Prospect STEGLATRO 5mg comprimate filmate

Steglatro 5 mg comprimate filmate

Steglatro 15 mg comprimate filmate

Steglatro 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține ertugliflozin acid l-piroglutamic, echivalent cu ertugliflozin 5 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 28 mg (sub formă de monohidrat).

Steglatro 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține ertugliflozin acid l-piroglutamic, echivalent cu ertugliflozin 15 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 85 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Steglatro 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roz, cu dimensiuni de 6,4 x 6,6 mm și formă triunghiulară, marcate cu'701” pe o față și netede pe cealaltă față.

Steglatro 15 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roșie, cu dimensiuni de 9 x 9,4 mm și formă triunghiulară, marcate cu'702” pe o față și netede pe cealaltă față.

Steglatro este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, caadjuvant la dietă și exercițiu fizic:

- ca monoterapie când metformin este considerat inadecvat ca urmare a intoleranței saucontraindicațiilor.

- în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.

Pentru rezultatele studiilor cu privire la asocieri de terapii, efectele asupra controlului glicemic,evenimentele cardiovasculare și grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu ertugliflozin este de 5 mg o dată pe zi. La paciențiicare tolerează ertugliflozin 5 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la 15 mg o dată pe zi, dacă estenecesar un control glicemic suplimentar.

În cazul utilizării ertugliflozin în asociere cu insulină sau cu un secretagog al insulinei, poate finecesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul de a reduce riscul dehipoglicemie (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

La pacienții cu depleție volemică se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițiereatratamentului cu ertugliflozin (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte.

Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze de Steglatro în aceeași zi.

Înainte de inițierea tratamentului cu Steglatro și ulterior periodic, se recomandă evaluarea funcțieirenale (vezi pct. 4.4).

Inițierea tratamentului cu acest medicament nu este recomandată în cazul pacienților cu o rată defiltrare glomerulară estimată (RFGe) mai mică de 45 ml/min/1,73 m2 sau clearence al creatininei (ClCr)sub 45 ml/min (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu valori ale RFGe ≥ 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu Steglatro trebuie inițiat cudoza de 5 mg și mărită la 15 mg, după cum este necesar pentru controlul glicemic.

Deoarece eficacitatea ertugliflozin privind scăderea glicemiei este redusă la pacienții cu insuficiențărenală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, dacă este necesar uncontrol glicemic suplimentar, trebuie luată în considerare adăugarea altor medicamenteantihiperglicemice (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Steglatro trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub30 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 30 ml/min.

Steglatro nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă, cu boală renală în stadiu terminal(BRST) sau care efectuează dializă, întrucât nu sunt disponibile date clinice care să susțină eficacitateala acești pacienți.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei deertugliflozin. Ertugliflozin nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu esterecomandată utilizarea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei de ertugliflozin în funcție de vârstă. Trebuie avute în vedere funcțiarenală și riscul de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Siguranța și eficacitatea ertugliflozin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încăstabilite. Nu sunt disponibile date.

Steglatro trebuie administrat oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente. În cazul dificultăților laînghițire, comprimatul poate fi rupt sau zdrobit, fiind o formă farmaceutică cu eliberare imediată.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Steglatro nu trebuie administrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Poate crește riscul decetoacidoză diabetică (CAD) la acești pacienți.

Hipotensiune arterială/Depleție volemică

Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemicăintravasculară. Prin urmare, este posibil ca după inițierea tratamentului cu Steglatro să aparăhipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu disfuncție renală (valoriale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la paciențiicare utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cuantecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Steglatro, trebuie evaluatstatusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizareasemnelor și simptomelor.

Pe baza mecanismului său de acțiune, ertugliflozin induce diureză osmotică și determină creștereavalorilor creatininei serice și scăderea valorilor RFGe. Creșterile valorilor creatininei serice șiscăderile valorilor RFGe au fost mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată (vezi pct. 4.8).

În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), serecomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, efectuarea examenului fizic,măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv determinarea hematocritului) și a electrolițilorla pacienții aflați în tratament cu ertugliflozin. Întreruperea temporară a tratamentului cu ertugliflozintrebuie avută în vedere până la corectarea pierderii de lichide.

În studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori aico-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), incluzândertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențialletale și letale. Într-o serie de cazuri, tabloul clinic a fost atipic, cu valori moderat crescute aleglicemiei, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil săapară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin.

Riscul de CAD trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile,anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobișnuită sausomnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză, dacă apar aceste simptome,indiferent de valoarea glicemiei.

La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu ertugliflozin trebuieîntrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majoresau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Sepreferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu ertugliflozinpoate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înainte de inițierea tratamentului cu ertugliflozin, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentrucetoacidoză din antecedentele pacientului.

Pacienții care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienții cu rezervă scăzută decelule beta funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrațiiscăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cuantecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat saudeshidratare severă, pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute deinsulină ca urmare a afecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool.

Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu cetoacidoză anterioară apărută peparcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care seidentifică un alt factor declanșator clar și se rezolvă.

Siguranța și eficacitatea ertugliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite șiertugliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate dinstudiile clinice sugerează că cetoacidoza diabetică apare în mod frecvent la pacienții cu diabet zaharatde tip 1 tratați cu inhibitori ai SGLT2.

Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV (eValuation of

ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat detip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, amputațiile non-traumatice la nivelulmembrelor inferioare (în special la nivelul halucelui), au fost raportate cu o incidență de 2%(0,57 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), 2,1% (0,60 subiecți cu eveniment per100 pacient-ani) și 1,6% (0,47 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), pentru grupurile la care s-aadministrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și placebo. Rata evenimentelor de amputații lanivelul mebrelor inferioare a fost de 0,75 și 0,96, comparativ cu 0,74 evenimente per 100 pacient-anipentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo. În studiile clinicede lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observatăo creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelulhalucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabetzaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Eficacitatea ertugliflozin în ceea ce privește controlul glicemic este dependentă de funcția renală,eficacitatea privind controlul glicemic fiind redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată șiprobabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Steglatro nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau

ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul cu Steglatro trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale

RFGe sub 30 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 30 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.

Monitorizarea funcției renale este recomandată după cum urmează:

- Înainte de inițierea tratamentului cu ertugliflozin și periodic pe parcursul tratamentului (vezipct. 4.2).

- Mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min.

Hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulină și secretagogi ai insulinei

Este posibil ca ertugliflozin să determine creșterea riscului de hipoglicemie în cazul utilizării înasociere cu insulina și/sau cu un secretagog al insulinei, despre care se știe că provoacă hipoglicemie(vezi pct. 4.8). Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagogal insulinei, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cuertugliflozin (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Infecții genitale micotice

Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiileclinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice șipacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitalemicotice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar (vezipct. 4.8). În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată înconsiderare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiunecunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este uneveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicalăurgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație desimptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febrăsau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abcesperineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă

Fournier, se va întrerupe administrarea Steglatro și se va institui imediat tratament (inclusiv antibioticeși debridare chirurgicală).

Pacienții vârstnici pot să prezinte un risc crescut de depleție volemică și de insuficiență renală.

Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare areacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri. Într-un studiu petermen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV, siguranța și eficacitatea au fostsimilare pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, în comparație cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani(vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu există experiență în studiile clinice cu ertugliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă încadrată înclasa IV conform New York Heart Association (NYHA).

Teste de laborator pentru examenul de urină

Ca urmare a mecanismului de acțiune, pacienții care utilizează Steglatro vor prezenta glicozurie. Estenecesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucâtdeterminarea concentrațiilor 1,5-AG nu este fiabilă din perspectiva evaluării controlului glicemic lapacienții aflați în tratament cu inhibitori de SGLT2. Este necesară utilizarea unor metode alternativede monitorizare a controlului glicemic.

Steglatro conține lactoză monohidrat. Pacienții cu boli ereditare rare cum sunt intoleranța la galactoză,deficitul total de lactază sau sindromul de malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizezeacest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconţine sodiu”.

Este posibil ca ertugliflozin să intensifice efectul diuretic al diureticelor și să amplifice riscul dedeshidratare și de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulină și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei, cum sunt sulfonilureicele, determină apariția hipoglicemiei. Esteposibil ca ertugliflozin să amplifice riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulinași/sau un secretagog al insulinei. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulinăsau de sectretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cuertugliflozin (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii ertugliflozin

Metabolizarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7 este mecanismul principal de eliminare aertugliflozin.

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la subiecți sănătoși, utilizând o doză unică,sugerează că farmacocinetica ertugliflozin nu este modificată de sitagliptin, metformin, glimepiridăsau simvastatină.

Administrarea unor doze repetate de rifampicină (un inductor al uridin5’-difosfo-glucuronoziltransferaza [UGT] și citocromului P450 [CYP]) scade aria de sub curbaconcentrației în funcţie de timp (ASC) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) ale ertugliflozin cu39% și, respectiv, 15%. Această scădere a expunerii nu este considerată clinic relevantă și, prinurmare, nu se recomandă ajustarea dozei. În cazul altor inductori (de exemplu, carbamazepină,fenitoină, fenobarbital) nu se anticipează un efect clinic relevant.

Impactul inhibitorilor UGT asupra farmacocineticii ertugliflozin nu a fost studiat clinic, dar o creșterepotențială a expunerii la ertugliflozin determinată de inhibarea UGT nu este considerată clinicrelevantă.

Efectele ertugliflozin asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la voluntari sănătoși sugerează căertugliflozin nu a exercitat efecte clinic relevante asupra farmacocineticii sitagliptinului,metforminului sau glimepiridei.

Administrarea concomitentă a simvastatinei cu ertugliflozin a determinat o creștere de 24% și 19% a

ASC și, respectiv, Cmax ale simvastatinei și o creștere de 30% și 16% a ASC și, respectiv, Cmax aleacidului simvastatinic. Mecanismul creșterilor reduse ale ASC și Cmax ale simvastatinei și aciduluisimvastatinic nu este cunoscut și nu se realizează prin inhibarea polipeptidei transportoare de anioniorganici (OATP) de către ertugliflozin. Aceste creșteri nu sunt considerate a fi clinic semnificative.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea ertugliflozin la femei gravide. Pe baza rezultatelor dinstudiile efectuate la animale, este posibil ca ertugliflozin să influențeze dezvoltarea și maturarea renală(vezi pct. 5.3). Prin urmare, Steglatro nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu sunt disponibile informații privind prezența ertugliflozin în laptele matern, efectele asuprasugarului alăptat sau efectele asupra secreției lactate. Ertugliflozin este prezent în laptele femelelor deșobolan și determină efecte la puii alăptați. Efectele mediate farmacologic au fost observate lașobolanii tineri (vezi pct. 5.3). Întrucât maturarea renală la om se produce in utero și pe parcursulprimilor 2 ani de viață, atunci când este posibilă expunerea la medicament prin laptele matern, un riscasupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus. Steglatro nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La om, efectul ertugliflozin asupra fertilității nu a fost studiat. În studiile efectuate la animale nu aufost observate efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Ertugliflozin nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conducevehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie în cazulutilizării Steglatro în asociere cu insulina sau cu un secretagog al insulinei, precum și asupra risculuicrescut de apariție a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, cum este vertijul postural (vezipct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin au fost evaluate în 7 studii controlate cu placebo saucomparator activ care au inclus un număr total de 3 409 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cuertugliflozin 5 mg sau 15 mg. În plus, siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin la pacienți cu diabetzaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită au fost evaluate în VERTIS CV(vezi pct. 5.1), un studiu care a inclus un număr total de 5 493 pacienți tratați cu ertugliflozin 5 mg sau15 mg și cu o durată medie de expunere de 2,9 ani.

Date cumulate ale studiilor clinice controlate cu placebo, care evaluează Steglatro 5 mg și 15 mg

Evaluarea primară a siguranței a fost efectuată prin trei studii cumulate a câte 26 săptămâni, controlatecu placebo. Ertugliflozin a fost utilizat ca monoterapie într-un studiu clinic și ca tratament adăugat îndouă studii clinice (vezi pct. 5.1). Aceste date reflectă expunerea la ertugliflozin a 29 pacienți, cu odurată medie de expunere de aproximativ 25 săptămâni. Pacienților li s-a administrat ertugliflozin5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) sau placebo (N=515), o dată pe zi.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul programului clinic au fost infecții ale tractuluiurinar, infecția micotică vulvovaginală și alte infecții micotice ale tractului genital feminin. CADgravă a apărut rar (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență pe clase de aparate, sistemeşi organe (ASO), în cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordineadescrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite conform convenției următoare: foartefrecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare(≥1/10 000 şi <1/00), foarte rare ( <1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimatădin datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice controlate cu placebo și comparator activ și dinexperiența după punerea pe piață

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă

Frecvență

Foarte frecvente Infecții ale tractului urinar†

Infecție micotică vulvovaginală și alteinfecții micotice ale tractului genitalfeminin*,†

Frecvente Balanită candidozică și alte infecții micoticeale tractului genital masculin*,†

Cu frecvență necunoscută Fasceită necrozantă care afectează perineul(gangrena Fournier)*

Tulburări metabolice și de nutriție

Frevente Hipoglicemie*,†

Rare CAD*,†

Frecvente Depleție volemică*,†

Frecvente Poliurie‡

Mai puțin frecvente Disurie, creatininemie crescută/rată defiltrare glomerulară scăzută†

Frecvente Prurit vulvovaginal

Frecvente Senzație de sete§

Frecvente Modificare a valorilor lipidelor serice¶, creștere a valorii hemoglobinei**, creștere avalorii azotului ureic din sânge(BUN - blood urea nitrogen)¶¶

* Vezi pct. 4.4. † Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare ‡ Include: polakiurie, urgență micțională, poliurie, diureză crescută și nicturie.§ Include: senzație de sete, polidipsie.¶ Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială, în cazul administrării dozei deertugliflozin 5 mg și respectiv dozei de ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fostcolesterol de tip lipoproteină cu densitate mică (low-density lipoprotein cholesterol - LDL-C) 5,8%şi 8,4% comparativ cu 3,2%; colesterol total 2,8% şi 5,7% comparativ cu 1,1%; totuși, colesterol detip lipoproteină cu densitate mare (high-density lipoprotein cholesterol - HDL-C) 6,2% și 7,6%comparativ cu 1,9%. Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială în cazuladministrării dozelor de ertugliflozin 5 mg şi ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fosttrigliceride -3,9% și -1,7% comparativ cu 4,5%.

** Procentul de subiecți care au avut cel puțin o creștere a valorii hemoglobinei > 2 g/dl a fost mai mareîn grupurile la care s-a utilizat ertugliflozin 5 mg și 15 mg (4,7% și respectiv 4,1%), comparativ cugrupul la care s-a utilizat placebo (0,6%).

¶¶ Procentul de subiecți cu orice creștere a valorilor azotului ureic sanguin (blood ureanitrogen - BUN) cu ≥ 50% și valori > limita superioară a valorilor normale (LSVN) a fost mai maredin punct de vedere numeric în grupul tratat cu ertugliflozin 5 mg și în grupul tratat cu ertugliflozin15 mg (7,9% și respectiv 9,8%) comparativ cu grupul la care s-a utilizat placebo (5,1%).

Ertugliflozin determină diureză osmotică, care poate să ducă la depleţie volemică intravasculară și lareacții adverse asociate cu depleția volemică. În studiile clinice cumulate și controlate cu placebo,incidența evenimentelor adverse asociate cu depleția volemică (deshidratare, vertij postural,presincopă, sincopă, hipotensiune arterială și hipotensiune arterială ortostatică) a fost scăzută (< 2%) șinu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament cu ertugliflozin și grupul cu administrareade placebo. În cadrul analizelor subgrupurilor din lotul mai amplu de studii clinice de fază 3, subiecțiicu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, subiecții cu vârsta ≥ 65 ani și subiecții tratați cu diuretice din grupurilede tratament cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a depleției volemice, comparativ cugrupul cu tratament comparator (vezi pct. 4.2 și 4.4). La subiecții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2,incidența depleției volemice a fost de 5,1% în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, de 2,6% îngrupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și de 0,5%, în grupul cu tratament cu comparator, iar pentrusubiecții cu RFGe cu valori cuprinse între 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, incidența depleției volemice afost de 6,4%, 3,7% și respectiv 0%.

Conform datelor cumulate din studiile controlate cu placebo, incidența hipoglicemiei documentate afost crescută la pacienții tratați cu ertugliflozin 5 mg și 15 mg (5% și 4,5%), comparativ cu placebo(2,9%). La această populație de studiu, incidența hipoglicemiei severe a fost de 0,4% în fiecare grupde tratament. Când a fost utilizat ca monoterapie, incidența evenimentelor hipoglicemice în grupurilela care s-a administrat ertugliflozin a fost de 2,6% în ambele grupuri și de 0,7% în grupul la care s-aadministrat placebo. Când ertugliflozin a fost utilizat ca tratament adăugat la terapia cu metformin,incidența evenimentelor hipoglicemice a fost de 7,2% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin5 mg, de 7,8% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 15 mg și de 4,3% în grupul la care s-aadministrat placebo.

În cazul utilizării de ertugliflozin în asociere cu metformin, comparativ cu utilizarea de sulfoniluree,incidența hipoglicemiei a fost mai mare în grupul de tratament cu sulfoniluree (27%), comparativ cugrupurile de tratament cu ertugliflozin (5,6% pentru ertugliflozin 5 mg și 8,2% pentru ertugliflozin15 mg).

În sub-studiile VERTIS CV, în cazul administrării ertugliflozin în asociere cu insulină, cu sau fărămetformin, incidența hipoglicemiei documentate a fost de 39,4%, 38,9% și 37,5% la pacienții la cares-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrăriiertugliflozin în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 7,3%, 9,3% și 4,2% lapacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazuladministrării ertugliflozin în asociere cu metformin și o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de20%, 26,5% și 14,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și,respectiv, placebo.

La pacienții cu insuficiență renală moderată care au utilizat insuline, sulfonilureice sau meglitinide camedicație de fond, hipoglicemia documentată a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul detratament cu ertugliflozin 5 mg, la 27% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mgși la 36% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

În VERTIS CV, cetoacidoza diabetică a fost identificată la 19 (0,3%) pacienți cărora li s-a administratertugliflozin și la 2 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În cadrul altor 7 studii clinice defază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, cetoacidoza a fost identificată la 3 (0,1%) paciențitratați cu ertugliflozin și la 0 (0%) dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament cu comparator(vezi pct. 4.4).

Creatininemie crescută/Rată scăzută a filtrării glomerulare și evenimente renale asociate

Creșterile inițiale ale valorilor medii ale creatininei și scăderile valorilor medii ale RFGe la paciențiitratați cu ertugliflozin au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului administrat continuu.

Pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial au prezentat valori medii mai ample alemodificărilor, care nu au revenit la valoarea inițială în săptămâna 26; aceste modificări au evoluat însens invers după întreruperea tratamentului.

În VERTIS CV, tratamentul cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere inițială a valorilor medii ale

RFGe (la săptămâna 6, -2,7, -3,8 și -0,4 ml/min/1,73 m2 la pacienții din grupurile la care s-aadministrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo) urmată de o revenire cătrevalorile inițiale. Tratamentul pe termen lung, continuu cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere mailentă a RFGe comparativ cu placebo (până la săptămâna 260).

În VERTIS CV, incidența reacțiilor adverse renale (de exemplu, afecțiuni renale acute, insuficiențărenală, insuficiență prerenală acută) a fost de 4,2%, 4,3% și 4,7% la pacienții la care s-a administratertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo în cadrul populației generale; și de 9,7%,10% și 10,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv,placebo la pacienții cu valori ale RFGe de la 30 până la mai puțin de 60 ml/min/1,73 m2.

Infecții genitale micotice

Datele cumulate din trei studii clinice controlate cu placebo au arătat că infecțiile genitale micotice lafemei (de exemplu, candidoza genitală, infecția genitală fungică, infecția vaginală, vulvita, candidozavulvovaginală, infecția vulvovaginală micotică, vulvovaginita) au apărut la 9,1%, 12% și 3% dintrepacientele la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,6% dintrepacientele tratate cu ertugliflozin și la 0% dintre pacientele la care s-a administrat placebo (vezipct. 4.4).

Aceleași date cumulate au arătat că infecțiile genitale micotice la bărbați (mai exact balanităcandidozică, balanopostită, infecție genitală, infecție genitală fungică) au apărut la 3,7%, 4,2% și 0,4%dintre pacienții de sex masculin la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și,respectiv, placebo. Infecțiile genitale micotice s-au manifestat mai frecvent la pacienții de sexmasculin necircumciși. Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produsla 0,2% dintre pacienții tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

În cazuri rare, a fost raportată fimoza și, uneori, a fost efectuată circumcizia (vezi pct. 4.4).

În VERTIS CV, infecții ale tractului urinar au apărut la 12,2%, 12% și 10,2% dintre pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Incidența infecțiilor graveale tractului urinar a fost de 0,9%, 0,4%, și 0,8% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg,ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, incidențainfecțiilor tractului urinar a fost de 4% și 4,1% la pacienții din grupurile la care s-a administratertugliflozin 5 mg și ertugliflozin 15 mg și 3,9% la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate și nu a fost raportat nici un caz grav.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Ertugliflozin nu a demonstrat toxicitate la subiecții sănătoși în cazul administrării orale a unei dozeunice de până la 300 mg și a unor doze repetate de până la 100 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Nu aufost identificate posibile simptome și semne acute de supradozaj.

În cazul unui supradozaj, trebuie luate măsurile de susținere uzuale (de exemplu, eliminarea substanțeineabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică și instituirea unui tratament de susținere),așa cum este impus de starea clinică a pacientului. Eliminarea ertugliflozin prin hemodializă nu a foststudiată.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu șiglucoză (SGLT2) , codul ATC: A10BK04.

SGLT2 este transportorul predominant responsabil pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerularîn circulația sanguină. Ertugliflozin este un inhibitor al SGLT2 potent, cu acțiune selectivă șireversibilă. Prin inhibarea SGLT2, ertugliflozin reduce reabsorbția renală a glucozei filtrate și scadepragul renal pentru glucoză, determinând în consecință excreția urinară a glucozei.

Excreția urinară a glucozei și volumul urinar

La subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea de ertugliflozin îndoză unică și în doze repetate au fost observate creșteri dependente de doză ale cantității de glucozăexcretată în urină. Modelul doză-răspuns indică faptul că ertugliflozin în doze de 5 mg și 15 mgdetermină excreția cvasi-maximală a glucozei urinare (UGE - urinary glucose excretion) în cazulpacienților cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce reprezintă 87% și respectiv 96% din nivelul de inhibaremaximă.

Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității de etiologiecardiovasculară sunt părți integrante ale tratamentului diabetului zaharat de tip 2.

Ertugliflozin a fost studiat ca monoterapie și în asociere cu metformin, sitagliptin, o sulfoniluree,insulină (cu sau fără metformin), metformin plus sitagliptin, metformin plus o sulfoniluree și comparatcu o sulfoniluree (glimepiridă). Ertugliflozin a fost, de asemenea, studiat la pacienții cu diabet zaharatde tip 2, care prezintă insuficiență renală moderată.

Eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin au fost evaluate în7 studii clinice de fază 3, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo sau cucomparator activ, la care au participat 4 863 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, inclusiv un studiuefectuat la 468 pacienți cu insuficiență renală moderată. Distribuția pacienților din perspectivacaracteristicilor etnice a fost 76,8% caucazieni, 13,3% asiatici, 5% negri și 4,8% alte rase. Paciențiihispanici sau latino-americani au reprezentat 24,2% din populația inclusă în studiu. Pacienții au avut ovârstă medie de 57,8 ani (interval de la 21 ani până la 87 ani), cu 25,8% dintre pacienți având vârsta≥ 65 ani și 4,5% având vârsta ≥ 75 ani.

În plus, a fost efectuat un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare (VERTIS CV). VERTIS CV aînrolat 8 246 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilităincluzând 1 776 pacienți cu insuficiență renală moderată. VERTIS CV a inclus, de asemenea, sub-studii pentru a evalua eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin înasociere cu alte tratamente pentru control glicemic.

Control glicemic

Un număr total de 461 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu regim alimentar șiexerciții fizice, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, desfășurat pe parcursulunei perioade de 26 săptămâni, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranțaertugliflozin admininistrat ca monoterapie. Acești pacienți, care nu utilizau niciun tratamentantihiperglicemic de fond, au fost randomizați pentru administrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin15 mg sau placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu controlat cu placebo cuertugliflozin în monoterapie*

Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153

Valoare inițială (medie) 8,2 8,4 8,1

Modificarea față de valoarea inițială -0,8 -,2(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1‡ (-1,2; -0,8) -1,2‡ (-1,4; - obținută cu ajutorul metodei celor mai 0,9)mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 44 (28,2)§ 54 (35,8)§ 20 (13,1)

Greutate corporală (kg) N = 156 N = 152 N = 153

Valoare inițială (medie) 94 90,6 94,2

Modificarea față de valoarea inițială -3,2 -3,6 -1,4(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,8‡ (-2,6; -0,9) -2,2‡ (-3,0; - obținută cu ajutorul metodei celor mai 1,3)mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea durateiadministrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin

Un număr total de 621 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metforminadministrat în monoterapie (≥ 1 500 mg/zi) au participat la un studiu randomizat, dublu orb,multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru aevalua eficacitatea și siguranța administrării ertugliflozin în asociere cu metformin. Pacienții au fostrandomizați pentru a li se administra ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi,ca tratament adăugat la metfomin, administrat în continuare, ca tratament de fond (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu controlat cu placebo cuertugliflozin administrat în asociere cu metformin*

Ertugliflozin Ertugliflozin5 mg 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209

Valoare inițială (medie) 8,1 8,1 8,2

Modificarea față de valoarea inițială -0,7 -0,9 -0(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,7‡ (-0,9, - -0,9‡ (-1,1, -0,7) obținută cu ajutorul metodei celor mai 0,5)mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 73 (35,3)§ 82 (40)§ 33 (15,8)

Greutate corporală (kg) N = 207 N = 205 N = 209

Valoare inițială (medie) 84,9 85,3 84,5

Modificarea față de valoarea inițială -3,0 -2,9 -1,3(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,7‡ (-2,2; - -1,6‡ (-2,2; -1,0) obținută cu ajutorul metodei celor mai 1,1)mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe, stratul de randomizare în funcțiede statusul menopauzei și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p 0,001 comparativ cu placebo§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Studiu controlat cu comparator activ, de evaluare a ertugliflozin comparativ cu glimepiridă, catratament adăugat la terapia cu metformin

Un număr total de 1 326 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu metforminadministrat în monoterapie au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cuun comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de 52 săptămâni, care a evaluateficacitatea și siguranța ertugliflozin în asociere cu metformin. Acești pacienți aflați în tratament cumetformin ca monoterapie (≥ 1 500 mg/zi), au fost randomizați pentru a li se administra ertugliflozin5 mg, ertugliflozin 15 mg sau glimepiridă, o dată pe zi, ca terapie adăugată la terapia de fond cumetformin, administrat ăîn continuare. Tratamentul cu glimepiridă a fost inițiat cu o doză de 1 mg/zi,mărită progresiv până la o doză maximă de 6 sau 8 mg/zi (în funcție de doza maximă aprobată înfiecare țară) sau până la doză maximă tolerată ori scăzută progresiv, în scopul de a evita sau de aaborda terapeutic corect hipoglicemia. Doza zilnică medie de glimepiridă a fost de 3 mg (vezi

Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultate obținute la săptămâna 52 în cadrul unui studiu cu comparator activ, deevaluare comparativă a ertugliflozin și glimepiridei, ca tratament adăugat la pacienții controlațiinadecvat cu metformin*

Ertugliflozin Ertugliflozin5 mg 15 mg Glimepiridă

HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437

Valoare inițială (medie) 7,8 7,8 7,8

Modificarea față de valoarea inițială -0,6 -0,6 -0,7(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de glimepiridă (valoarea 0,2 (0,1; 0,3) 0,1‡ (-0,0; 0,2) medie obținută cu ajutorul metodeicelor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)

Greutate corporală (kg) N = 448 N = 440 N = 437

Valoare inițială (medie) 87,9 85,6 86,8

Modificarea față de valoarea inițială -3,0 -3,4 0,9(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de glimepiridă (valoarea -3,9 (-4,4; -3,4) -4,3§ (-4,8; -3,8) medie obținută cu ajutorul metodeicelor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea durateiadministrării cu tratamentul.

‡ Non inferioritatea este afirmată în cazul în care limita superioară a intervalului de încrederebidirecțional 95% (IÎ) pentru diferența medie este mai mică de 0,3%.

§ p< 0,001 comparativ cu glimepirida.

Studiu cu protocol factorial de evaluare a ertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la terapiacu metformin

Un număr total de 33 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat,dublu-orb, multicentric, controlat cu comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mgsau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg, comparativ cu componentele individuale. Pacienții cudiabet zaharat de tip 2, controlați inadecvat cu metformin administrat în monoterapie (≥ 1 500 mg/zi),au fost randomizați în unul dintre cele cinci brațe de studiu cu tratament activ: ertugliflozin 5 mg sau15 mg, sitagliptin 100 mg sau sitagliptin 100 mg în asociere cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mgadministrat o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin, administrat în continuare ca terapie defond (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu protocol factorial cuertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la terapia cu metformin, comparativ cucomponentele individuale* Ertugliflozin Ertugliflozin Sitagliptin Ertugliflozin Ertugliflozin5 mg 15 mg 100 mg 5 mg + 15 mg + Sitagliptin Sitagliptin100 mg 100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

Modificarea față de valoarea -1 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5inițială (valoarea medie obținutăcu ajutorul metodei celor maimici pătrate†)

Diferența față de Sitagliptin -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3) Ertugliflozin 5 mg -0,5‡ (-0,6; -0,3) Ertugliflozin 15 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3)(valoarea medie cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†,

IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§

Greutate corporală (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5

Modificarea față de valoarea -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9inițială (valoarea medie obținutăcu ajutorul metodei celor maimici pătrate†)

Diferența față de sitagliptin -1,8‡ (-2,5, -1,2) -2,3‡ (-2,9, -1,6)(valoarea medie obținută cuajutorul metodei celor mai micipătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu grupul martor.§ p< 0,001 comparativ cu doza corespunzătoare de ertugliflozin sau sitagliptin (pe baza comparațiilorajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizândimputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 463 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin(≥ 1 500 mg/zi) și sitagliptin 100 mg o dată pe zi, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb,multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru aevalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administraertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin,administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin catratament adăugat la asocierea metformin cu sitagliptin* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 8,1 8 8

Modificarea față de valoarea inițială -0,8 -0,9 -0,1(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0)

Greutate corporală (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 87,6 86,6 86,5

Modificarea față de valoarea inițială -3,3 -3 -1,3(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -2,0‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%))

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,medicația antihiperglicemică anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrăriicu tratamentul.‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Ertugliflozin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 291 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat prin regim alimentar șiexerciții fizice, au participat la un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cuplacebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea șisiguranța ertugliflozin administrat în asociere cu sitagliptin. Acești pacienți, cărora nu li se administraniciun tratament antihiperglicemic de fond, au fost randomizați în grupul de tratament cu ertugliflozin5 mg sau ertugliflozin 15 mg, administrat în asociere cu sitagliptin (100 mg) sau în grupul cuadministrare de placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin și sitagliptinadministrate în asociere* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg+ Sitagliptin + Sitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96

Valoare inițială (medie) 8,9 9 9

Modificarea față de valoarea inițială -1,6 -1,7 -0,4(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9) medie obținută cu ajutorul metodei celormai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c <7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3)

Greutate corporală (kg) N = 98 N = 96 N = 97

Valoare inițială (medie) 90,8 91,3 95

Modificarea față de valoarea inițială -2,9 -3 -0,9(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea -2,0‡ (-3,0; -1,0) -2,1‡ (-3,1; -1,1) medie obținută cu ajutorul metodei celormai mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții care au utilizat cel puțin o doză din medicația de studiu și au beneficiat deminimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată șiinteracțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p<0,001 comparativ cu placebo.§ p<0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentruvalorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu insulină (cu sau fără metformin)

Într-un sub-studiu privind evaluarea controlului glicemic, randomizat, dublu orb, multicentric,controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni, al VERTIS CV, un numărtotal de 65 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită cucontrol glicemic inadecvat (hemoglobină A1c [HbA1c] între 7% și 10,5%) cu terapie de fond insulină≥20 unități/zi (59% dintre pacienți utilizau și metformin ≥1 500 mg/zi) au fost randomizați pentruadministrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultate obținute la săptămâna 18 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin catratament adăugat la insulină (cu sau fără metformin) la pacienți cu diabet zaharat de tip 2* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347

Valoare inițială (medie) 8,4 8,4 8,4

Modificarea față de valoarea inițială -0,8 -0,8 -0,2(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,6‡ (-0,7; -0,4) -0,6‡ (-0,8; -0,5) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c <7% 72 (20,7)§ 78 (21,1)§ 37 (10,7)

Greutate corporală (kg) N = 348 N = 370 N = 347

Valoare inițială (medie) 93,8 92,1 93,3

Modificarea față de valoarea inițială -1,9 -2,1 -0,2(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,6‡ (-2,1; -1,1) -1,9‡ (-2,4; -1,4) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, stratulde insulină, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Ertugliflozin ca terapie adăugată la terapia cu metformin și sulfoniluree

Într-un sub-studiu privind evaluarea controlului glicemic, randomizat, dublu orb, multicentric,controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni, al VERTIS CV, un numărtotal de 330 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită cucontrol glicemic inadecvat (HbA1c între 7% și 10,5%) cu terapie de fond metformin ≥1 500 mg/zi și osulfoniluree au fost randomizați pentru administrarea ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sauplacebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultate obținute la săptămâna 18 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin catratament adăugat la asocierea metformin cu o sulfoniluree la pacienți cu diabet zaharat detip 2* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117

Valoare inițială (medie) 8,4 8,3 8,3

Modificarea față de valoarea inițială -0,9 -1,0 -0,2(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,7‡ (-0,9; -0,4) -0,8‡ (-1,0; -0,5) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c <7% 37 (37,0)§ 37 (32,7)§ 15 (12,8)

Greutate corporală (kg) N = 100 N = 113 N = 117

Valoare inițială (medie) 92,1 92,9 90,5

Modificarea față de valoarea inițială -2,0 -2,4 -0,5(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,6‡ (-2,3; -0,8) -1,9‡ (-2,6; -1,2) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.§ p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportuluiprobabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valoriledatelor incomplete).

Insuficiență renală moderată

Studiu controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni

De asemenea, eficacitatea administrării ertugliflozin a fost evaluată separat în cadrul unui studiu clinicdedicat, la care au participat pacienți cu diabet zaharat cu insuficiență renală moderată (468 pacienți cu

RFGe ≥ 30 și <60 ml/min/1,73 m2).

Modificările valorii medii (IÎ 95%) obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate (leastsquare - LS) față de valoarea inițială pentru HbA1c au fost de -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14)și -0,41 (-0.56; -0,27) pentru grupurile la care s-a administrat placebo, ertugliflozin 5 mg și, respectiv,ertugliflozin 15 mg. Reducerile HbA1C în brațele de tratament cu ertugliflozin nu au fost semnificativdiferite față de brațul la care s-a administrat placebo. Analiza pre-specificată a eficacității din punct devedere al controlului glicemic a fost modificată de utilizarea concomitentă a medicamentelorantidiabetice interzise. Într-o analiză ulterioară, care a exclus subiecții care au utilizat medicamenteinterzise, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a fost asociată cu reduceri ale

HbA1cde -0,14 (-0,36, 0,08) și -0,33 (-0,55, -0,11), comparativ cu placebo.

Studiu controlat cu placebo desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 săptămâni

În studiul VERTIS CV, 1 776 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovascularăaterosclerotică stabilită au prezentat insuficiență renală moderată (RFGe ≥30 și <60 ml/min/1,73 m2).

Dintre aceștia, 1 319 pacienți au avut RFGe ≥45 și <60 ml/min/1,73 m2, incluzând 879 pacienți care aufost expuși la ertugliflozin (vezi Tabelul 10) și 457 pacienți au avut RFGe ≥30 și <45 ml/min/1,73 m2,incluzând 299 pacienți care au fost expuși la ertugliflozin.

Tabelul 10: Rezultate obținute la săptămâna 18 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin la paciențicu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară, cu valori inițiale ale

RFGe ≥45 și <60 ml/min/1,73 m2* Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 465 N = 413 N = 439

Valoare inițială (medie) 8,2 8,2 8,2

Modificarea față de valoarea inițială -0,5 -0,6 -0,3(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -0,3‡ (-0,4; -0,1) -0,3‡ (-0,4; -0,2) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

Greutate corporală (kg) N = 465 N = 413 N = 439

Valoare inițială (medie) 92,1 92,5 92,3

Modificarea față de valoarea inițială -1,8 -1,9 -0,5(valoarea medie obținută cu ajutorulmetodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,3‡ (-1,7; -0,9) -1,4‡ (-1,8; -1,0) obținută cu ajutorul metodei celor maimici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei curol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată,valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p< 0,001 comparativ cu placebo.

La pacienții cu RFGe ≥30 și <45 ml/min/1,73 m2, scăderea HbA1c de la valorile inițiale până lasăptămâna 18, a fost semnificativ diferită între placebo și ertugliflozin 5 mg dar nu a fost semificativdiferită între placebo și ertugliflozin 15 mg.

Glicemie în condiții de repaus alimentar

În trei studii clinice controlate cu placebo, ertugliflozin a determinat scăderi semnificative statistic aleglicemiei în condiții de repaus alimentar (fasting plasma glucose - FPG). În cazul administrării dozelorde ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, reducerile glicemiei în condiții de repausalimentarau fost de 1,92 și 2,44 mmol/l în cazul monoterapiei, de 1,48 și 2,12 mmol/l în cazultratamentului în asociere cu metformin și de 1,40 și 1,74 mmol/l în cazul tratamentului adăugat lametformin și sitagliptin, comparativ cu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi semnificativ mai mari aleglicemiei în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea de sitagliptin sau ertugliflozinîn monoterapie sau cu placebo. Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asocierecu sitagliptin a determinat scăderi incrementale ale glicemiei în condiții de repaus alimentar de 0,46până la 0,65 mmol/l, comparativ cu ertugliflozin în monoterapie sau de 1,02 până la 1,28 mmol/l,comparativ cu sitagliptin în monoterapie. Comparativ cu placebo, scăderile glicemiei în condiții derepaus alimentar în cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg înasociere cu sitagliptin au fost de 2,16 și 2,56 mmol/l.

Eficacitatea la pacienții cu HbA1c ≥ 8% la momentul inițial

În studiul cu monoterapie efectuat în condiții de regim alimentar și exercițiu fizic la pacienți cu valoriinițiale ale HbA1c cuprinse în intervalul 7-10,5%, subgrupul pacienților din studiu cu valori inițiale ale

HbA1c ≥ 8% a prezentat scăderi ale HbA1cde 1,11% și 1,52% în cazul administrării de ertugliflozin5 mg sau respectiv 15 mg, comparativ cu placebo.

În studiul cu ertugliflozin administrat ca tratament adăugat la terapia cu metformin, efectuat la paciențicu valoarea inițială a HbA1c cuprinsă în intervalul 7-10,5%, scăderile HbA1c comparativ cu placebopentru subgrupul pacienților din studiu cu valoarea inițială a HbA1c ≥ 9% au fost de 1,31% în cazuladministrării de ertugliflozin 5 mg și de 1,43% în cazul administrării de ertugliflozin 15 mg.

În studiul care a inclus pacienți controlați inadecvat cu metformin, a căror valoare inițială a HbA1c afost cuprinsă în intervalul 7,5-11%, în subgrupul pacienților din studiu cu valoare inițială a HbA1c≥ 10% administrarea de ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi ale

HbA1c de 2,35% și 2,66%, comparativ cu 2,10% pentru ertugliflozin 5 mg, 1,30% pentru ertugliflozin15 mg, și 1,82% pentru sitagliptin, toate administrate în monoterapie.

Glicemie post-prandială

În studiul cu monoterapie, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a determinat scăderisemnificative statistic ale valorilor glicemiei postprandiale (GPP) la 2 ore, de 3,83 și 3,74 mmol/l,comparativ cu placebo.

În trei studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, ertugliflozin a redus tensiuneaarterială sistolică (TAS). În cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, reducerile TASsemnificative statistic, comparativ cu placebo, au variat de la 2,9 mmHg până la 3,7 mmHg șirespectiv de la 1,7 mmHg până la 4,5 mmHg.

Într-un studiu controlat activ, cu durata de 52 săptămâni, comparativ cu glimepiridă, scăderea TASfață de valoarea inițială a fost de 2,2 mmHg și de 3,8 mmHg pentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv,ertugliflozin 15 mg, în timp ce subiecții tratați cu glimepiridă au avut o creștere a TAS față demomentul inițial de 1 mmHg.

Analize de subgrup

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin, au fost observate scăderi semnificativeclinic ale valorilor HbA1c în subgrupurile definite pe baza vârstei, sexului, rasei, etnicității, regiuniigeografice, valorii inițiale a indicelui de masă corporală (IMC), valorilor inițiale ale HbA1c și durateide evoluție a diabetului zaharat de tip 2.

Efectul ertugliflozin asupra riscului cardiovascular la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cuboală cardiovasculară aterosclerotică stabilită a fost evaluat în cadrul studiului VERTIS CV, un studiumulticentric, multinațional, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente. Studiula comparat riscul de a prezenta un eveniment advers cardiovascular major (MACE) între ertugliflozinși placebo, când acestea au fost adaugate și utilizate concomitent cu terapia standard pentru diabet șiboală cardiovasculară aterosclerotică.

Un număr total de 8 246 pacienți au fost randomizați (placebo N=2 747, ertugliflozin 5 mg N=2 752,ertugliflozin 15 mg N=2 747) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 3 ani. Vârsta medie a fost de64 ani și aproximativ 70% au fost bărbați.

Toți pacienții din studiu au avut la momentul inițial diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat (HbA1cmai mare sau egal cu 7%). Durata medie a diabetului zaharat de tip 2 a fost de 13 ani, valoarea mediea HbA1c la momentul inițial a fost de 8,2% și valorea medie a RFGe a fost de 76 ml/min/1,73 m2. Lamomentul inițial, pacienții erau tratați cu unul (32%) sau mai multe (67%) medicamente antidiabeticeincluzând metformin (76%), insulină (47%), sulfoniluree (41%), inhibitori aidipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) (11%) și agoniști ai receptorului peptidul 1 glucagon-like(GLP-1) (3%).

Aproape toți pacienții (99%) aveau, la momentul inițial, boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită.

Aproximativ 24% dintre pacienți aveau antecedente de insuficiența cardiacă. Criteriul final pricipal deevaluare în VERTIS CV a fost timpul până la prima apariție a MACE [deces de cauză cardiovasculară,infarct miocardic (IM) neletal sau accident vascular cerebral neletal].

Ertugliflozin a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo pentru MACE (vezi Tabelul 11).

Rezultatele pentru dozele individuale de 5 mg și 15 mg au fost în concordanță cu rezultatele pentrugrupurile cu doze combinate.

La pacienții tratați cu ertugliflozin, rata spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică decâtcea pentru pacienții la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 11 și Figura 1).

Tabelul 11: Analiza MACE și a componentelor sale și a spitalizării pentru insuficiență cardiacădin studiul VERTIS CV* Placebo (N=2 747) Ertugliflozin (N=5 499)

Criteriu final de N (%) Rata N (%) Rata Rata de riscevaluare† evenimentului evenimentului vs placebo(per 100 (per 100 (IÎ)‡persoană-ani) persoană-ani)

MACE (deces CV, IM 327 (11,9) 4,0 653 3,9 0,97neletal, sau accident (11,9) (0,85; 1,11) vascular cerebralneletal)

IM neletal 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 (0,86; 1,27)

Accident vascular 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00cerebral neletal (0,76; 1,32)

Deces CV 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11)

Spitalizare pentru 99 (3,6) 1,39 (2,5) 0,7 0,70 insuficiență cardiacă# (0,54; 0,90)

N=Număr pacienți, IÎ=Interval de Încredere, CV=Cardiovascular, IM=Infarct Miocardic.

* Set de analiză intenție de tratament† MACE a fost evaluat la subiecții care au luat cel puțin o doză din medicația de studiu și pentrusubiecții care au întrerupt medicația de studiu înainte de finalul studiului, evenimentele care au avutloc la mai mult de 365 zile după ultima doză de medicație de studiu au fost cenzurate. Alte criteriifinale au fost evaluate folosind toți subiecții randomizați și evenimentele care au avut loc oricând dupaprima doză de medicație de studiu până la data ultimului contact. Numărul total de prime evenimente afost analizat pentru fiecare criteriu final.‡ Pentru MACE este prezentat un IÎ de 95,6%, pentru alte criterii finale de evaluare este prezentat un

IÎ de 95%.# Nu a fost evaluat pentru semnificația statistică, deoarece nu a făcut parte din procedura de testaresecvențială prespecificată.

Figura 1: Timpul până la prima apariție a spitalizării pentru insuficiență cardiacă

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu ertugliflozin la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în diabetulzaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ertugliflozin este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat detip 2. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatică la starea de echilibru au fost de 398 ng oră/ml șirespectiv 81 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg o dată pe zi și93 ng oră/ml și respectiv 268 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 15 mg odată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 4 până la 6 zile de administrare a ertugliflozin o dată pezi. Ertugliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp și se acumulează la nivel plasmaticîn proporție de 10%-40% după administrarea de doze repetate.

După administrarea orală a unor doze unice de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, concentrațiile plasmaticemaxime (timpul median până la concentrația plasmatică maximă [Tmax]) ale ertugliflozin apar la 1 orădupă administrarea în condiții de repaus alimentar. Cmax plasmatică și ASC ale ertugliflozin cresc într-o manieră proporțională cu doza după administrarea unor doze unice, de la 0,5 mg până la 300 mg, șidupă administrarea unor doze repetate, de la 1 mg până la 100 mg. Biodisponibilitatea orală absolută aertugliflozin după administrarea unei doze de 15 mg este de aproximativ 100%.

Administrarea ertugliflozin cu o masă hiperlipidică și hipercalorică reduce Cmax a ertugliflozin cu 29%și prelungește Tmax cu o oră, însă nu modifică ASC comparativ cu administrarea în condiții de repausalimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii ertugliflozin nu este consideratrelevant clinic, iar ertugliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. În studiile clinice de fază 3,

Steglatro a fost administrat indiferent de orarul meselor.

Ertugliflozin este un substrat al transportorilor glicoproteina-P (gp-P) și proteina asociată rezistenței lacancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru al ertugliflozin după administrarea intravenoasă aunei doze este de 86 l. Ertugliflozin se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 93,6%,independent de concentrațiile sale plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată înmod semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Pentru ertugliflozin, raportul dintreconcentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 0,66.

In vitro, ertugliflozin nu este un substrat al transportorilor organici anionici (OAT1, OAT3), altransportorilor de cationi organici (OCT1, OCT2) sau al polipeptidelor organice transportoare deanioni (OATP1B1, OATP1B3)

Metabolizarea este mecanismul principal de eliminare al ertugliflozin. Calea metabolică principală aertugliflozin este O-glucuronoconjugarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7, din care rezultă doicompuși glucuronoconjugați, farmacologic inactivi la concentrații relevante clinic. Metabolizareamediată de CYP (oxidativă) a ertugliflozin este minimă (12%).

Valoarea medie a clearance-ului plasmatic sistemic după administrarea intravenoasă a unei doze de100 μg a fost de 11 l/oră. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu funcție renală normală, valoareamedie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimată la 17 ore, pe baza analizeifarmacocinetice populaționale. După administrarea unei soluții orale de ertugliflozin marcat cu 14C lasubiecți sănătoși, radioactivitatea asociată cu medicamentul a fost eliminată în proporție deaproximativ 41% în materiile fecale și în proporție de aproximativ 50% în urină. Doar 1,5% din dozaadministrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în urină și 34% din doza administrată a fostexcretată ca ertugliflozin nemodificat în materiile fecale, fapt determinat probabil de excreția biliară ametaboliților glucuronoconjugați și de hidroliza ulterioară la compusul precursor.

Într-un studiu de farmacologie clinică de fază 1, efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 șiinsuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clasificare stabilită pe baza RFGe), dupăadministrarea unei doze unice de ertugliflozin 15 mg, ASC pentru ertugliflozin a crescut în medie de≤ 1,7 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Aceste creșteri ale ASC pentruertugliflozin nu sunt considerate relevante clinic. Nu au existat diferențe semnificative clinic întregrupurile cu funcție renală diferită, din perspectiva valorilor Cmax ale ertugliflozin. Excreția de glucozăîn urină în decurs de 24 ore a scăzut o dată cu creșterea severității insuficienței renale (vezi pct. 4.4).

Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiența hepatică moderată (stabilită pe baza clasificării Child-Pugh) nu a determinat creștereaexpunerii la ertugliflozin. ASC pentru ertugliflozin a scăzut cu aproximativ 13%, iar Cmax a scăzut cuaproximativ 21%, comparativ cu subiecții care prezintă funcție hepatică normală. Această scădere aexpunerii la ertugliflozin nu este considerată semnificativă clinic. Nu există experiență clinică lapacienții cu insuficiență hepatică de clasă C Child-Pugh (severă). Legarea ertugliflozin de proteineleplasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Nu au fost efectuate studii cu ertugliflozin la copii și adolescenți.

Efectele vârstei, greutății corporale, sexului și rasei

Din perspectiva unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasanu exercită un efect relevant clinic asupra farmacocineticii ertugliflozin.

Evaluarea in vitro a ertugliflozin

În studiile efectuate in vitro, ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat sauinactivat izoformele CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 sau 3A4 și nu au indus izoformele

CYP 1A2, 2B6 sau 3A4. Ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat in vitroactivitatea izoformelor UGT 1A6, 1A9 sau 2B7. In vitro, ertugliflozin a fost un inhibitor slab alizoformelor UGT 1A1 și 1A4, la concentrații mai mari, care nu sunt relevante clinic. Metabolițiiglucuronoconjugați ai ertugliflozin nu au avut efect asupra acestor izoforme. În general, este puținprobabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent caresunt eliminate prin acțiunea acestor enzime.

In vitro, la concentrații relevante clinic, ertugliflozin sau metaboliții săi glucuronoconjugați nu inhibăsemnificativ transportorii P-gp, OCT2, OAT1 sau OAT3 sau polipeptidele transportatoare OATP1B1,

OATP1B3. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocineticamedicamentelor administrate concomitent și care constituie substraturi ale acestor transportatori.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționalefarmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea șipotențialul carcinogen.

Studiile de toxicitate cu doze repetate administrate pe cale orală au fost efectuate la șoareci, șobolani șicâini pe parcursul unei durate de până la 13, 26 și respectiv 39 săptămâni. Semnele de toxicitateconsiderate adverse au fost observate, în general, la expuneri mai mari sau egale cu o expunere de77 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice (ASC) pentru dozamaximă recomandată la om (DMRO), de 15 mg/zi. În cea mai mare parte, toxicitatea a fostconcordantă cu farmacologia corelată cu glicozuria și a inclus scăderea greutății corporale și ațesutului adipos, creșterea consumului alimentar, diareea, deshidratarea, scăderea glicemiei și creștereavalorilor altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteinelor, gluconeogeneza șidezechilibrele electrolitice și modificări urinare cum sunt poliuria, glicozuria și calciuria. Modificărilemicroscopice asociate cu glicozuria și/sau calciuria, observate numai la rozătoare, au inclus dilatareatubulilor renali, hipertrofia zonei glomerulare a glandelor suprarenale (la șobolani) și hipertrofiațesutului osos trabecular (la șobolani). Cu excepția emezei, nu au fost observate reacții adverse toxicela câini, la o expunere mai mare de 379 ori față de expunerea la fracția nelegată de proteineleplasmatice (ASC) pentru DMRO de 15 mg/zi.

În cadrul studiului de carcinogenitate efectuat la șoareci timp de 2 ani, ertugliflozin a fost administratprin gavaj oral în doze de 5 mg, 15 mg și 40 mg/kg pe zi. Nu au fost depistate leziuni neoplaziceasociate cu administrarea ertugliflozin în doze de până la 40 mg/kg/zi (o expunere de aproximativ41 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice pentru DMRO de15 mg/zi, calculată pe baza ASC). În studiul de carcinogenitate desfășurat timp de 2 ani la șobolani,ertugliflozin a fost administrat prin gavaj oral în doze de 1,5 mg, 5 mg și 15 mg/kg pe zi. Leziunileneoplazice asociate cu ertugliflozin au inclus o incidență crescută a feocromocitomuluimedulosuprarenal benign la șobolanii masculi, în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg pe zi.

Acest rezultat a fost atribuit malabsorbției glucidelor, care a determinat modificarea homeostazieicalciului și nu a fost considerată relevantă pentru riscul la om. Valoarea dozei la care nu se observăreacții adverse (NOEL) de tip neoplazic a fost de 5 mg/kg pe zi (de aproximativ 16 ori mai mare fațăde expunerea la fracția nefixată pe proteinele plasmatice pentru DMRO de 15 mg/zi).

Ertugliflozin nu a fost mutagen sau clastogen în prezența sau în absența activării metabolice a mutațieimicrobiene inverse, a testelor citogenetice in vitro (limfocite umane) și a testelor in vivo pemicronuclei la șobolan.

În studiul privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară efectuat la șobolani, ertugliflozin a fostadministrat în doze de 5 mg, 25 mg și 250 mg/kg pe zi la șobolani masculi și femele. Nu au fostobservate efecte asupra fertilității la administrarea unor doze de 250 mg/kg pe zi (expunere deaproximativ 386 ori mai mare față de expunerea la om la fracția nelegată de proteinele plasmaticepentru DMRO de 15 mg pe zi, calculată pe baza comparațiilor ASC). Ertugliflozin nu a influențatnegativ rezultatele procesului de dezvoltare la șobolani și iepuri, în condiții de expunere maternă de239 și respectiv de 69 ori mai mare față de expunerea la om la doza maximă clinică de 15 mg/zi,calculată pe baza ASC. În cazul administrării unei doze toxice materne la șobolani (250 mg/kg și zi),s-a observat o viabilitate mai scăzută a fetusului și o incidență mai mare de malformații viscerale, încondiții de expunere maternă la o doză de 510 ori mai mare față de doza maximă clinică de 15 mg pezi.

În studiul privind dezvoltarea pre- și postnatală, au fost observate diminuarea creșterii și dezvoltăriipostnatale la șobolanii la care au fost administrate doze de ertugliflozin de ≥ 100 mg/kg pe zi, dinziua 6 de gestație până în ziua 21 de lactație (expunere estimată mai mare de 239 ori față de expunereala doza maximă clinică la om, de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC). Maturizarea sexuală a fostîntârziată la ambele sexe în cazul administrării unei doze de 250 mg/kg și zi (estimată de 620 ori maimare față de DMRO de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC).

În cazul administrării ertugliflozin la șobolani tineri din ziua postnatală 21 până la ziua postnatală 90,au fost observate o perioadă de dezvoltare renală corespunzătoare sfârșitului trimestrului doi șitrimestrului trei al sarcinii la om, creșterea greutății rinichilor, dilatarea pelvisului renal și a tubulilorrenali, iar mineralizarea tubulilor renali la o expunere de 13 ori mai mare față de doza clinică maximăde 15 mg/zi, calculată pe baza ASC. Efectele asupra osului (lungimea scăzută a femurului, creștereațesutului osos trabecular din femur), precum și efectele pubertății întârziate au fost observate la oexpunere de 817 ori mai mare față de DMRO de 15 mg pe zi, calculată pe baza ASC. Efectele asuprarinichilor și osului nu s-au inversat complet după perioada de recuperare de 1 lună.

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză 2910/6 (E464)

Lactoză monohidrat

Macrogol 3350 (E1521)

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din Al-PVC-PA/Al.

Cutii cu 14, 28, 30, 84, 90 și 98 comprimate filmate în blistere neperforate.

Cutii cu 30x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei doze unitare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

Steglatro 5 mg comprimate filmate

EU/1/18/1267/001

EU/1/18/1267/002

EU/1/18/1267/003

EU/1/18/1267/004

EU/1/18/1267/005

EU/1/18/1267/006

EU/1/18/1267/013

Steglatro 15 mg comprimate filmate

EU/1/18/1267/007

EU/1/18/1267/008

EU/1/18/1267/009

EU/1/18/1267/010

EU/1/18/1267/011

EU/1/18/1267/012

EU/1/18/1267/014

Data primei autorizări: 21 martie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 noiembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.