STELARA 90mg 90mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluţie.

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine ustekinumab 90 mg în 1 ml soluţie.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Soluţie injectabilă.

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Soluţie injectabilă.

Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis.

STELARA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A) (vezi pct. 5.1).

STELARA, în monoterapie sau în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu artrită psoriazică activă care au avut un răspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1).

STELARA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată spre severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la terapiile convenționale, fie la antagoniști TNFα, fie aceste terapii le sunt contraindicate din punct de vedere medical.

STELARA este indicată în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice.

STELARA este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea unor medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care are indicație STELARA.

Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni.

La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pacienţi cu greutate corporală > 100 kg

Pentru pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg, doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg administrată 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la interval de 12 săptămâni. La aceşti pacienţi, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 4).

Artrită psoriazică (APs)

Posologia recomandată pentru STELARA este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg la 4 săptămâni, şi apoi la interval de 12 săptămâni. Alternativ, la pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg se poate utiliza o doză de 90 mg.

La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea STELARA la copii cu psoriazis cu vârsta mai mică de 6 ani sau la copii cu artrită psoriazică cu vârsta mai mică de 18 ani. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți.

Pentru doze și mod de administrare la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, consultați pct. 4.2 din RCP-ul STELARA soluție injectabilă în seringă preumplută.

Ca parte a schemei de tratament, prima doză de STELARA se administrează intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Prima administrare subcutanată a dozei de STELARA 90 mg trebuie efectuată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni.

Pacienții care răspund inadecvat la 8 săptămâni după administrarea subcutanată a primei doze, pot primi o a doua doză subcutanată în acest moment (vezi pct 5.1).

Pacienții care pierd răspunsul în cazul administrării la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2).

Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1).

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficii terapeutice după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la trecerea la doza de întreținere administrată la interval de 8 săptămâni.

Terapia cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu

STELARA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu STELARA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate întrerupe, în conformitate cu standardul de îngrijire.

În boala Crohn sau colita ulcerativă, dacă tratamentul este întrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni este sigură și eficientă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct 4.4).

STELARA nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.

Siguranța și eficacitatea STELARA pentru tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg sau al colitei ulcerative la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la pacienți copii și adolescenți. Pentru doze și mod de administrare la copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, cu boală

Crohn, consultați pct. 4.2 din RCP pentru concentrat pentru soluția perfuzabilă și pentru seringa preumplută.

STELARA 45 mg şi 90 mg stilouri injectoare (pen) preumplute se administrează doar prin injectaresubcutanată. Dacă este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare.

După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul sau aparţinătorul acestuia pot injecta STELARA, dacă medicul stabileşte că acestă acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure supravegherea adecvată a pacienţilor. Pacienţii sau aparţinătorii acestora trebuie instruiţi să injecteze cantitatea prescrisă de STELARA, potrivit indicaţiilor din prospect. Instrucţiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect.

Pentru instrucţiuni suplimentare pentru preparare şi precauţii speciale de manipulare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate.

Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente.

În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu STELARA (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab.

Utilizarea medicamentului STELARA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3).

Înainte de a începe tratamentul cu STELARA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă.

STELARA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3).

Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării de STELARA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu STELARA. Pacienţii care utilizează STELARA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament.

Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi

STELARA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei.

Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat STELARA în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de apariție a afecțiunilor maligne poate fi mai crescut la pacienții cu psoriazis care au fost tratați și cu alte medicamente biologice.

Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu STELARA. Din acest motiv utilizarea medicamentului STELARA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie.

Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului STELARA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8).

În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8).

Au fost observate evenimente cardiovasculare incluzând infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral la pacienții cu psoriazis tratați cu STELARA și într-un studiu observațional post punere pe piață. Factorii de risc pentru boli cardiovasculare trebuie evaluat periodic în timpul tratamentului cu

STELARA.

Capacul acului din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut este fabricat din cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate provoca reacții alergice la persoanele sensibile la latex.

Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu STELARA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează

STELARA. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Pacienţii care utilizează STELARA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii.

Tratamentul pe termen lung cu STELARA nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1).

În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea STELARA. În studiile pentru boală Crohn și colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea

STELARA. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu STELARA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5).

Imunoterapie

STELARA nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă STELARA poate influenţa imunoterapia pentru alergie.

La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu STELARA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament.

Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat.

În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat STELARA nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor.

Polisorbat 80

STELARA conține 0,04 mg (90 mg/1,0ml) sau 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) de polisorbat 80 (E433) per fiecare doză, echivalent cu 0,04 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu STELARA.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn sau de expunerea anterioară la terapiile biologice (adică agenți anti-TNFα și/sau vedolizumab) în cazul pacienților cu colită ulcerativă.

Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boala Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2).

În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului STELARA în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea

STELARA. În studiile pentru boală Crohn și cele pentru colită ulcerativă, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea

STELARA (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia.

Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la STELARA cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea STELARA în timpul sarcinii.

Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern uman în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie.

Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu STELARA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu STELARA pentru mamă.

Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

STELARA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă au fost rinofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru STELARA a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă.

Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică, 1749 cu boala Crohn și 826 de pacienți cu colită ulcerativă). Acestea includ expunere la STELARA în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau timp de minimum 1 an (3648 pacienţi).2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani.

Tabelul 1 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Lista reacţiilor adverse

Aparate, Sisteme şi Organe Frecvenţă: Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită

Mai puţin frecvente: celulită, infecţii dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie)

Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem)

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie

Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee

Mai puţin frecvente: paralizie facială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringiană

Mai puţin frecvente: congestie nazală

Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică

Foarte rare: pneumonie organizată*

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit

Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee

Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare

Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgieconjunctiv Foarte rare: sindrom similar lupusului

Tulburări generale şi la nivelul locului de Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul administrare injectării, durere la locul injectării

Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie

* Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii.

În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn și colită ulcerativă, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boala Crohn și colită ulcerativă, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn și 2,3 ani pentru studiile la pacienți cu colită ulcerativă. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale.

În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză.

În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire).

În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică, 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn şi 2,3 ani pentru studiile la pacienţi cu colită ulcerativă. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 76 pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab). Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă).

Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire).

Raportul dintre pacienţii cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienţi cu psoriazis şi artrită psoriazică, erupţia cutanată tranzitorie şi urticaria au fost observate la <1% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă.

Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn şi colită ulcerativă prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.

La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.

La pacienții cu colită ulcerativă, tratamentul cu ustekinumab a determinat o scădere a markerilor inflamatori, inclusiv CRP și calprotectina fecală în timpul fazei de inducție, care a fost menținută pe tot parcursul fazei de întreținere și a extinderii studiului până în săptămâna 200.

În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu STELARA timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu STELARA şi la cei din grupul de control.

Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienţi în două studii clinicerandomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe şi care erau selectaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab şi etanercept la pacienţii cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranţă, sau contraindicaţii la ciclosporină, MTX sau PUVA.

Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienţi. 53% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de aceeaşi doză la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienţii randomizaţi iniţial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafaţă afectată şi de gravitate a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index) (îmbunătăţirea PASI cu minimum 75% faţă de valoarea iniţială) în săptămânile 28 şi 40 au fost re-randomizaţi pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienţii care au fost re-randomizaţi pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor iniţial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obţinută în săptămâna 40. Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienţi. 61% dintre aceşti pacienţi erau fie rezistenţi, fie intoleranţi, fie aveau o contraindicaţie la altă terapie sistemică. Pacienţii care au fost randomizaţi pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienţii randomizaţi să primească placebo în săptămânile 0 şi 4 au fost trecuţi la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 şi 16.

Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienţi cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranţă la, sau au avut contraindicaţii pentru alte tratamente sistemice, şi a comparat eficacitatea ustekinumab faţă de etanercept şi a evaluat siguranţa ustekinumab şi etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienţii au fost randomizaţi să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 şi 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 şi 4.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 şi 2, cu un scor PASI iniţial median de la 17 la 18, o arie a suprafeţei corporale iniţială mediană (ASC ≥ 20) şi un Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) şi un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecţi au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis.

Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporţia de pacienţi care au atins răspunsul

PASI 75 faţă de valoarea iniţială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 2 şi 3).

Tabelul 2: Rezumatul răspunsului clinic în Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) şi Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2)

Săptămâna 28

Săptămâna 12 3 doze (Săptămâna 0, 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4) Săptămâna 4 şi

Săptămâna 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Studiul 1 pentru Psoriazis

Numărul de pacienţi 255 255 256 250 243randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)

Răspuns PASI 75 N (%) 8(3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%)

EGMb liber sau minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 166 168 164 164 153

Răspuns PASI 75 N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 89 87 92 86 90

Răspuns PASI 75 N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Studiul 2 pentru Psoriazis

Numărul de pacienţi 410 409 411 397 400randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)

Răspuns PASI 75 N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%)

EGM b liber sau minimal N 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)(%)

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 290 297 289 287 280

Răspuns PASI 75 N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 120 112 1210 119

Răspuns PASI 75 N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%)a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO)b EGM = Evaluarea Globală a Medicului

Tabelul 3: Rezumatul răspunsului clinic la Săptămâna 12 în Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT)

Studiul 3 pentru psoriazis

Etanercept Ustekinumab24 de doze 2 doze (Săptămâna 0 şi Săptămâna 4)(50 mg de două ori 45 mg 90 mgpe săptămână)

Numărul de pacienţi 347 209 347randomizaţi

Răspuns PASI 50 N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a

Răspuns PASI 75 N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a

Răspuns PASI 90 N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a

EGM liber sau minimal N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a

Numărul de pacienţi ≤ 100 kg 25544

Răspuns PASI 75 N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

Numărul de pacienţi > 100 kg 96 58 103

Răspuns PASI 75 N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanerceptb p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept

În Studiul 1 pentru Psoriazis menţinerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns

PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienţii re-randomizaţi pentru tratamentul de întreţinere aveau un răspuns PASI 75.

La pacienţii re-randomizaţi pentru a primi placebo, şi care au reînceput tratamentul lor iniţial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceştia au avut un nou răspuns

PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei.

În Studiul 1 pentru Psoriazis, la săptămâna 2 şi săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari faţă de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calităţii Vieţii) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menţinută până în săptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru Psoriazis în săptămâna 4 şi 12, care au fost menţinute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice şi mentale ale scorurilor SF-36 şi Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru

Psoriazis, Scala de Anxietate şi Depresie în Spital (SADS) şi Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătăţite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo.

La pacienţii adulţi cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătăţeşte semnele şi simptomele, funcţia fizică şi calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate şi reduce rata de progresie a leziunilor articulaţiilor periferice.

Siguranţa şi eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienţi în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu APs activă (≥ 5 articulaţii inflamate şi ≥ 5 articulaţii sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii (MARMB). Pacienţii din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolaţi pacienţi cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) şi artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% şi 40% dintre pacienţii din ambele studii aveau entezită şi respectiv dactilită la momentul iniţial. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în Săptămânile 0 şi 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienţi au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână).

În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) şi Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% şi respectiv 86% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenţi antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienţilor (58%, n = 180) au fost trataţi anterior cu unul sau mai mulţi agenţi anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceştia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranţei în orice moment.

Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătăţiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24.

Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4 Numărul de pacienţi care au obţinut un răspuns clinic în Studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) şi în Studiul 2 (PSUMMIT II) în Săptămâna 24

Studiul 1 pentru artrita Studiul 2 pentru artrita psoriazică psoriazică

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Numărul de pacienţi 206 205 204 104 103 105randomizaţi87 a 45 46

Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) 101 (50%) 21 (20%)(42%)a (44%)a (44%)a51 57 18 24

Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%)(25%)a (28%)a 7 (7%)(17%)b (23%)a25 29

Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) a a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c(12%) (14%)

Numărul de pacienţi cu d 146 145 149 80 80 81≥ 3% ASC83 93 41 45

Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%)(57%)a (62%)a 4 (5%)(51%)a (56%)a60 65 24 36

Răspuns PASI 90, N (%)4 (3%) (41%)a (44%)a 3 (4%) (30%)a (44%)a

Răspuns combinat 40 62 24 31

PASI 75 şi ACR 20, N 8 (5%) a a 2 (3%)(28%) (42%) (30%)a (38%)a(%)

Numărul de pacienţi 154 153 154 74 74 73≤ 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%)

Numărul de pacienţi cu 105 105 111 54 58 57≥ 3% ASCd

Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)

Numărul de pacienţi 52 52 50 30 29 31> 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

Numărul de pacienţi cu d 41 40 38 26 22 24≥ 3% ASC

Răspuns PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)a p < 0,001b p < 0,05c p = NSd Numărul de pacienţi cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% ASC la momentul iniţial

Răspunsurile ACR 20, 50 şi 70 s-au îmbunătăţit în continuare sau s-au menţinut până în Săptămâna 52 (Studiul 1 şi 2 în APs) şi Săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% şi 64% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 100 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg. În Studiul 2 în

APs, un procent de 47% şi 48% au obţinut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 52 pentru 45 mg şi respectiv 90 mg.

Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100. Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu ustekinumab şi care aveau spondilită însoţită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătăţire de 50 şi 70 de procente a scorului

Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în

Săptămâna 24.

Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienţii care primeau terapie simultană cu MTX cât şi la cei fără terapie simultană cu MTX şi s-au menţinut până în

Săptămânile 52 şi 100. Pacienţii trataţi anterior cu agenţi anti-TNFα şi care au utilizat ustekinumab au obţinut un răspuns mai bun în Săptămâna 24 comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo (răspunsul ACR 20 în Săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg şi 90 mg a fost de 37% şi respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menţinut până în Săptămâna 52.

În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienţii cu entezită şi/sau dactilită la momentul iniţial, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi dactilită la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în Săptămâna 24, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă a scorului pentru entezită şi o îmbunătăţire numerică (fără semnificaţie statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirile scorurilor pentru entezită şi dactilită s-au menţinut până în Săptămânile 52 şi 100.

Leziunile structurale la nivelul mâinilor şi picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulaţiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul iniţial. S-a efectuat o analiză integrată pre-specificată ce a combinat date de la 927 subiecţi din Studiul 1 şi 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul iniţial până la Săptămâna 24 a scorului total modificat vdH-

S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 şi 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) şi, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea concomitentă de MTX şi s-a menţinut până în Săptămânile 52 (analiza integrată) şi 100 (Studiul 1 pentru APs).

Pacienţii trataţi cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a funcţiei fizice conform evaluării din Săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate - Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienţi care au obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI faţă de momentul iniţial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul iniţial s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100.

În săptămâna 24, a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menţinut până în Săptămânile 52 şi 100.

În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătăţire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcţională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienţi care a obţinut o îmbunătăţire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătăţirile scorurilor

FACIT s-au menţinut până în Săptămâna 52.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită idiopatică juvenilă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI-1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.

Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezipct. 4.2 din din RCP-ul STELARA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.

Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF.

Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF.

Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%).

În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 5).

Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 5: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI 2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Doza Placebo Doza

N = 247 recomandată N = 209 recomandată de de ustekinumab ustekinumab

N = 249 N = 209

Remisiune clinică, săptămâna 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

Răspuns clinic (100 puncte), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)asăptămâna 6

Răspuns clinic (100 puncte), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)asăptămâna 8

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte

* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα

** Pacienți cu eșec la terapii convenționalea p < 0,001b p < 0,01

Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și

UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2).

Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Placebo* ustekinumab ustekinumab 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 131† N = 128† N = 129†

Remisiune clinică 36% 53%a 49%b

Răspuns clinic 44% 59%b 58%b

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c

Remisiune clinică la pacienții:în remisiune la începutul terapiei de 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72)netratați anterior cu Anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53)proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere.† Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα§ Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFαa p < 0,01b p < 0,05c nominal semnificativ (p < 0,05)

În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și ocreștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.

Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.

În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat.

Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală

Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.

Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).

La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul

UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, dublu-orb, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă (scor Mayo între 6 și 12; subscor endoscopic ≥ 2). Programul de dezvoltare clinică a constat într-un studiu cu inducție intravenoasă (numit UNIFI-I) în care s-a administrat tratament cu o durată de până la 16 săptămâni, urmat de un studiu randomizat privind tratamentul de întreținere și retragerea randomizată a tratamentului, cu administrare subcutanată și durata de 44 de săptămâni (numit UNIFI-M), reprezentând cumulat minimum 52 de săptămâni de tratament.

Rezultatele referitoare la eficacitate prezentate pentru studiile UINIFI-I și UNIFI-M s-au bazat pe analiza centralizată a endoscopiilor.

UNIFI-I a inclus 961 de pacienți. Criteriul final principal de evaluare pentru studiul de inducție a fost procentul de subiecți aflați în remisiune clinică în săptămâna 8. Pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi Tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.

A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare și aminosalicilați, iar 90% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții înrolați trebuiau să fi înregistrat eșec la terapia convențională (corticosteroizi sau imunomodulatoare) sau la cel puțin o terapie biologică (anti-TNF sau vedolizumab). Patruzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră eșec la terapia convențională, dar nu și la o terapie biologică (dintre aceștia, 94% nu fuseseră tratați cu medicamente biologice), Cincizeci și unu la sută dintre pacienți avuseseră eșec sau prezentau intoleranță la un medicament biologic.

Aproximativ 50% dintre pacienți avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF (dintre aceștia, 48% au fost non-responderi primari), iar 17% avuseseră eșec la cel puțin 1 terapie anterioară anti-TNF și vedolizumab.

În studiul UNIFI-I, o proporție semnificativ mai mare de pacienți se aflau în remisiune clinică în grupul de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo în săptămâna 8 (tabelul 7). Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo nu au prezentat sângerare rectală sau au obținut o frecvență normală a scaunelor chiar începând din săptămâna 2, când a fost programată prima vizită de studiu, și ulterior la fiecare vizită. Încă din săptămâna 2, au fost observate diferențe semnificative între ustekinumab și placebo din perspectiva scorului Mayo parțial și a remisiunii simptomatice.

La anumite criterii finale de evaluare, eficacitatea a fost mai mare în grupul tratat cu doze în trepte (6 mg/kg) comparativ cu grupul tratat cu doză de 130 mg și, prin urmare, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 7: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-I (săptămâna 8)

Placebo Doza recomandată

N = 319 de ustekinumab£

N = 322

Remisiune clinică* 5% 16%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 9% (15/158) 19% (29/156)cdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF 0% (0/47) 10% (6/58)ccât și cu vedolizumab

Răspuns clinic§ 31% 62%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 35% (56/158) 67% (104/156)bdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică ¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un TNF 28% (13/47) 52% (30/58)ccât și cu vedolizumab

Vindecarea mucoasei† 14% 27%a

La pacienții care au eșuat la terapia convențională 21% (33/158) 33% (52/156)cdar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică 7% (11/161) 21% (35/166)b

Remisiune simptomatic㇠23% 45%b

Combinație de remisiune simptomatică și vindecare a 8% 21%bmucoasei⸸£ Doza de ustekinumab pentru perfuzie utilizând un regim de doze în funcție de greutatea corporală conform

Tabelului 1.

* Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial, fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.

¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și subscor 0 pentru sângerare rectală.⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.a p < 0,001b Nominal semnificativ (p < 0,001)c Nominal semnificativ (p < 0,05)

Studiul UNIFI-M a evaluat 523 de pacienți care obținuseră răspuns clinic cu o singură administrare intravenoasă de ustekinumab în studiul UNIFI-I. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo timp de 44 săptămâni ca tratament de întreținere administrat subcutanat (pentru dozele de întreținere recomandate, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru STELARA

Soluție injectabilă (flacon de sticlă) și Soluție injectabilă în seringă preumplută).

În săptămâna 44, procentele de pacienți care erau în remisiune clinică în ambele grupuri de tratament cu ustekinumab erau semnificativ mai mari comparativ cu grupul de tratament cu placebo (vezi

Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului UNIFI-M (săptămâna 44; 52 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Placebo* ustekinumab ustekinumab

N = 175 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 176 N = 172

Remisiune clinică** 24% 44%a 38%b

La pacienții care au eșuat la terapia 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102) dconvențională dar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e

TNF cât și cu vedolizumab

Menținerea răspunsului clinic până în § 45% 71% a 68% asăptămâna 44

La pacienții care au eșuat la terapia 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) cconvențională dar nu și la o terapie biologică

La pacienții care au eșuat la terapia biologică¥ 39% (34/88) 65% (59/91) c 56% (39/70) d

La pacienții care au eșuat la terapia atât cu un 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e

TNF cât și cu vedolizumab

Vindecarea mucoasei† 29% 51% a 44% b

Menținerea remisiunii clinice până în £ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) csăptămâna 44

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor€ 23% 42% a 38% b

Remisiune durabilăǁ 35% 57% c 48% d

Remisiune simptomatic㇠45% 68% c 62% d

Combinație de remisiune simptomatică și 28% 48% c 41% dvindecare a mucoasei⸸

* În urma răspunsului la tratamentul cu ustekinumab IV

** Remisiunea clinică este definită ca scor Mayo ≤ 2 puncte, fără nici un subscor individual > 1.§ Răspunsul clinic este definit ca o scădere a scorului Mayo cu ≥ 30% și ≥ 3 puncte față de momentul inițial, însoțită fie de o scădere a subscorului de sângerare rectală ≥ 1 față de momentul inițial fie de un subscor 0 sau 1 pentru sângerare rectală.

¥ Un antagonist al TNFα și/sau vedolizumab.† Vindecarea mucoasei este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru endoscopie.£ Menținerea remisiunii clinice până în săptămâna 44 este definită ca pacienții aflați în remisiune clinică până în săptămâna 44 în rândul pacienților aflați în remisiune clinică la momentul inițial al tratamentului de înreținere€ Remisiunea clinică în absența corticosteroizilor este definită ca pacienți aflați în remisiune clinică și care nu sunt tratați cu corticosteroizi în săptămâna 44.l Remisiunea durabilă este definită ca remisiune parțială pe baza scorului Mayo ≥ 80% la toate vizitele înainte de săptămâna 44 și remisiune parțială pe baza scorului Mayo la ultima vizită (săptămâna 44).‡ Remisiunea simptomatică este definită ca subscor Mayo 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor și scubscor 0 pentru sângerarea rectală.⸸ Combinația de remisiune simptomatică și vindecare a mucoasei este definită ca subscor 0 sau 1 pentru frecvența scaunelor, subscor 0 pentru sângerare rectală și subscor 0 sau 1 pentru endoscopie.a p < 0,001b p < 0,05c Nominal semnificativ (p < 0,001)d Nominal semnificativ (p < 0,05)e Nesemnificativ statistic

Efectul benefic al ustekinumab asupra răspunsului clinic, vindecării mucoasei și remisiunii clinice a fost observat în tratamentul de inducție și cel de întreținere la pacienții care au avut eșec la terapia convențională dar nu și la o terapie biologică, precum și la cei care au avut eșec la minimum o terapie anterioară anti-TNFα, inclusiv pacienți care au fost non-responderi primari la terapia anti-TNFα. De asemenea, a fost observat un efect benefic și în tratamentul de inducție la pacienții care au eșuat la minimum o terapie anterioară anti-TNFα și vedolizumab, dar numărul pacienților din acest subgrup a fost totuși prea mic pentru a formula concluzii finale cu privire la efectul benefic în acest grup pe parcursul tratamentului de întreținere.

Pacienții care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 16

Pacienților tratați cu ustekinumab care nu au avut răspuns până în săptămâna 8 a studiului UNIFI-I li s-a administrat ustekinumab 90 mg s.c. în săptămâna 8 (36% dintre pacienți). Dintre aceștia, 9% dintre pacienții randomizați inițial pentru a li se administra doza de inducție recomandată au obținut remisiunea clinică, iar 58% au obținut răspuns clinic în săptămâna 16.

Pacienții care nu au avut răspuns clinic la tratamentul de inducție cu ustekinumab în săptămâna 8 din studiul UNFI-I, dar aveau răspuns în săptămâna 16 (157 de pacienți) au intrat în partea nerandomizată a studiului UNIFI-M și au primit în continuare doza de întreținere o dată la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți, majoritatea (62%) au menținut răspunsul, iar 30% au obținut remisiune în săptămâna 44.

În UNIFI, pacienții care au finalizat studiul în săptămâna 44 au fost eligibili să continue tratamentul într-o extensie a studiului. Dintre cei 400 de pacienți care au intrat în faza de extensie a studiului și au fost tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau 8 săptămâni, remisiunea simptomatică a fost în general menținută până în săptămâna 200 pentru pacienții care nu au răspuns la terapia convențională (dar nu la o terapie biologică) și pentru cei care au eșuat în terapia biologică, inclusiv cei care nu au răspuns atât la anti-TNF cât și la vedolizumab. Dintre pacienții care au utilizat tratament cu ustekinumab timp de 4 ani și au fost evaluați folosind scorul Mayo complet la săptămâna 200 de menținere a tratamentului, la 74,2% (69/93), respectiv 68,3 (41/60) s-a menținut vindecarea mucoasei și remisia clinică.

Analiza de siguranță care a inclus 457 de pacienți (1289,9 pacient-ani) urmăriți până la 220 de săptămâni a arătat un profil de siguranță între săptămâna 44 și 220 care a fost comparabil cu cel observat până în săptămâna 44.

Nu au fost identificate noi probleme de siguranță în această fază de extensie a studiului cu până la 4 ani de tratament la pacienții cu colită ulcerativă.

Normalizarea endoscopică a fost definită ca un subscor Mayo 0 pentru endoscopie și a fost observată încă din săptămâna 8 a studiului UNIFI-I. În săptămâna 44 a studiului UNIFI-M, normalizarea endoscopică a fost obținută la 24% și 29% dintre pacienții tratați cu ustekinumab la interval de 12 sau, respectiv, 8 săptămâni, comparativ cu 18% dintre pacienții din grupul de tratament cu placebo.

Vindecarea histologică (definită ca infiltrarea neutrofilelor în < 5% dintre cripte, absența distrugerii criptelor și absența eroziunilor, a ulcerațiilor sau a țesutului granular) a fost evaluată în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M. În săptămâna 8, după administrarea unei singure doze de inducție intravenoasă, procente semnificativ mai mari de pacienți din grupul de tratament cu doza recomandată au obținut vindecarea histologică (36%) comparativ cu pacienții din grupul în care s-a administrat placebo (22%). Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histologică era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (54%) și la interval de 8 săptămâni (59%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (33%).

În săptămâna 8 din studiul UNIFI-I și în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, a fost evaluat un criteriu final de evaluare combinat constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei, definită ca subiecți care au prezentat atât vindecarea mucoasei, cât și vindecarea histologică. Pacienții tratați cu ustekinumab în doza recomandată au prezentat ameliorări semnificative din perspectiva criteriului final de evaluare în săptămâna 8, constând în vindecarea histoendoscopică a mucoasei în grupul de tratament cu ustekinumab (18%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (9%).

Menținerea acestui efect a fost observată în săptămâna 44, când numărul de pacienți care prezentau vindecare histoendoscopică a mucoasei era semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab la interval de 12 săptămâni (39%) și la interval de 8 săptămâni (46%) comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (24%).

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată cu ajutorul chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și a chestionarelor SF-36 și EuroQoL-5D (EQ-5D).

În săptămâna 8 din cadrul studiului UNIFI-I, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri semnificativ superioare și clinic relevante ale scorului total din IBDQ, EQ-5D și EQ-5D

VAS, precum și în ceea ce privește scorul rezumat al Componentei Mentale din SF-36 și scorul rezumat al Componentei Fizice din SF-36 comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Aceste îmbunătățiri au fost menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul UNIFI-M până în săptămâna 44. Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate, măsurată prin IBDQ și SF-36, a fost în general menținută în timpul extensiei studiului până în săptămâna 200.

Pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab au prezentat mai multe îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește productivitatea muncii, conform evaluării prin reduceri mai ample ale afectării globale a activității profesionale și a activității, conform evaluării cu ajutorul chestionarului WPAI-GH comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Până în săptămâna 8 din studiul UNIFI-I, procentele de subiecți cu spitalizări legate de colita ulcerativă au fost semnificativ mai mici pentru subiecții din grupul de tratament cu doza recomandată de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (4,4%, 14/319) și niciun subiect dintre cei tratați cu ustekinumab în doza de inducție recomandată nu a fost supus niciunei intervenții chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu 0,6% (2/319) dintre subiecții din grupul în care s-a administrat placebo.

Până în săptămâna 44 din studiul UNIFI-M, în grupul de tratament asociat cu ustekinumab a fost observat un număr semnificativ mai mic de spitalizări legate de colita ulcerativă (2,0%, 7/348) comparativ cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (5,7%, 10/175). Un număr mai mic de subiecți din grupul de tratament cu ustekinumab (0,6%, 2/348) au fost supuși intervențiilor chirurgicale legate de colita ulcerativă comparativ cu subiecții din grupul în care s-a administrat placebo (1,7%, 3/175) până în săptămâna 44.

În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât şi cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepţia pacienţilor cu boală Crohn sau colită ulcerativă la care nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală

Crohn şi în colită ulcerativă. Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți.

La subiecţii sănătoşi, timpul mediu pentru a atinge concentraţia serică maximă (tmax) a fost de 8,5 zile după o singură administrare subcutanată de 90 mg. După o singură administrare subcutanată fie de 45 mg, fie de 90 mg, valorile mediane ale tmax al ustekinumab la pacienţii cu psoriazis au fost comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Biodisponibilitatea absolută a ustekinumab după o singură administrare subcutanată a fost estimată a fi de 57,2% la pacienţii cu psoriazis.

Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg.

Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab.

Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn sau colită ulcerativă cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică. Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor, clearance-ul aparent (CL/F) şi volumul aparent de distribuţie (V/F) au fost de 0,456 l/zi şi, respectiv 15,7 l, la pacienţii cu psoriaris. Raportul CL/F al ustekinumab nu a fost influenţat de sexul pacientului. Analiza farmacocinetică a populaţiilor a demonstrat existenţa unei tendinţe către un clearance crescut al ustekinumab la pacienţii cu teste pozitive la anticorpi anti-ustekinumab.

Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg, sau după o singură administrare subcutanată de doze variind aproximativ între 24 mg şi 240 mg la pacienţii cu psoriazis.

În general, profilurile concentraţiei serice de ustekinumab în funcţie de timp au fost previzibile după administrarea subcutanată a unei doze unice sau de doze repetate. La pacienții cu psoriazis, concentraţiile serice la starea de echilibru a ustekinumab au fost atinse în săptămâna 28 după dozele subcutanate iniţiale din săptămâna 0 şi 4, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 0,21 μg/ml până la 0,26 μg/ml (45 mg) şi de la 0,47 μg/ml până la 0,49 μg/ml (90 mg). Nu a existat o acumulare aparentă a concentraţiei serice de ustekinumab în timp, când acesta s-a administrat subcutanat la interval de 12 săptămâni.

La pacienții cu boală Crohn şi colită ulcerativă, după o doză intravenoasă de ~ 6 mg/kg, începând cu săptămâna 8 a fost administrată o doză subcutanată de întreținere de 90 mg ustekinumab la interval de 8 sau 12 săptămâni. Concentrația de ustekinumab la starea de echilibru a fost atinsă până la începutul celei de a doua doze de întreținere. La pacienţii cu boală Crohn, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 1,97 μg/ml până la 2,24 μg/ml și de la 0,61 μg/ml până la 0,76 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau respectiv, la interval de 12 săptămâni. La pacienţii cu colită ulcerativă, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 2,69 μg/ml până la 3,09 μg/ml și de la 0,92 μg/ml până la 1,19 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau la interval de 12 săptămâni. Nivelurile minime de ustekinumab la starea de echilibru obținute cu ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni au fost asociate cu rate mai mari de remisiune clinică prin comparație cu nivelurile minime la starea de echilibru obținute cu doza de 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni.

Într-o analiză farmacocinetică a populaţiilor în care s-au utilizat date provenite de la pacienţi cu psoriazis, greutatea corporală s-a demonstrat a fi cea mai semnificativă variabilă concomitentă care afectează clearance-ul ustekinumab. Raportul CL/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 55% mai mare comparativ cu pacienţii cu greutate ≤ 100 kg. Raportul V/F mediu la pacienţii cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 37% mai mare comparativ cu pacienţii cu o greutate ≤ 100 kg. Valoarea mediană a concentraţiilor serice minime pentru ustekinumab la pacienţii cu o greutate corporală mai mare (> 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 90 mg a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu o greutate corporală mai mică (≤ 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 45 mg. Rezultate similare au fost obţinute într-o analiză farmacocinetică populaţională de confirmare în care s-au utilizat date ce proveneau de la pacienţi cu artrită psoriazică.

La pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă, pe baza datelor observate și a analizelor farmacocinetice populaționale, subiecții randomizați care au încetat să mai răspundă la tratament au avut, în timp, concentrații serice mai mici de ustekinumab comparativ cu subiecții care nu încetaserăsă răspundă la tratament. În boala Crohn, ajustarea dozei de la 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni la doza de 90 mg la interval de 8 săptămâni a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor serice minime de ustekinumab, însoțită de o creștere a eficacității. În colita ulcerativă, simulările bazate pe modelul de farmacocinetică populațională au demonstrat că ajustarea dozei de la 90 mg la interval de 12 săptămâni la interval de 8 săptămâni ar conduce la o creștere de 3 ori a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru pentru ustekinumab. De asemenea, pe baza datelor din studiile clinice la pacienții cu colită ulcerativă, s-a stabilit o relație pozitivă expunere-răspuns între concentrațiile minime și remisiunea clinică și vindecarea mucoasei.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu disfuncţii renale sau hepatice.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţii vârstnici.

Farmacocinetica ustekinumab la pacienţii cu psoriazis și colită ulcerativă a fost în general comparabilă la populaţia asiatică şi non-asiatică.

La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul, și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab.

În analiza farmacocinetică a populaţiilor, nu au existat indicii cu privire la efectul tutunului sau alcoolului etilic asupra farmacocineticii ustekinumab.

Biodisponibilitatea după utilizarea ustekinumab soluție injectabilă în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut) a fost similară.

Stiloul injector (pen) preumplut nu a fost studiat la copii și adolescenți și nu este recomandată utilizarea acestuia la copii și adolescenți.

Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitroutilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5).

Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat

CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci.

Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare.

L-histidină

Monoclorhidrat de L-histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut3 ani

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut3 ani

Stilourile injectoare (pen) preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină. Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care stiloul injector (pen) preumplut este scos pentru prima dată din frigider și data eliminării acestuia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce un stilou injector (pen) preumplut a fost păstrat la temperatura camerei (până la 30°C), acesta nu trebuie reintrodus în frigider. După ce a fost păstrat la temperatura camerei, stiloul injector (pen) preumplut trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Dacă este nevoie, stilourile injectabile (pen) preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C (vezi pct. 6.3).

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut0,5 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu scut pasiv pentru ac. Capacul pentru ac din interiorul capacului de jos al stiloului injector (pen) preumplut conține cauciuc natural uscat (un derivat al latexului).

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut1 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu scut pasiv pentru ac. Capacul pentru ac din interiorul capacului inferior al stiloului injector (pen) preumplut conține cauciuc natural uscat (un derivat al latexului).

STELARA este disponibil în ambalaj cu 1 stilou injector (pen) preumplut.

Soluţia STELARA din stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitată. Înaintea administrării subcutanate, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este limpede până la slab opalescentă, incoloră până la galben deschis şi poate conţine câteva mici particule translucide sau albe de proteină. Acest aspect nu este neobişnuit pentru soluţiileproteice. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Înainte de administrare, STELARA trebuie să atingă temperatura camerei (aproximativ o jumătate de oră). Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj.

STELARA nu conţine conservanţi; prin urmare, orice medicament neutilizat rămas în stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie folosit. STELARA este furnizat în stilou injector (pen) preumplut, steril, pentru o singură utilizare. Stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie reutilizat niciodată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

STELARA 45 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/08/494/006

STELARA 90 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/08/494/007

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2009

Data ultimei reautorizări: 19 septembrie 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.