă nu a avut niciun efect mutagen într-un test de mutații bacteriene (testul Ames) și niciun efect clastogen într-un test citogenetic in vitro pe limfocite umane sau într-un test intravenos pe micronuclei la șobolan.

Studiile asupra funcției de reproducere pentru administrarea pe cale orală de buprenorfină: naloxonă (raport 1:1) au evidențiat apariția embrioletalității la șobolan în prezența toxicității materne la toate dozele. Cea mai mică doză studiată a reprezentat expuneri multiple de 1× pentru buprenorfină și de 5× pentru naloxonă, față de doza terapeutică maximă la om, calculată ca mg/m2. Nu s-au observat efecte toxice asupra dezvoltării la iepure la doze toxice materne. Mai mult, nu au fost înregistrate efecte teratogene nici la șobolan, nici la iepure. Nu s-a efectuat un studiu peri-postnatal cu buprenorfină/naloxonă; totuși, administrarea pe cale orală de doze mari de buprenorfină la femele și pe parcursul gestației și alăptării a dus la dificultăți de parturiție (posibil ca urmare a efectului sedativ al buprenorfinei), la o mortalitate neonatală crescută și la o ușoară întârziere în ceea ce privește dezvoltarea unor anumite funcții neurologice (reflexul de redresare pe suprafață și reflexul de tresărire) la șobolanii nou-născuți.

Administrarea de buprenorfină/naloxonă în dieta șobolanilor, în doză de 500 ppm sau mai mare, a determinat o reducere a fertilității, evidențiată prin scăderea ratelor de concepție la femele. O doză de 100 ppm în dietă (expunerea la buprenorfină fiind estimată la aproximativ 2,4 ori față de doza umană de 24 mg buprenorfină/naloxonă pe baza ASC, concentrațiile plasmatice de naloxonă au fost sub limita de detecție la șobolan) nu a prezentat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor.

A fost efectuat un studiu de carcinogenitate la șobolan cu buprenorfină/naloxonă în doze de 7 mg/kg și zi, 30 mg/kg și zi și 120 mg/kg și zi, cu expunere estimată ca fiind multiplu de 3 ori până la de 75 ori față de o doză umană sublinguală zilnică de 16 mg, calculată ca mg/m2. În toate grupurile de dozaje au fost observate creșteri semnificative statistic ale incidenței adenoamelor benigne ale celulelor interstițiale testiculare (celule Leydig).

Macrogol

Maltitol lichid

Aromă naturală de limetă

Hipromeloză

Acid citric

Acesulfam de potasiu

Citrat de sodiu

Galben amurg (E110)

Propilenglicol (E1520)

Nu este cazul

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Filmele sunt ambalate în plicuri individuale cu protecție împotriva copiilor, formate din patru straturi compozite de polietilenă-tereftalat (PET), polietilenă de joasă densitate (PEJD), folie de aluminiu și polietilenă de joasă densitate (PEJD), termosudate pe margini.

Conținutul: 7 × 1, 14 × 1 și 28 × 1 filme sublinguale.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place

Dublin 2

D02 DK44

Irlanda

EU/1/06/359/007 7 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/008 14 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/009 28 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/010 7 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/014 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/012 28 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/013 7 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/014 14 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/015 28 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/016 7 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/017 14 × 1 film sublingual

EU/1/06/359/018 28 × 1 film sublingual

Data primei autorizări: 26 septembrie 2006

Data ultimei reînnoiri: 16 septembrie 2011

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.