STATORVA 60mg comprimate filmate prospect medicament

Statorva 30 mg comprimate filmate

Statorva 60 mg comprimate filmate

Statorva 80 mg comprimate filmate.

Statorva 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 30 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Statorva 60 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 60 mg sub forma de atorvastatină calcică.

Statorva 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Excipient cu efect cunoscut: comprimate 30 comprimate 60 comprimate 80 mgmg mg

Lactoză 167 mg 334 mg 467 mg (mg/comprimat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1..

Comprimat filmat

Comprimate filmate de 30 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teşite, cu diametrul de 9 mm, de culoare albă până la aproape albă.

Comprimate filmate de 60 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, cu dimensiunile 16 mm x 8,5 mm, de culoare albă până la aproape albă.

Comprimate filmate de 80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, cu dimensiunile 18 mm x 9 mm, de culoare albă până la aproape albă.

Hipercolesterolemie

Statorva este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 10 ani cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa and IIb din clasificarea Fredrickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri nonfarmacologice nu este adecvat.

De asemenea, Statorva este indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc.

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe tratamentul cu Statorva şi trebuie să continue acest regim alimentar în timpul tratamentului cu

Statorva.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei precum şi de răspunsul fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maxima este 80 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemie primară si hiperlipidemie combinată (mixtă)

La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de Statorva 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Tratamentul trebuie iniţiat cu Statorva 10 mg administrat o data pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. Ulterior, fie se poate creşte doza până la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatină 40 mg o data pe zi o răşină fixatoare de acizi biliari.

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza utilizată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale, pot fi necesare doze mai mari.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Statorva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Statorva este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani, care utilizează dozele recomandate, sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.

La copiii şi adolescenţii cu vârsta de cel puţin 10 ani, doza iniţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi, doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată a dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitatea pacienţilor. Datele de siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg pe kg greutate corporală, sunt limitate la această categorie de pacienţi.

Experienţa clinică în tratamentul copiilor cu vârsta de 6 până la 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).

Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale medicamentului.

Statorva se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatina se administrează în priză unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fară alimente.

Statorva este contraindicat la pacienţi:

- cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;

- în timpul sarcinii, in timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).

Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale.

În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Statorva (vezi pct. 4.8).

Statorva trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolemiei

Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitoriu, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii trataţi cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo,

Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu in cazul tratamentului cu atorvastatina 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat in considerare riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale

CPK (>10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la insuficienţă renală.

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

- Insuficienţă renală

- Hipotiroidie

- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

- Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat

- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool

- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză

- Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinfosfokinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor (vezi pct. 4.5) şi in cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Tratamentul nu trebuie iniţiat în cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CPK (>5 ori LSN = limita superioară a normalului) faţă de valorile normale,.

Măsurarea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei

Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau in prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este dificilă. In cazul in care concentraţia plasmatică de CPK este semnificativ mai mare decât valorile normale (>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

- Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau febră;

- Dacă aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile CPK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determina disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt crescute, dar < 5 x LSN, trebuie luată in considerare intreruperea tratamentului;

- Dacă simptomele dispar şi valorile CPK revin la normal, poate fi luată in considerare reînceperea tratamentului cu atorvastatina sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.

- Tratamentul cu atorvastatina trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei plasmatice a CPK (>10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

-

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatina, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte derivate de acid fibric, eritromicină, niacină, ezetimib, telaprevir, sau asocierea medicamentoasă tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, în locul acestor medicamente se recomandă tratamente alternative (fară interacţiuni).

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și concentrații plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu.

La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatina, se recomandă o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, in cazul inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, se recomandă scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Statorva nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care administrarea sistemică a acidului fusidic cu este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care s-au administrat concomitent acid fusidic și statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele forme letale) (vezi pct 4.5).

Pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului în cazul apariției oricărui simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care administrarea prelungită a acidul fusidic pe cale sistemică este considerată necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, poate fi luată în considerare administrarea concomitentă de Statorva și acid fusidic, în funcție de particularitățile clinice și numai sub supraveghere medicală atentă.

La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte dezvoltarea (vezi pct. 4.8).

În timpul utilizării unor statine, în special în caz de utilizare cronică, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspicionează apariţia unei pneumonii interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament formal antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia a jeun de 5,6 - 6,9 mmol /I, IMC> 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.

Statorva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1.

Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente cu potential de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabel 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). în cazul utilizării concomitente a eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie luată in considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.

Inductorii CYPSA4

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei (inductor al enzimelor citocrom P450 3A si inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Inhibitorii proteinelor de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).

Gemfibrozil/derivatele de acid fibric

Utilizarea in monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minima eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea in monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în monoterapie.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a administrat această asociere.

Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4).

Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, la administrarea concomitentă a acestora au fost raportate cazuri de miopatie, prin urmare, este necesară precauție în cazul administrării concomitentă de atorvastatină și colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente

În cazul administrării dozelor repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

Administrare concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost raportate numai in foarte rare cazuri, la pacienţii la care se administrează anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii la care se administrează anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.

Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicament administrat Atorvastatină concomitent şi doze Doză (mg) Modificare Recomandare clinică # ASC&

Tipranavir 500 mg x 2 pe zi 40 mg în ziua 1, ↑ de 9,4 ori Dacă administrarea

Ritonavir 200 mg x 2 pe zi, 8 10 mg în ziua 20 concomitentă de atorvastatină zile (ziua 14 până la 21) este necesară, nu se va depăşi doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizare clinică a pacienţilor.

Telaprevir 750 mg x 3 pe zi, 10 20 mg, o dată pe ↑ 7m,9 ori zile zi

Ciclosporină 5,2 mg/kg greutate 10 mg o dată pe ↑ de 8,7 ori corporală pe zi, doză zi timp de 28 zilestabilă

Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/ 20 mg o dată pe ↑ de 5,9 ori Dacă administrarea

Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 14 zi timp de 4 zile concomitentă de atorvastatină zile este necesară, se recomandă doze de întreţinere mai mici de atorvastatină. La doze de atorvastatină de peste 20 mg, se recomandă monitorizare clinică

Claritromcină 500 mg x 2 pe zi, 80 mg o data pe ↑ de 4,4 ori 9 zile zi timp de 8 zile

Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/ 40 mg o data pe ↑ de 3,9 ori Dacă administrarea

Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din zi timp de 4 zile concomitentă de atorvastatină ziua 5-7, creştere a dozei la 400 este necesară, se recomandă mg x 2 pe zi în ziua a 8-a), doze de întreţinere mai mici de Zile 4-18, la 30 minute după atorvastatină. La doze de administrarea atorvastatinei atorvastatină de peste 40 mg, se recomandă monitorizare clinică a pacienţilor.

Darunavir 300 mg x 2 pe zi/ 10 mg o data pe ↑ de 3,3 ori

Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9 zi timp de 4 zile zile Itraconazol 200 mg pe zi, 4 zile 40 mg doză ↑de 3,3 ori unică Fosamprenavir 700 mg x 2 pe 10 mg o data pe ↑ de 2,5 ori zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile 14 zile Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe 10 mg o data pe ↑ de 2,3 ori zi, 14 zile zi timp de 4 zile Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi, 14 10 mg o datape ↑ de l,7 oriA Fără recomandări clinice zile zi for 28 zile specifice.

Suc de grepfrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză ↑ 37% În timpul tratamentului cu unică atorvastatină, nu se recomandă ingestia concomitentă a unor cantităţi mari de suc de grepfrut.

Diltiazem 240 mg pe zi, 28 zile 40 mg, doză ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau unică la ajustarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizare clinică adecvată a pacienţilor.

Eritromicină 500 mg x 4 pe zi, 7 10 mg, doză ↑ 33%A Doză maxima mai mică şi zile unică monitorizare clinică a pacienţilor. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză ↑ 18% Fără recomandări clinice unică specifice.

Cimetidină 300 mg x 4 pe zi, 2 10 mg o data pe ↓ sub 1% A Fără recomandări clinice săptămâni zi timp de 2 specifice.

săptămâni Suspensie antiacidă cu hidroxid 10 mg o data pe ↓ 35%A Fără recomandări clinice de magneziu şi aluminiu, 30 ml zi timp de 4 specifice. x 4 pe zi, 2 săptămâni săptămâni Efavirenz 600 mg pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3 ↓ 41% Fără recomandări clinice zile specifice.

Rifampicină 600 mg pe zi, 7 40 mg doză ↑ 30% Dacă administrarea zile, în administrare unică concomitentă de atorvastatină şi concomitentă rifampicină este necesară, se Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile 40 mg doză ↓ 80% recomandă monitorizarea clinică (doze separate) unică a pacienţilor.

Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi, 7 40 mg doză ↑ 35% Doză iniţială mai mică şi zile unică monitorizare clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză ↑ 3% Doză iniţială mai mică şi unică monitorizare clinică a pacienţilor.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatinâ (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru semnificaţie clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 1 pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi ) inhibitorilor HMG-CoA reductazei.

A Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei

Creştere indicată prin '↑', descreştere indicată prin '↓'

Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent

Doze Medicament/doză (mg) Modificări Recomandări clinice ale ASC* 80 mg o dată pe zi Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină timp de 10 zile timp de 20 zile trebuie monitorizaţi adecvat. 40 mg o dată pe zi Contraceptive orale o dată pe zi, ↑ 28% Fără recomandări specifice. timp de 22 zile timp de 2 luni - noretindronă 1 ↑ 19% mg - etinilestradiol 35 ug 80 mg o dată pe zi * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice. timp de 15 zile 10 mg, o dată pe Tipranavir 500 mg de două ori pe Fără Fără recomandări specifice zi zi/ritonavir 200 mg de două ori modificări 10 mg, o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două ↓ 27% Fără recomandări specifice zi timp de 4 zile ori pe zi, timp de 14 zile 10 mg o dată pe zi Fosamprenavir 700 mg de două Fără Fără recomandări specifice timp de 4 zile ori pe zi/ritonavir 100 mg de modificări & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)

* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

Creştere indicată prin '↑', descreştere indicată prin '↓'.

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate in considerare interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Statorva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controtate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de

HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste cauze, Statorva nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Statorva trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte absența sarcinii (vezi pct. 4.3.)

Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excreta în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3).

Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu

Statorva nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Statorva prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în grupul de tratament cu atorvastatina şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate următoarele reacţii adverse la atorvastatină, menţionate în lista de mai jos.

Frecvențele estimate ale reacțiilor adverse sunt clasificate în conformitate cu următoarea convenție: frecvente (>l/100, <l/10), mai puţin frecvente (>l/1000, <l/100); rare (>l/10000, <l/1000); foarte rare (<1/10000).

Frecvente: nazofaringită.

Rare: trombocitopenie.

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Frecvente: hiperglicemie

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Mai puţin frecvente: tinitus

Foarte rare: pierderea auzului.

Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare, dorsalgie.

Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrotică mediată imun (vezi pct. 4.4).

Foarte rare: ginecomastie.

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.

Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.

Mai puţin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Statorva. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, s-a produs creşterea de mai mult de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Statorva creşterea a fost de mai mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

- Disfuncţie sexuală.

- Depresie.

- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special în cazul tratamentului cronic (vezi pct. 4.4).

- Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia a jeun de 5,6 - 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.

Frecvente: cefalee.

Frecvente: durere abdominală

Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei

Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii

Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:

C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).

Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasma prin inhibarea HMG-

CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepaticâ, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei Al. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.

S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Într-un studiu multicentric deschis de tip 'compassionate-use' efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni, cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienţi, dintre care 89 au fost diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienţi, reducerea procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.

Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

In studiul REVERSAL {Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie intravasculară (ECIV), in cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul initial şi la 18 luni de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul initial a volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatina, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul initial de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatina concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu valoarea de la momentul initial de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) (p=<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), concentraţia plasmatică medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a

HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). în cazul grupului de tratament cu atorvastatina a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatina (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute utilizându-se doza de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate pentru doze mai mici.

Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate în cele două grupuri de tratament au fost comparabile.

În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a concentraţilor plasmatice ale lipidelor al atorvastatinei asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.

În studiul MIRACL, atorvastatina în doză de 80 mg a fost administrată la 3086 pacienţi (numărul de pacienţi trataţi cu atorvastatină n=1538; numărul de pacienţi la care s-a administrat placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fară undă Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în faza acută, după internare în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de atingere al criteriului principal de evaluare combinat, definit ca deces din orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu evidenţă de ischemie miocardică ce a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat unei reduceri cu 26% a re-spitalizărilor pentru angină pectorală cu evidenţa ischemiei cardiace (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins o semnificaţie statistică proprie (per total: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descrisc la pct. 4.8.

Prevenţie a bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat in studiul ASCOT-

LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii plasmatice ale colesterolului total <6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vascularâ perifericâ, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).

Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoarea p relativă a evenimente absolută1 riscului (atorvastatină a riscului (%) comparativ cu (%) placebo)

BCI letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ 1,,0005 cu 154

Total evenimente 20% 389 comparativ 1,9 0,0008 cardiovasculare şi proceduri cu 483de revascularizare 29% 178 comparativ 1,4 0,0006

Total evenimente coronare cu 2471 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani. BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). In analizele de subgrup în funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor in subgrupul de femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17 comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul initial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatinâ 10 mg pe zi (nr=1428), fie li s-a administrat placebo (nr=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoarea p relativă a evenimente absolută' a riscului (atorvastatină riscului comparativ cu % placebo) %

Evenimente cardiovasculare 37% 83 3,2 0,001 majore (IMA letal şi non comparativ letal, IM silenţios, deces prin cu 127

BCI acută, angină instabilă,

CABG, PTCA, revascularizaţie, accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non letal, 42% 38 1,9 0,007

IM silenţios) comparativ cu 64

Accidente vasculare 48% 2,3 0,0163 cerebrale (letale şi non letale) comparativ cu 391 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto- coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată.

Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul, vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul initial ale pacientului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese in grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

AVC recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia

Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu) în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al

AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 2/48 in grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82).

- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 4/701 in grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar in antecedente, trataţi cu atorvastatina 80 mg pe zi.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copii și adolescenți cu vărsta cuprinsă între 6 și 17 ani 39 de copii şi adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4 mmol/l, au fost incluşi într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei. Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani şi stadiu Tanner ≥2.

Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, in grupul A, şi de 10 mg pe zi, sub forma de comprimat m grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de <3,35 mmol/l nu a fost atinsă în săptămâna 4 de tratament şi dacă tolerabilitatea atorvastatinei a fost bună.

Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C şi Apo B au scăzut până în săptămâna 2 de tratament, la toţi pacienţii. La pacienţii la care doza iniţială a fost dublată, la prima evaluare au fost observate scăderi suplimentare ale parametrilor, chiar din săptămâna 2 de tratament, după creşterea dozei. Scăderea mediană procentuală a parametrilor lipidici a fost similară la cele două grupuri, indiferent dacă pacienţii au fost trataţi cu doza initială sau li s-a dublat doza. În săptămâna 8 de tratament, în medie, modificările procentuale faţă de valorile bazale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT au fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30%, în limita concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copii și adolescenți cu vărsta cuprinsă între 10 și 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, urmat de o fază deschisă, 187 copii şi adolescenţi de sex masculin şi de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (vârstă medie de 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, au fost randomizaţi pentru atorvastatina (n=140) sau placebo (n=47), pentru o perioadă de 26 săptămâni, după care la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatina timp de 26 săptămâni. Dozele zilnice de atorvastatina au fost de 10 mg în primele 4 săptămâni şi au fost crescute la 20 mg, în cazul în care valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de >3,36 mmol/l. Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l (limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite: 3,93-9,96 mmol/l) in grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a studiului.

Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatina cu cel cu colestipol la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna 26 de tratament (p<0,05), comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu de tip 'compassionate-use' efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o doză de atorvastatină 80 mg pe zi). Durata studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmaticăe a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.

În cazul tratamentului efectuat în perioada copilăriei, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a atorvastatinei pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Statorva la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială, hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în decurs de 1 -2 ore. Absorbţia creşte proportional cu doza de atorvastatină. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%

- 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.

Volumul mediu de distribuție este de aproximativ 38. Atorvastatina se leagă în proporţie de aproximativ 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii a orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.

Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, din cauza metaboliţilor activi.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi *

Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N=15) şi Tanner ≥2 (N=24) şi valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau 10 mg sub forma de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub forma de comprimate filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica variabilă semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată alometrică a greutăţii corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină au fost observate scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ cu bărbaţi (femei: Cmax este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.

Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică cronică (Childs-Pugh B).

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potential mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la administrarea unor doze mari la șoareci (obținându-se de 6-11 ori valoarea ASC0-24 ore la om, după administrarea dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, cu toate acestea, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatina. La şobolani s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatina sunt similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.

pe termen îndelungat.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Hidroxid de sodiu

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă tip A

Polisorbat 80

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Blistere (OPA-A1-PVC/A1): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven

Germania

10773/2018/01-14 10774/2018/01-14 10775/2018/01-14

Autorizare - Septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2018

Mai 2018