STEGLUJAN 15mg / 100mg comprimate filmate prospect medicament

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține ertugliflozin acid l-piroglutamic, echivalent cu ertugliflozin 5 mg și fosfatde sitagliptin monohidrat, echivalent cu sitagliptin 100 mg.

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține ertugliflozin acid l-piroglutamic, echivalent cu ertugliflozin 15 mg și fosfatde sitagliptin monohidrat, echivalent cu sitagliptin 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare bej, cu dimensiuni de 12 x 7,4 mm și formă de migdală, marcate cu'554” pe o față și netede pe cealaltă față.

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare maro, cu dimensiuni de 12 x 7,4 mm și formă de migdală, marcate cu'555” pe o față și netede pe cealaltă față.

Steglujan este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, caadjuvant la dietă și exercițiu fizic:

* pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când utilizarea metforminului și/sau a uneisulfoniluree (SU) și a uneia dintre substanțele active ale Steglujan nu asigură un controlglicemic adecvat.

* la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și sitagliptin, sub formăde comprimate separate.

(Pentru rezultatele studiilor cu privire la asocieri și efectele asupra controlului glicemic vezi pct. 4.4,4.5 și 5.1.)

Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg o datăpe zi. La pacienții care tolerează doza de inițiere, aceasta poate fi crescută la ertugliflozin 15 mg /sitagliptin 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar.

Pentru pacienții tratați cu ertugliflozin la care se face trecerea către Steglujan, doza de ertugliflozinpoate fi menținută.

În cazul utilizării Steglujan în asociere cu insulină sau cu un secretagog al insulinei, poate fi necesară odoză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul de a reduce riscul de hipoglicemie(vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

La pacienții cu depleție volemică se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițiereatratamentului cu Steglujan (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte.

Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze de Steglujan în aceeași zi.

Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan și ulterior periodic, se recomandă evaluarea funcțieirenale (vezi pct. 4.4).

Inițierea tratamentului cu acest medicament nu este recomandată în cazul pacienților cu o rată defiltrare glomerulară estimată (RFGe) mai mică de 45 ml/min/1,73 m2 sau clearence al creatininei (ClCr)sub 45 ml/min (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu valori ale RFGe ≥ 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu Steglujan trebuie inițiat cudoza de 5 mg/100 mg și mărită la 15 mg/100 mg, după cum este necesar pentru controlul glicemic.

Deoarece eficacitatea ertugliflozin privind scăderea glicemiei este redusă la pacienții cu insuficiențărenală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, dacă este necesar uncontrol glicemic suplimentar, trebuie luată în considerare adăugarea altor medicamenteantihiperglicemice (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub45 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 45 ml/min.

Combinația în doză fixă de ertugliflozin și sitagliptin nu trebuie utilizată la pacienții cu insuficiențărenală severă, cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau care efectuează dializă, întrucât nu suntdisponibile date clinice care să susțină eficacitatea la acești pacienți.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei de

Steglujan. Steglujan nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu este recomandatăutilizarea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei de Steglujan în funcție de vârstă. Pacienții vârstnici sunt maipredispuși la diminuarea funcției renale. Deoarece după inițierea tratamentului cu ertugliflozin pot săapară modificări ale funcției renale și este cunoscut faptul că sitagliptin este excretat în proporție marepe cale renală, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent la pacienții vârstnici. Trebuie avute învedere funcția renală și riscul de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Siguranța și eficacitatea Steglujan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Steglujan trebuie administrat oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente. În cazul dificultăților laînghițire, comprimatul poate fi rupt sau zdrobit, fiind o formă farmaceutică cu eliberare imediată.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Steglujan nu trebuie administrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Poate crește riscul decetoacidoză diabetică (CAD) la acești pacienți.

Utilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvoltapancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute:durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întrerupereaadministrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri depancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea de

Steglujan şi alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută esteconfirmată, tratamentul cu Steglujan nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cuantecedente de pancreatită.

Hipotensiune arterială/Depleție volemică

Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemicăintravasculară. Prin urmare, este posibil ca după inițierea tratamentului cu Steglujan să aparăhipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu disfuncție renală (valoriale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la paciențiicare utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cuantecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan, trebuie evaluatstatusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizareasemnelor și simptomelor.

Pe baza mecanismului său de acțiune, ertugliflozin induce diureză osmotică și determină creștereavalorilor creatininei serice și scăderea valorilor RFGe. Creșterile valorilor creatininei serice șiscăderile valorilor RFGe au fost mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată (vezi pct. 4.8).

În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), serecomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, efectuarea examenului fizic,măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv determinarea hematocritului) și a electrolițilorla pacienții aflați în tratament cu Steglujan. Întreruperea temporară a tratamentului cu Steglujan trebuieavută în vedere până la corectarea pierderii de lichide.

În studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori aico-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), incluzândertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențialletale și letale. Într-o serie de cazuri, tabloul clinic a fost atipic, cu valori moderat crescute aleglicemiei, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil săapară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin.

Riscul de CAD trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile,anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobișnuită sausomnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome,indiferent de valoarea glicemiei.

La pacienții cu CAD suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majoresau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Sepreferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Steglujanpoate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentrucetoacidoză din antecedentele pacientului.

Pacienții care pot avea un risc crescut de CAD includ pacienții cu rezervă scăzută de celule betafuncționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrații scăzute alepeptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cu antecedente depancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă,pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute de insulină ca urmare aafecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu CAD anterioară apărută pe parcursultratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care se identifică unalt factor declanșator clar și se rezolvă.

Siguranța și eficacitatea Steglujan la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite și Steglujannu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate din studiileclinice sugerează că cetoacidoza diabetică apare în mod frecvent la pacienții cu diabet zaharat de tip 1tratați cu inhibitori ai SGLT2.

Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV (eValuation of

ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat detip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, amputațiile non-traumatice la nivelulmembrelor inferioare (în special la nivelul halucelui), au fost raportate cu o incidență de 2%(0,57 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), 2,1% (0,60 subiecți cu eveniment per100 pacient-ani) și 1,6% (0,47 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), pentru grupurile la care s-aadministrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și placebo. Rata evenimentelor de amputații lanivelul mebrelor inferioare a fost de 0,75 și 0,96, comparativ cu 0,74 evenimente per 100 pacient-anipentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo. În studiile clinicede lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observatăo creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelulhalucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabetzaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Eficacitatea ertugliflozin în ceea ce privește controlul glicemic este dependentă de funcția renală,eficacitatea privind controlul glicemic fiind redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată șiprobabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Steglujan nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau

ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale

RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.

Monitorizarea funcției renale este recomandată după cum urmează:

- Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan și periodic pe parcursul tratamentului (vezipct. 4.2).

- Mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min.

Hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulină și secretagogi ai insulinei

Este posibil ca ertugliflozin să determine creșterea riscului de hipoglicemie în cazul utilizării înasociere cu insulina și/sau cu un secretagog al insulinei, despre care se știe că provoacă hipoglicemie(vezi pct. 4.8). A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulinăsau cu o sulfoniluree. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau desecretagog al insulinei, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie în cazul utilizării înasociere cu Steglujan (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Infecții genitale micotice

Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiileclinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice șipacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitalemicotice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar (vezipct. 4.8). În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată înconsiderare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiunecunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este uneveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicalăurgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație desimptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febrăsau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abcesperineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă

Fournier, se va întrerupe administrarea Steglujan și se va institui imediat tratament (inclusivantibiotice și debridare chirurgicală).

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitategrave (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative,inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţiereatratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată oreacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt. Alte cauze posibile aleevenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4, inclusiv sitagliptin, auexistat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată aparițiapemfigoidului bulos, administrarea Steglujan trebuie întreruptă.

Pacienții vârstnici pot să prezinte un risc crescut de depleție volemică și de insuficiență renală.

Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare areacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri. Într-un studiu petermen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV, siguranța și eficacitatea au fostsimilare pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, în comparație cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani(vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu există experiență în studiile clinice cu Steglujan la pacienții cu insuficiență cardiacă încadrată înclasa IV conform New York Heart Association (NYHA).

Teste de laborator pentru examenul de urină

Ca urmare a mecanismului de acțiune al ertugliflozin, pacienții care utilizează Steglujan vor prezentaglicozurie. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucâtdeterminarea concentrațiilor 1,5-AG nu este fiabilă din perspectiva evaluării controlului glicemic lapacienții aflați în tratament cu inhibitori de SGLT2. Este necesară utilizarea unor metode alternativede monitorizare a controlului glicemic.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconţine sodiu”.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu Steglujan; cu toate acestea, acesttip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și sitagliptin, substanțele active individuale ale Steglujan.

Ertugliflozin

Este posibil ca ertugliflozin să intensifice efectul diuretic al diureticelor și să amplifice riscul dedeshidratare și de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulină și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei, cum sunt sulfonilureicele, determină apariția hipoglicemiei. Esteposibil ca ertugliflozin să amplifice riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulinași/sau un secretagog al insulinei. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulinăsau de sectretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu

Steglujan (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii ertugliflozin

Metabolizarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7 este mecanismul principal de eliminare aertugliflozin.

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la subiecți sănătoși, utilizând o doză unică,sugerează că farmacocinetica ertugliflozin nu este modificată de sitagliptin, metformin, glimepiridăsau simvastatină.

Administrarea unor doze repetate de rifampicină (un inductor al uridin5’-difosfo-glucuronoziltransferaza [UGT] și citocromului P450 [CYP]) scade aria de sub curbaconcentrație în funcție de timp (ASC) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) ale ertugliflozin cu39% și, respectiv, 15%. Această scădere a expunerii nu este considerată clinic relevantă și, prinurmare, nu se recomandă ajustarea dozei. În cazul altor inductori (de exemplu, carbamazepină,fenitoină, fenobarbital) nu se anticipează un efect clinic relevant.

Impactul inhibitorilor UGT asupra farmacocineticii ertugliflozin nu a fost studiat clinic, dar o creșterepotențială a expunerii la ertugliflozin determinată de inhibarea UGT nu este considerată clinicrelevantă.

Efectele ertugliflozin asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la voluntari sănătoși sugerează căertugliflozin nu a exercitat efecte clinic relevante asupra farmacocineticii sitagliptinului,metforminului sau glimepiridei.

Administrarea concomitentă a simvastatinei cu ertugliflozin a determinat o creștere de 24% și 19% a

ASC și, respectiv Cmax ale simvastatinei și o creștere de 30% și 16% a ASC și, respectiv, Cmax aleacidului simvastatinic. Mecanismul creșterilor reduse ale ASC și Cmax ale simvastatinei și aciduluisimvastatinic nu este cunoscut și nu se realizează prin inhibarea polipeptidei transportoare de anioniorganici (OATP) de către ertugliflozin. Aceste creșteri nu sunt considerate a fi clinic semnificative.

Sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, iar metabolizarea este minoră. Studiile in vitro auindicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4,cu o contribuţie a CYP2C8.

Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în caz de insuficienţă renalăseveră sau BRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu:ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influențeze farmacocinetica sitagliptin lapacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST.

Studiile de interacțiune efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 sau voluntari sănătoși sugereazăcă metforminul și ciclosporina nu au avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticiisitagliptinului.

În studiile privind interacțiunile medicamentoase, sitagliptin nu a influenţat semnificativfarmacocinetica următoarelor medicamente: metformin, rosiglitazonă, gliburidă, simvastatină,warfarină sau contraceptive orale.

Sitagliptin a avut un efect redus asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrareazilnică a dozei de digoxină 0,25 mg concomitent cu doza de sitagliptin 100 mg, timp de 10 zile, ASCplasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18 %. Nuse recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate indusă dedigoxină trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Steglujan la femei gravide. Sunt disponibile date limitateprivind utilizarea ertugliflozin la femei gravide. Pe baza rezultatelor din studiile efectuate la animale,este posibil ca ertugliflozin să influențeze dezvoltarea și maturarea renală (vezi pct. 5.3). Prin urmare,

Steglujan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu sunt disponibile informații privind prezența Steglujan sau a substanțelor active individuale înlaptele matern, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra secreției lactate. La animalele carealăptează nu s-au efectuat studii cu substanțele active combinate ale Steglujan. Ertugliflozin șisitagliptin sunt prezenți în laptele femelelor de șobolan. Ertugliflozin determină efecte la puii alăptați.

Efectele mediate farmacologic au fost observate la șobolanii tineri tratați cu ertugliflozin (vezipct. 5.3). Întrucât maturarea renală la om se produce in utero și pe parcursul primilor 2 ani de viață,atunci când este posibilă expunerea la medicament prin laptele matern, un risc asupranou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus. Steglujan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La om, efectul Steglujan asupra fertilității nu a fost studiat. În studiile efectuate la animale nu au fostobservate efecte ale ertugliflozin sau sitagliptin asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Steglujan nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehiculesau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în ceea ce privește condusul vehiculelor şi folosirea utilajelor,trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă la utilizarea sitagliptin. În plus,pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie în cazul utilizării Steglujan în asociere cuinsulina sau cu un secretagog al insulinei, precum și asupra riscului crescut de apariție a reacțiiloradverse asociate cu depleția volemică, cum este vertijul postural (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Ertugliflozin și sitagliptin

Siguranța ertugliflozin și sitagliptin administrate în asociere a fost evaluată la 990 pacienți cu diabetzaharat de tip 2, tratați pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni în trei studii clinice; un studiufactorial în care a fost utilizat ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg o dată pezi, comparativ cu substanțele active individuale, un studiu controlat cu placebo, de evaluare aertugliflozin 5 mg sau 15 mg ca tratament adăugat la terapia cu sitagliptin 100 mg și metformin o datăpe zi, precum și un studiu controlat cu placebo, de evaluare a tratamentului inițial cu ertugliflozin5 mg sau 15 mg o dată pe zi în asociere cu sitagliptină 100 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Incidența șitipul reacțiilor adverse apărute în cadrul acestor trei studii au fost similare cu reacțiile adverseobservate la administrarea ertugliflozin și sitagliptin în monoterapie, așa cum este descris mai jos, în

Tabelul 1.

Ertugliflozin

Siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin au fost evaluate în 7 studii controlate cu placebo saucomparator activ care au inclus un număr total de 3 409 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cuertugliflozin 5 mg sau 15 mg. În plus, siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin la pacienți cu diabetzaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită au fost evaluate în VERTIS CV(vezi pct. 5.1), un studiu care a inclus un număr total de 5 493 pacienți tratați cu ertugliflozin 5 mg sau15 mg și cu o durată medie de expunere de 2,9 ani.

Date cumulate ale studiilor clinice controlate cu placebo

Evaluarea primară a siguranței a fost efectuată prin trei studii cumulate a câte 26 săptămâni, controlatecu placebo. Ertugliflozin a fost utilizat ca monoterapie într-un studiu clinic și ca tratament adăugat îndouă studii clinice (vezi pct. 5.1). Aceste date reflectă expunerea la ertugliflozin a 29 pacienți, cu odurată medie de expunere de aproximativ 25 săptămâni. Pacienților li s-a administrat ertugliflozin5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) sau placebo (N=515), o dată pe zi.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul programului clinic au fost infecții ale tractuluiurinar, infecția micotică vulvovaginală și alte infecții micotice ale tractului genital feminin. CADgravă a apărut rar (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate.

Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină(9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență pe clase de aparate, sistemeşi organe (ASO), în cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordineadescrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite conform convenției următoare: foartefrecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare(≥1/10 000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimatădin datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice controlate cu placebo și comparator activ și dinexperiența după punerea pe piață

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă

Frecvență

Foarte frecvente Infecții ale tractului urinar†,1

Infecție micotică vulvovaginală și alteinfecții micotice ale tractului genitalfeminin*,†,1

Frecvente Balanită candidozică și alte infecțiimicotice ale tractului genital masculin*,†,1

Cu frecvență necunoscută Fasceită necrozantă care afectează perineul(gangrena Fournier)*,a

Rare Trombocitopenie2

Cu frecvență necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzândrăspunsuri anafilactice*,a,2

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente Hipoglicemie*,†,1,2

Rare CAD*,†,1

Frecvente Cefalee2

Mai puțin frecvente Amețeli2

Frecvente Depleție volemică*,†,1

Cu frecvență necunoscută Boală pulmonară interstiţialăa,2

Mai puțin frecvente Constipație2

Cu frecvență necunoscută Pancreatită hemoragică şi necrotică letală şinon-letală*,a,2

Cu frecvență necunoscută Pancreatită acutăa,*,b,2

Cu frecvență necunoscută Vărsăturia,2

Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puțin frecvente Prurita,2

Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnsona,*,2

Cu frecvență necunoscută Angioedema,*,2

Cu frecvență necunoscută Pemfigoid bulosa,*,2

Cu frecvență necunoscută Vasculită cutanatăa,*,2

Cu frecvență necunoscută Erupție cutanată tranzitoriea,*,1,2

Cu frecvență necunoscută Urticariea,*,2

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvență necunoscută Artropatiea,2

Cu frecvență necunoscută Dorsalgiea,2

Cu frecvență necunoscută Atralgiea,2

Cu frecvență necunoscută Mialgiea,2

Frecvente Poliurie‡,1

Mai puțin frecvente Disurie1, creatininemie crescută/rată defiltrare glomerulară scăzută†,1

Cu frecvență necunoscută Insuficiență renală acutăa,2

Cu frecvență necunoscută Insuficiență renalăa,2

Frecvente Prurit vulvovaginal1

Frecvente Senzație de sete§,1

Frecvente Modificare a valorilor lipidelor serice¶,1, creștere a valorii hemoglobinei**,1, creșterea valorii azotului ureic din sânge(BUN - blood urea nitrogen)¶¶,11 Reacții adverse la administrarea ertugliflozin.2 Reacții adverse la administrarea sitagliptin.

* Vezi pct. 4.4. † Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare ‡ Include: polakiurie, urgență micțională, poliurie, diureză crescută și nicturie.§ Include: senzație de sete, polidipsie.¶ Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială, în cazul administrării dozei deertugliflozin 5 mg și respectiv dozei de ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fostcolesterol de tip lipoproteină cu densitate mică (low-density lipoprotein cholesterol - LDL-C) 5,8%şi 8,4% comparativ cu 3,2%; colesterol total 2,8% şi 5,7% comparativ cu 1,1%; totuși, colesterol detip lipoproteină cu densitate mare (high-density lipoprotein cholesterol - HDL-C) 6,2% și 7,6%comparativ cu 1,9%. Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială în cazuladministrării dozelor de ertugliflozin 5 mg şi ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fosttrigliceride -3,9% și -1,7% comparativ cu 4,5%.

** Procentul de subiecți care au avut cel puțin o creștere a valorii hemoglobinei > 2 g/dl a fost mai mareîn grupurile la care s-a utilizat ertugliflozin 5 mg și 15 mg (4,7% și respectiv 4,1%), comparativ cugrupul la care s-a utilizat placebo (0,6%).

¶¶ Procentul de subiecți cu orice creștere a valorilor azotului ureic sanguin (blood ureanitrogen - BUN) cu ≥ 50% și valori > limita superioară a valorilor normale (LSVN) a fost mai maredin punct de vedere numeric în grupul tratat cu ertugliflozin 5 mg și în grupul tratat cu ertugliflozin15 mg (7,9% și respectiv 9,8%), comparativ cu grupul la care s-a utilizat placebo (5,1%).

a Reacțiile adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piață.b Vezi mai jos Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale sitagliptin (TECOS).

Ertugliflozin

Ertugliflozin determină diureză osmotică, care poate să ducă la depleţie volemică intravasculară și lareacții adverse asociate cu depleția volemică. În studiile clinice cumulate și controlate cu placebo,incidența evenimentelor adverse asociate cu depleția volemică (deshidratare, vertij postural,presincopă, sincopă, hipotensiune arterială și hipotensiune arterială ortostatică) a fost scăzută (< 2%) șinu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament cu ertugliflozin și grupul cu administrare deplacebo. În cadrul analizelor subgrupurilor din lotul mai amplu de studii clinice de fază 3, subiecții cu

RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, subiecții cu vârsta ≥ 65 ani și subiecții tratați cu diuretice din grupurile detratament cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a depleției volemice, comparativ cugrupul cu tratament comparator (vezi pct. 4.2 și 4.4). La subiecții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2,incidența depleției volemice a fost de 5,1% în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, de 2,6% îngrupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și de 0,5%, în grupul cu tratament cu comparator, iar pentrusubiecții cu RFGe cu valori cuprinse între 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, incidența depleției volemice afost de 6,4%, 3,7% și respectiv 0%.

Conform datelor cumulate din studiile controlate cu placebo, incidența hipoglicemiei documentate afost crescută la pacienții tratați cu ertugliflozin 5 mg și 15 mg (5% și 4,5%), comparativ cu placebo(2,9%). La această populație de studiu, incidența hipoglicemiei severe a fost de 0,4% în fiecare grupde tratament. Când a fost utilizat ca monoterapie, incidența evenimentelor hipoglicemice în grupurilela care s-a administrat ertugliflozin a fost de 2,6% în ambele grupuri și de 0,7% în grupul la care s-aadministrat placebo. Când ertugliflozin a fost utilizat ca tratament adăugat la terapia cu metformin,incidența evenimentelor hipoglicemice a fost de 7,2% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin5 mg, de 7,8% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 15 mg și de 4,3% în grupul la care s-aadministrat placebo.

În cazul utilizării de ertugliflozin în asociere cu metformin, comparativ cu utilizarea de sulfoniluree,incidența hipoglicemiei a fost mai mare în grupul de tratament cu sulfoniluree (27%), comparativ cugrupurile de tratament cu ertugliflozin (5,6% pentru ertugliflozin 5 mg și 8,2% pentru ertugliflozin15 mg).

În sub-studiile VERTIS CV, în cazul administrării ertugliflozin în asociere cu insulină, cu sau fărămetformin, incidența hipoglicemiei documentate a fost de 39,4%, 38,9% și 37,5% la pacienții la cares-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrăriiertugliflozin în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 7,3%, 9,3% și 4,2% lapacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazuladministrării ertugliflozin în asociere cu metformin și o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de20%, 26,5% și 14,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și,respectiv, placebo.

La pacienții cu insuficiență renală moderată care au utilizat insuline, sulfonilureice sau meglitinide camedicație de fond, hipoglicemia documentată a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul detratament cu ertugliflozin 5 mg, la 27% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mgși la 36% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

În VERTIS CV, cetoacidoza diabetică a fost identificată la 19 (0,3%) pacienți cărora li s-a administratertugliflozin și la 2 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În cadrul altor 7 studii clinice defază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, cetoacidoza a fost identificată la 3 (0,1%) paciențitratați cu ertugliflozin și la 0 (0%) dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament comparator (vezipct. 4.4).

Creatininemie crescută/Rată scăzută a filtrării glomerulare și evenimente renale asociate

Creșterile inițiale ale valorilor medii ale creatininei și scăderile valorilor medii ale RFGe la paciențiitratați cu ertugliflozin au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului administrat continuu.

Pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial au prezentat valori medii mai ample alemodificărilor, care nu au revenit la valoarea inițială în săptămâna 26; aceste modificări au evoluat însens invers după întreruperea tratamentului.

În VERTIS CV, tratamentul cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere inițială a valorilor medii ale

RFGe (la săptămâna 6, -2,7, -3,8 și -0,4 ml/min/1,73 m2 la pacienții din grupurile la care s-aadministrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo) urmată de o revenire cătrevalorile inițiale. Tratamentul pe termen lung, continuu cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere mailentă a RFGe comparativ cu placebo (până la săptămâna 260).

În VERTIS CV, incidența reacțiilor adverse renale (de exemplu, afecțiuni renale acute, insuficiențărenală, insuficiență prerenală acută) a fost de 4,2%, 4,3% și 4,7% la pacienții la care s-a administratertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo în cadrul populației generale și de 9,7%,10% și 10,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv,placebo la pacienții cu valori ale RFGe de la 30 până la mai puțin de 60 ml/min/1,73 m2.

Infecții genitale micotice

Datele cumulate din trei studii clinice controlate cu placebo au arătat că infecțiile genitale micotice lafemei (de exemplu, candidoza genitală, infecția genitală fungică, infecția vaginală, vulvita, candidozavulvovaginală, infecția vulvovaginală micotică, vulvovaginita) au apărut la 9,1%, 12% și 3% dintrepacientele la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,6% dintrepacientele tratate cu ertugliflozin și la 0% dintre pacientele la care s-a administrat placebo (vezipct. 4.4).

Aceleași date cumulate au arătat că infecțiile genitale micotice la bărbați (mai exact balanităcandidozică, balanopostită, infecție genitală, infecție genitală fungică) au apărut la 3,7%, 4,2% și 0,4%dintre pacienții de sex masculin la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și,respectiv, placebo. Infecțiile genitale micotice s-au manifestat mai frecvent la pacienții de sexmasculin necircumciși. Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produsla 0,2% dintre pacienții tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

În cazuri rare, a fost raportată fimoza și, uneori, a fost efectuată circumcizia (vezi pct. 4.4).

În VERTIS CV, infecții ale tractului urinar au apărut la 12,2%, 12% și 10,2% dintre pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Incidența infecțiilor graveale tractului urinar a fost de 0,9%, 0,4%, și 0,8% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg,ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, incidențainfecțiilor tractului urinar a fost de 4% și 4,1% la pacienții din grupurile la care s-a administratertugliflozin 5 mg și ertugliflozin 15 mg și 3,9% la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate și nu a fost raportat nici un caz grav.

În plus faţă de reacţiile adverse descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţiade cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent lapacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi rinofaringite.

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele,care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %,dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la sitagliptin, comparativ cu grupul de control) ce auinclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere asitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, comparativ cu studiile privind utilizarea de sitagliptin înmonoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente în cazul utilizăriiîn asociere cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente în cazul utilizării în asociere cu insulină (cusau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin),flatulență (frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin sau pioglitazonă), constipație(frecvente în cazul utilizării în asociere cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente încazul utilizării în asociere cu pioglitazonă sau cu pioglitazonă și metformin în combinație), somnolențăși diaree (mai puțin frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin) și xerostomie (mai puținfrecvente în cazul utilizării în asociere cu insulină (cu sau fără metformin)).

TECOS (Studiu care evaluează efectele cardiovasculare ale administrării sitagliptin)

Studiul privind siguranța care evaluează efectele cardiovasculare în cazul administrării sitagliptin(TECOS) a inclus 7 332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin 100 mg zilnic (sau sitagliptin50 mg zilnic, dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2) și7 339 pacienți la care s-a administrat placebo din populația cu intenție de tratament. Sitagliptin șiplacebo au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmează standardele regionale pentruvalorile hemoglobinei A1c (HbA1c) și factorii de risc cardiovascular (CV). Incidența globală aevenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu ceaobservată în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația cu intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree lamomentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administratsitagliptin și de 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizatinsulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% lapacienții tratați cu sitagliptin și de 0,7% la pacienții la care s-a administrat placebo. Incidențaevenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administratsitagliptin și de 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj cu Steglujan, trebuie luate măsurile de susținere uzuale (de exemplu,eliminarea substanței neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizarea clinică prin efectuarea uneielectrocardiograme și instituirea unui tratament de susținere), așa cum este impus de starea clinică apacientului.

Ertugliflozin

Ertugliflozin nu a demonstrat toxicitate la subiecții sănătoși în cazul administrării orale a unei dozeunice de până la 300 mg și a unor doze repetate de până la 100 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Nu aufost identificate posibile simptome și semne acute de supradozaj. Eliminarea ertugliflozin prinhemodializă nu a fost studiată.

În studiile clinice controlate, efectuate la subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la800 mg sitagliptin. În unul dintre studii, în cazul administrării unei doze de sitagliptin 800 mg, au fostobservate creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nuexistă experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de fază 1, cu administrare de dozerepetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi, pentru perioade de până la10 zile şi în doză de 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile, nu au fost observate reacţiiadverse clinice având legătură cu doza.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 orede hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută învedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinații de medicamente antidiabetice orale,codul ATC: A10BD24.

Steglujan combină două substanțe active cu acțiune antihiperglicemică, care prezintă mecanisme deacțiune complementare, în scopul de a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat detip 2: ertugliflozin, un inhibitor al SGLT2 și fosfat de sitagliptin, un inhibitor al DPP-4.

Ertugliflozin

SGLT2 este transportorul predominant responsabil pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerularîn circulația sanguină. Ertugliflozin este un inhibitor al SGLT2 potent, cu acțiune selectivă șireversibilă. Prin inhibarea SGLT2, ertugliflozin reduce reabsorbția renală a glucozei filtrate și scadepragul renal pentru glucoză, determinând în consecință excreția urinară a glucozei.

Sitagliptin face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai

DPP-4. Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată princreşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includpeptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunteliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia dealimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică ahomeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIGcresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelularăcare implică adenozin monofosfatul (AMP) ciclic. Pe modele animale de diabet zaharat tip 2,administrarea de PGL-1 sau inhibitori ai DPP-4 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor betala glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii plasmatice maimari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia deglucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile plasmatice reduse de glucagon, împreună cuconcentraţiile plasmatice mai mari de insulină, duc la o producere hepatică mai redusă de glucoză,determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atuncicând concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şisupresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimulareaeliberării de insulină este intensificată atunci când glicemia creşte peste valorile normale. În plus,

PGL-1 nu influențează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIGeste limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi.

Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiileplasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi,sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent deglucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulineişi glucagonului determină scăderea HbA1c şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismuldependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia deinsulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabetzaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei

DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile, efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat înmonoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat înmonoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare.

Administrarea de sitagliptin în asociere cu metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilorformei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de

PIG.

Ertugliflozin

Excreția urinară a glucozei și volumul urinar

La subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea de ertugliflozin îndoză unică și în doze repetate au fost observate creșteri dependente de doză ale cantității de glucozăexcretată în urină. Modelul doză-răspuns indică faptul că administrarea de ertugliflozin în doze de5 mg și 15 mg determină excreția cvasi-maximală a glucozei urinare (UGE - urinary glucoseexcretion) în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce reprezintă 87% și respectiv 96% dinnivelul de inhibare maximă.

Control glicemic

Eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin în asociere cu sitagliptinau fost evaluate în 3 studii clinice de fază 3, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cuplacebo și cu comparator activ, la care au participat 1 985 pacienți cu diabet zaharat de tip 2. În cadrulcelor 3 studii, distribuția pacienților din perspectiva caracteristicilor etnice a variat de la 72,9% până la90,4% pentru rasa caucaziană, de la 0% până la 20,3% pentru rasa asiatică, de la 1,9% până la 4,5%pentru rasa neagră și de la 4,8% până la 5,4% pentru alte rase. Pacienții hispanici sau latino-americaniau reprezentat 15,6% până la 36,1% din populația inclusă în studii. Vârsta medie a pacienților încadrul celor trei studii a variat de la 55,1 până la 59,1 ani (interval de la 21 ani la 85 ani). În cele treistudii, 16,2% până la 29,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 65 ani și 2,3% până la 2,8% au avut vârsta≥ 75 ani.

Studiu cu protocol factorial de evaluare a ertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la terapiacu metformin

Un număr total de 33 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat,dublu-orb, multicentric, controlat cu comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mgsau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg, comparativ cu componentele individuale. Pacienții cudiabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin administrat în monoterapie (≥ 1 500 mg/zi),au fost randomizați în unul dintre cele cinci brațe de studiu cu tratament activ: ertugliflozin 5 mg sau15 mg, sitagliptin 100 mg sau sitagliptin 100 mg în asociere cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mgadministrat o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin, administrat în continuare ca terapie defond (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultatele obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu protocol factorial cuertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la metformin, comparativ cu componenteleindividuale* Ertugliflozin Ertugliflozin Sitagliptin Ertugliflozin Ertugliflozin5 mg 15 mg 100 mg 5 mg+ 15 mg + Sitagliptin Sitagliptin100 mg 100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

Modificarea față de valoarea -1 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5inițială (valoarea medieobținută cu ajutorul metodeicelor mai mici pătrate†)

Diferența față de Sitagliptin -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; - Ertugliflozin 5 mg -0,5‡ (-0,6; -0,3) 0,3) Ertugliflozin 15 mg -0,4‡ (-0,6; -(valoarea medie obținută cu 0,3)ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c< 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§

Greutate corporală (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 88,6 88 89,8 89,5 87,5

Modificarea față de valoarea -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9inițială (valoarea medieobținută cu ajutorul metodeicelor mai mici pătrate†)

Diferența față de sitagliptin -1,8‡ (-2,5, -1,2) -2,3‡ (-2,9, -(valoarea medie obținută cu 1,6)ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu grupul martor.§ p< 0,001 comparativ cu doza corespunzătoare de ertugliflozin sau sitagliptin (pe baza comparațiilorajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizândimputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca tratament adăugat la terapia cu metformin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 463 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin(≥ 1 500 mg/zi) și sitagliptin 100 mg o dată pe zi, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb,multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru aevalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administraertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin,administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin catratament adăugat la asocierea metformin și sitagliptin* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 8,1 8 8

Modificarea față de valoarea inițială -0,8 -0,9 -0,1(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17)

Greutate corporală (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 87,6 86,6 86,5

Modificarea față de valoarea inițială -3,3 -3 -1,3(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -2‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%))

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea durateiadministrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Ertugliflozin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 291 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu regim alimentar șiexerciții fizice, au participat la un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cuplacebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea șisiguranța ertugliflozin administrat în asociere cu sitagliptin. Acești pacienți, cărora nu li se administraniciun tratament anti-hiperglicemiant de fond, au fost randomizați în grupul de tratament cuertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg, administrat în asociere cu sitagliptin (100 mg) sau în grupulcu administrare de placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin și sitagliptinadministrate în asociere* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg+ Sitagliptin + Sitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96

Valoare inițială (medie) 8,9 9 9

Modificarea față de valoarea inițială -1,6 -1,7 -0,4(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9) medie obținută cu ajutorul metodei celormai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c <7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3)

Greutate corporală (kg) N = 98 N = 96 N = 97

Valoare inițială (medie) 90,8 91,3 95

Modificarea față de valoarea inițială -2,9 -3 -0,9(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea -2‡ (-3; -1) -2,1‡ (-3,1; -1,1) medie obținută cu ajutorul metodei celormai mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții care au utilizat cel puțin o doză din medicația de studiu și au beneficiat deminimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată șiinteracțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p<0,001 comparativ cu placebo.§ p<0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Glicemie în condiții de repaus alimentar

În trei studii controlate cu placebo, ertugliflozin a determinat scăderi semnificative statistic aleglicemiei în condiții de repaus alimentar (fasting plasma glucose - FPG). În cazul administrării dozelorde ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, reducerile glicemiei în condiții de repausalimentar au fost de 1,92 și 2,44 mmol/l în cazul monoterapiei, de 1,48 și 2,12 mmol/l în cazultratamentului în asociere cu metformin și de 1,40 și 1,74 mmol/l în cazul tratamentului adăugat lametformin și sitagliptin, comparativ cu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi semnificativ mai mari aleglicemiei în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea de sitagliptin sau ertugliflozinîn monoterapie sau cu placebo. Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asocierecu sitagliptin a determinat scăderi incrementale ale glicemiei în condiții de repaus alimentar de 0,46până la 0,65 mmol/l, comparativ cu ertugliflozin în monoterapie sau de 1,02 până la 1,28 mmol/l, încomparație cu sitagliptin în monoterapie. Comparativ cu placebo, scăderile incrementale ale glicemieiîn condiții de repaus alimentar în cazul administrării de ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg înasociere cu sitagliptin au fost de 2,16 și 2,56 mmol/l.

Eficacitatea la pacienții cu HbA1c ≥ 10% la momentul inițial

În studiul care a inclus pacienți controlați inadecvat cu metformin, a căror valoare inițială a HbA1c afost cuprinsă în intervalul 7,5-11%, în subgrupul pacienților din studiu cu valoarea inițială a HbA1c≥ 10% administrarea de ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi ale

HbA1c de 2,35% și respectiv 2,66%, comparativ cu 2,10% pentru ertugliflozin 5 mg, 1,30%, pentruertugliflozin 15 mg și 1,82% pentru sitagliptin, toate administrate în monoterapie.

Glicemie post-prandială

La utilizarea în monoterapie, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a determinat scăderisemnificative statistic ale valorilor glicemiei postprandiale la 2 ore, de 3,83 și 3,74 mmol/l, comparativcu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinatscăderi semnificative statistic ale valorilor glicemiei post-prandiale (PPG) la 2 ore, de 3,46 și respectiv3,87 mmol/l, comparativ cu placebo.

După 26 săptămâni de tratament, administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asocierecu sitagliptin 100 mg a determinat scăderi semnificative ale tensiunii arteriale sistolice (TAS),comparativ cu sitagliptin administrat în monoterapie (-2,8 și -3 mmHg pentru asocierea E5/S100 șirespectiv E15/S100) sau placebo (-4,4 și -6,4 mmHg pentru E5/S100 și respectiv E15/S100). În plus,când ertugliflozin în doze de 5 mg și 15 mg a fost adăugat la tratamentul de fond cu metformin șisitagliptin, s-au observat reduceri ale TAS semnificative statistic de 2,9 mmHg și respectiv 3,9 mmHg,comparativ cu placebo.

Analize de subgrup

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin în asociere cu sitagliptin, îmbunătățirilevalorilor HbA1c au fost similare în cadrul subgrupurilor definite pe baza vârstei, sexului, rasei șiduratei de evoluție a diabetului zaharat de tip 2.

Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale ertugliflozin (VERTIS CV)

Efectul ertugliflozin asupra riscului cardiovascular la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cuboală cardiovasculară aterosclerotică stabilită a fost evaluat în cadrul studiului VERTIS CV, un studiumulticentric, multinațional, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente. Studiula comparat riscul de a prezenta un eveniment advers cardiovascular major (MACE) între ertugliflozinși placebo, când acestea au fost adaugate și utilizate concomitent cu terapia standard pentru diabet șiboală cardiovasculară aterosclerotică.

Un număr total de 8 246 pacienți au fost randomizați (placebo N=2 747, ertugliflozin 5 mg N=2 752,ertugliflozin 15 mg N=2 747) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 3 ani. Vârsta medie a fost de64 ani și aproximativ 70% au fost bărbați.

Toți pacienții din studiu au avut la momentul inițial diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat (HbA1cmai mare sau egal cu 7%). Durata medie a diabetului zaharat de tip 2 a fost de 13 ani, valoarea mediea HbA1c la momentul inițial a fost de 8,2% și valorea medie a RFGe a fost de 76 ml/min/1,73 m2. Lamomentul inițial, pacienții erau tratați cu unul (32%) sau mai multe (67%) medicamente antidiabetice,incluzând metformin (76%), insulină (47%), sulfoniluree (41%), inhibitori DPP-4 (11%) și agoniști aireceptorului GLP-1 (3%).

Aproape toți pacienții (99%) aveau, la momentul inițial, boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită.

Aproximativ 24% dintre pacienți aveau antecedente de insuficiența cardiacă. Criteriul final pricipal deevaluare în VERTIS CV a fost timpul până la prima apariție a MACE [deces de cauză cardiovasculară,infarct miocardic (IM) neletal sau accident vascular cerebral neletal].

Ertugliflozin a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo pentru MACE (vezi Tabelul 5).

Rezultatele pentru dozele individuale de 5 mg și 15 mg au fost în concordanță cu rezultatele pentrugrupurile cu doze combinate.

La pacienții tratați cu ertugliflozin, rata spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică decâtcea pentru pacienții la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 5 și Figura 1)

Tabelul 5: Analiza MACE și a componentelor sale și a spitalizării pentru insuficiență cardiacădin studiul VERTIS CV* Placebo (N=2 747) Ertugliflozin (N=5 499)

Criteriu final de N (%) Rata N (%) Rata Rata de riscevaluare† evenimentului evenimentului vs placebo(per 100 (per 100 (IÎ)‡persoană-ani) persoană-ani)

MACE (deces CV, IM 327 (11,9) 4,0 653 3,9 0,97neletal, sau accident (11,9) (0,85; 1,11) vascular cerebralneletal)

IM neletal 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 (0,86; 1,27)

Accident vascular 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00cerebral neletal (0,76; 1,32)

Deces CV 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11)

Spitalizare pentru 99 (3,6) 1,39 (2,5) 0,7 0,70 insuficiență cardiacă# (0,54; 0,90)

N=Număr pacienți, IÎ=Interval de Încredere, CV=Cardiovascular, IM=Infarct Miocardic.

* Set de analiză intenție de tratament† MACE a fost evaluat la subiecții care au luat cel puțin o doză din medicația de studiu și pentrusubiecții care au întrerupt medicația de studiu înainte de finalul studiului, evenimentele care au avutloc la mai mult de 365 zile după ultima doză de medicație de studiu au fost cenzurate. Alte criteriifinale au fost evaluate folosind toți subiecții randomizați și evenimentele care au avut loc oricând dupaprima doză de medicație de studiu până la data ultimului contact. Numărul total de prime evenimente afost analizat pentru fiecare criteriu final.‡ Pentru MACE este prezentat un IÎ de 95,6%, pentru alte criterii finale de evaluare este prezentat un

IÎ de 95%.# Nu a fost evaluat pentru semnificația statistică, deoarece nu a făcut parte din procedura de testaresecvențială prespecificată.

Figura 1: Timpul până la prima apariție a spitalizării pentru insuficiență cardiacă

Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale sitagliptin (TECOS)

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14 671 pacienți din populația cu intenție de tratamentcu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8%, cu boală CV confirmată, care au utilizat sitagliptin 100 mgzilnic (sau sitagliptin 50 mg zilnic, dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥ 30 și< 50 ml/min/1,73 m2) (7 332) sau placebo (7 339) adăugate la schema terapeutică obișnuită careurmează standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a

RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a inclus 2 004 pacienți cuvârsta ≥ 75 ani și 3 324 pacienți cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/min/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizatsitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principalde evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarctmiocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină pectorală instabilă.

Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de decescardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție acomponentelor individuale ale criteriului principal compus; mortalitatea determinată de toate cauzele;internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugat la schema terapeuticăobișnuită, sitagliptin nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul despitalizare pentru insuficiența cardiacă, comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin, lapacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

Sitagliptin 100 mg Placebo

Rataincidenței Ratala incidenței la Rata de100 pacient 100 pacient- risc

N (%) -ani* N (%) ani* (95% IÎ) valoarea-p†

Analiza în populația cu intenție de tratament

Număr de pacienți 7 332 7 339 Criterii finale principalecompuse(deces cardiovascular, infarctmiocardic neletal, accidentvascular cerebral neletal, sau 0,98spitalizare pentru angină 851 (0,89-instabilă) 839 (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 1,08) <0,001 Criterii finale secundarecompuse(deces cardiovascular, infarct 0,99miocardic neletal, sau accident 746 (0,89-vascular cerebral neletal) 745 (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) <0,001

Sitagliptin 100 mg Placebo

Rataincidenței Ratala incidenței la Rata de100 pacient 100 pacient- risc

N (%) -ani* N (%) ani* (95% IÎ) valoarea-p†

Efecte secundare

Deces cardiovascular 1,03(0,89-380 (5,2) 1,7 366 (5) 1,7 1,19) 0,711

Toate tipurile de infarct 0,95miocardic (letal și neletal) 316 (0,81-300 (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 1,11) 0,487

Toate tipurile de accidentvascular cerebral (letal și 0,97neletal) 183 (0,79-178 (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 1,19) 0,760

Spitalizare pentru angină 0,90instabilă 129 (0,70-116 (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 1,16) 0,4191,01

Deces din alte cauze 537 (0,90-547 (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 1,14) 0,875

Spitalizare pentru insuficiență 1,00cardiac㇠229 (0,83-228 (3,1) 1,1 (3,1) 1,,20) 0,983

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).† Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse,valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc estemai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test aldiferențelor privind indicii de risc.‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente deinsuficiență cardiacă la momentul initial.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Steglujan la toate subgrupele de copii și adolescenți în diabetul zaharat de tip 2(vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Steglujan

S-a demonstrat bioechivalența în cazul administrării Steglujan comparativ cu administrareaconcomitentă a unor doze corespunzătoare de ertugliflozin și sitagliptin sub formă de comprimate.

Efectele unui prânz hiperlipidic asupra farmacocineticii ertugliflozin și sitagliptin în cazuladministrării sub formă de comprimate de Steglujan sunt comparabile cu efectele raportate pentrucomprimatele individuale. Administrarea Steglujan cu alimente a determinat scăderea Cmax aertugliflozin cu 29% și nu a demonstrat efecte semnificative asupra ASCinf a ertugliflozin sau asupra

ASCinf și Cmax ale sitagliptin.

Ertugliflozin

Farmacocinetica ertugliflozin este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat detip 2. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatică la starea de echilibru au fost de 398 ng oră/ml șirespectiv 81 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg o dată pe zi și93 ng oră/ml și respectiv 268 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 15 mg odată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 4 până la 6 zile de administrare a ertugliflozin o dată pezi. Ertugliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp și se acumulează la nivel plasmaticîn proporție de 10%-40% după administrarea de doze repetate.

După administrarea orală a unor doze unice de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, concentrațiile plasmaticemaxime (timpul median până la concentrația plasmatică maximă [Tmax]) ale ertugliflozin apar la 1 orădupă administrarea în condiții de repaus alimentar. Cmax plasmatică și ASC ale ertugliflozin cresc într-o manieră proporțională cu doza după administrarea unor doze unice, de la 0,5 mg până la 300 mg, șidupă administrarea unor doze repetate, de la 1 mg până la 100 mg. Biodisponibilitatea orală absolută aertugliflozin după administrarea unei doze de 15 mg este de aproximativ 100%.

Administrarea ertugliflozin cu o masă hiperlipidică și hipercalorică reduce Cmax a ertugliflozin cu 29%și prelungește Tmax cu o oră, însă nu modifică ASC, comparativ cu administrarea în condiții de repausalimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii ertugliflozin nu este consideratrelevant clinic, iar ertugliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. În studiile clinice de fază 3,ertugliflozin a fost administrat indiferent de orarul meselor.

Ertugliflozin este un substrat al transportorilor de glicoproteină-P (gp-P) și de proteină asociatărezistenței la cancerul mamar (BCRP).

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru al ertugliflozin după administrarea intravenoasă aunei doze este de 86 l. Ertugliflozin se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 93,6%,independent de concentrațiile sale plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată înmod semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Pentru ertugliflozin, raportul dintreconcentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 0,66.

In vitro, ertugliflozin nu este un substrat al transportorilor organici anionici (OAT1, OAT3), altransportorilor de cationi organici (OCT1, OCT2) sau al polipeptidelor organice transportoare deanioni (OATP1B1, OATP1B3)

Metabolizarea este mecanismul principal de eliminare al ertugliflozin. Calea metabolică principală aertugliflozin este O-glucuronoconjugarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7, din care rezultă doicompuși glucuronoconjugați, farmacologic inactivi la concentrații relevante clinic. Metabolizareamediată de CYP (oxidativă) a ertugliflozin este minimă (12%).

Valoarea medie a clearance-ului plasmatic sistemic după administrarea intravenoasă a unei doze de100 μg a fost de 11 l/oră. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu funcție renală normală, valoareamedie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimată la 17 ore, pe baza analizeifarmacocinetice populaționale. După administrarea unei soluții orale de ertugliflozin marcat cu 14C lasubiecți sănătoși, radioactivitatea asociată cu medicamentul a fost eliminată în proporție deaproximativ 41% în materiile fecale și în proporție de aproximativ 50% în urină. Doar 1,5% din dozaadministrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în urină și 34% din doza administrată a fostexcretată ca ertugliflozin nemodificat în materiile fecale, fapt determinat probabil de excreția biliară ametaboliților glucuronoconjugați și de hidroliza ulterioară la compusul precursor.

Într-un studiu de farmacologie clinică de fază 1, efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 șiinsuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clasificare stabilită pe baza RFGe), dupăadministrarea unei doze unice de ertugliflozin 15 mg, ASC pentru ertugliflozin a crescut în medie de≤ 1,7 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Aceste creșteri ale ASC pentruertugliflozin nu sunt considerate relevante clinic. Nu au existat diferențe semnificative clinic întregrupurile cu funcție renală diferită, din perspectiva valorilor Cmax ale ertugliflozin. Excreția de glucozăîn urină în decurs de 24 ore a scăzut o dată cu creșterea severității insuficienței renale (vezi pct. 4.4).

Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiența hepatică moderată (stabilită pe baza clasificării Child-Pugh) nu a determinat creștereaexpunerii la ertugliflozin. ASC pentru ertugliflozin a scăzut cu aproximativ 13%, iar Cmax a scăzut cuaproximativ 21%, comparativ cu subiecții care prezintă funcție hepatică normală. Această scădere aexpunerii la ertugliflozin nu este considerată semnificativă clinic. Nu există experiență clinică lapacienții cu insuficiență hepatică de clasă C Child-Pugh (severă). Legarea ertugliflozin de proteineleplasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Nu au fost efectuate studii cu ertugliflozin la copii și adolescenți.

Efectele vârstei, greutății corporale, sexului și rasei

Din perspectiva unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasanu exercită un efect relevant clinic asupra farmacocineticii ertugliflozin.

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit,cu Tmax median înregistrat la 1-4 ore după administrarea dozei. ASC plasmatic mediu pentru sitagliptina fost de 8,52 M*oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este deaproximativ 87 %. Deoarece administrarea de sitagliptin concomitent cu o masă bogată în lipide nu areniciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Steglujan poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nus-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescutmai puţin decât proporţional cu doza).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unicede sitagliptin 100 mg la subiecţi sănătoşi, a fost de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în modreversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % dinradioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, înconcentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea sitagliptinului deinhibare a DPP-4 plasmatic. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă demetabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4,2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

După administrarea orală la subiecţi sănătoşi a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %),în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrareaorală a unei doze de sitagliptin 100 mg, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin dupăadministrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţietubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organicanion transporter-3 - hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţaclinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substratal glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toateacestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin.

Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptinnu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), laconcentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic, sitagliptin a avut un efect redusasupra concentraţiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor slab alglicoproteinei-p.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu Steglujan; cu toate acestea, acesttip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și sitagliptin, substanțele active individuale ale Steglujan.

Evaluarea in vitro a ertugliflozin

În studiile efectuate in vitro, ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat sauinactivat izoformele CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 sau 3A4 și nu au indus izoformele

CYP 1A2, 2B6 sau 3A4. Ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat in vitroactivitatea izoformelor UGT 1A6, 1A9 sau 2B7. In vitro, ertugliflozin a fost un inhibitor slab alizoformelor UGT 1A1 și 1A4, la concentrații mai mari, care nu sunt relevante clinic. Metabolițiiglucuronoconjugați ai ertugliflozin nu au avut efect asupra acestor izoforme. În general, este puținprobabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent caresunt eliminate prin acțiunea acestor enzime.

In vitro, la concentrații relevante clinic ertugliflozin sau metaboliții săi glucuronoconjugați nu inhibăsemnificativ transportorii P-gp, OCT2, OAT1 sau OAT3 sau polipeptidele transportatoare OATP1B1,

OATP1B3. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocineticamedicamentelor administrate concomitent și care constituie substraturi ale acestor transportatori.

Evaluarea in vitro a sitagliptin

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă și nici nu induce izoenzimele CYP450. În studiileclinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei,simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale uneicapacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportoruluicationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab alglicoproteinei-p in vivo.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi altransportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fostinhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fimic. Administrarea concomitentă cu inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Caracteristici ale pacienţilor

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similaricelor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic înclearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin ladebutul insuficienţei renale severe sau BRST.

Comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control, la pacienții cu RFG ≥ 45 pânăla < 90 ml/minut, ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut ușor. Deoarece creșterile de aceastăamploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh  9) nu este necesarăajustarea dozei. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor

Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal pe cale renală, nu este deaşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelorprovenite din studii de fază 1 şi 2 a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativasupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţiiplasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la copii şi adolescenţi.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Acestecaracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza uneianalize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază 1 şi a unei analizefarmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază 1 şi 2.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționalefarmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea șipotențialul carcinogen.

Ertugliflozin

Studiile de toxicitate cu doze repetate administrate pe cale orală au fost efectuate la șoareci, șobolani șicâini pe parcursul unei durate de până la 13, 26 și respectiv 39 săptămâni. Semnele de toxicitateconsiderate adverse au fost observate, în general, la expuneri mai mari sau egale cu o expunere de77 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice (ASC) pentru dozamaximă recomandată la om (DMRO), de 15 mg/zi. În cea mai mare parte, toxicitatea a fostconcordantă cu farmacologia corelată cu glicozuria și a inclus scăderea greutății corporale și ațesutului adipos, creșterea consumului alimentar, diareea, deshidratarea, scăderea glicemiei și creștereavalorilor altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteinelor, gluconeogeneza șidezechilibrele electrolitice și modificări urinare cum sunt poliuria, glicozuria și calciuria. Modificărilemicroscopice asociate cu glicozuria și/sau calciuria, observate numai la rozătoare, au inclus dilatareatubulilor renali, hipertrofia zonei glomerulare a glandelor suprarenale (la șobolani) și hipertrofiațesutului osos trabecular (la șobolani). Cu excepția emezei, nu au fost observate reacții adverse toxicela câini, la o expunere mai mare de 379 ori față de expunerea la fracția nelegată de proteineleplasmatice (ASC) pentru DMRO de 15 mg/zi.

În cadrul studiului de carcinogenitate efectuat la șoareci timp de 2 ani, ertugliflozin a fost administratprin gavaj oral în doze de 5 mg, 15 mg și 40 mg/kg pe zi. Nu au fost depistate leziuni neoplaziceasociate cu administrarea ertugliflozin în doze de până la 40 mg/kg și zi (o expunere de aproximativ41 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice pentru DMRO de15 mg/zi, calculată pe baza ASC). În studiul de carcinogenitate desfășurat timp de 2 ani la șobolani,ertugliflozin a fost administrat prin gavaj oral în doze de 1,5 mg, 5 mg și 15 mg/kg pe zi. Leziunileneoplazice asociate cu ertugliflozin au inclus o incidență crescută a feocromocitomuluimedulosuprarenal benign la șobolanii masculi, în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg pe zi.

Acest rezultat a fost atribuit malabsorbției glucidelor, care a determinat modificarea homeostazieicalciului și nu a fost considerată relevantă pentru riscul la om. Valoarea dozei la care nu se observăreacții adverse (NOEL) de tip neoplazic a fost de 5 mg /kg pe zi (de aproximativ 16 ori mai mare fațăde expunerea la fracția nefixată pe proteinele plasmatice pentru DMRO de 15 mg/zi).

Ertugliflozin nu a fost mutagen sau clastogen în prezența sau în absența activării metabolice a mutațieimicrobiene inverse, a testelor citogenetice in vitro (limfocite umane) și a testelor in vivo pemicronuclei la șobolan.

În studiul privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară efectuat la șobolani, ertugliflozin a fostadministrat în doze de 5 mg, 25 mg și 250 mg/kg și zi la șobolani masculi și femele. Nu au fostobservate efecte asupra fertilității la administrarea unor doze de 250 mg/kg pe zi (expunere deaproximativ 386 ori mai mare față de expunerea la om la fracția nelegată de proteinele plasmaticepentru DMRO de 15 mg și zi, calculată pe baza comparațiilor ASC). Ertugliflozin nu a influențatnegativ rezultatele procesului de dezvoltare la șobolani și iepuri, în condiții de expunere maternă de239 și respectiv de 69 ori mai mare față de expunerea la om la doza maximă clinică de 15 mg /zi,calculată pe baza ASC. În cazul administrării unei doze toxice materne la șobolani (250 mg/kg și zi),s-a observat o viabilitate mai scăzută a fetusului și o incidență mai mare de malformații viscerale, încondiții de expunere maternă la o doză de 510 ori mai mare față de doza maximă clinică de 15 mg șizi.

În studiul privind dezvoltarea pre- și postnatală, au fost observate diminuarea creșterii și dezvoltăriipostnatale la șobolanii la care au fost administrate doze de ertugliflozin de ≥ 100 mg/kg și zi, dinziua 6 de gestație până în ziua 21 de lactație (expunere estimată mai mare de 239 ori față de expunereala doza maximă clinică la om, de 15 mg /zi, calculată pe baza ASC). Maturizarea sexuală a fostîntârziată la ambele sexe în cazul administrării unei doze de 250 mg/kg și zi (estimată de 620 ori maimare față de DMRO de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC).

În cazul administrării ertugliflozin la șobolani tineri din ziua postnatală 21 până la ziua postnatală 90,au fost observate o perioadă de dezvoltare renală corespunzătoare sfârșitului trimestrului doi șitrimestrului trei al sarcinii la om, creșterea greutății rinichilor, dilatarea pelvisului renal și a tubulilorrenali, iar mineralizarea tubulilor renali la o expunere de 13 ori mai mare față de doza clinică maximăde 15 mg/zi, calculată pe baza ASC. Efectele asupra osului (lungimea scăzută a femurului, creștere ațesutului osos trabecular din femur), precum și efectele pubertății întârziate au fost observate la oexpunere de 817 ori mai mare față de DMRO de 15 mg pe zi, calculată pe baza ASC. Efectele asuprarinichilor și osului nu s-au inversat complet după perioada de recuperare de 1 lună.

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observatetoxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nua fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunerede 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentruaceastă anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu secunoaşte relevanţa acestor date pentru om. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decâtnivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament,dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie,vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivelede expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, din punct devedere histologic, a fost observată o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici.

Valoarea dozei la care nu se observă reacții adverse de acest tip a fost de 6 ori mai mare decât nivelulclinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fostcarcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai maridecât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice.

Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice laşobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundarătoxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori maimare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificărineoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durataperioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţiiadverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, amalformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan.

La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere laom. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevantpentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor deşobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

Celuloză microcristalină (E460)

Hidrogenofosfat de calciu (anhidru)

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat de sodiu (E487)

Stearat de magneziu (E470b)

Galat de propil

Hipromeloză 2910/6 (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Ceară Carnauba (E903)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din Al-PVC-PA/Al.

Cutii cu 14, 28, 30, 84, 90 și 98 comprimate filmate în blistere neperforate.

Cutii cu 30x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei doze unitare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate

EU/1/18/1266/001

EU/1/18/1266/002

EU/1/18/1266/003

EU/1/18/1266/004

EU/1/18/1266/005

EU/1/18/1266/006

EU/1/18/1266/013

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate

EU/1/18/1266/007

EU/1/18/1266/008

EU/1/18/1266/009

EU/1/18/1266/010

EU/1/18/1266/011

EU/1/18/1266/012

EU/1/18/1266/014

Data primei autorizări: 23 martie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 05 decembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.