SORAFENIB ALVOGEN 200mg comprimate filmate prospect medicament

Sortenora 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine sorafenib 200 mg (sub formă de tosilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde biconvexe, de culoare roz, marcate cu 'TV” pe una din feţe şi cu 'S3” pe cealaltă faţă, cu un diametru de 11 mm.

Sortenora este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1).

Sortenora este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom cu celule renale în stadiu avansat care nu au răspuns la terapia anterioară pe bază de interferon-alfa sau de interleukină-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic specializat in terapia anticanceroasă.

Doza de Sortenora recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea temporară sau scăderea dozei de sorafenib.

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Sortenora va fi redusă la două comprimate de sorafenib 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Dacă este necesară reducerea suplimentară a dozei, doza de Sortenora poate fi redusă la 400 mg sorafenib zilnic în doze divizate (două comprimate de 200 mg la douăsprezece ore distanță) și, dacă este necesar, redusă la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. După ameliorarea reacțiilor adverse non-hematologice, doza de Sortenora poate fi crescută.

Siguranţa şi eficacitatea Sortenora la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B (uşoară până la moderată). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă) vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite împreună cu conţinutul unui pahar cu apă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Cele mai frecvente reacţii adverse datorate sorafenib sunt sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmoplantară) şi erupţia cutanată tranzitorie. Erupţia cutanată tranzitorie şi sindromul mână-picior se încadrează în general în CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 şi 2 şi apar de regulă în timpul primelor şase săptămâni ale tratamentului cu sorafenib. Controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu sorafenib s-a observat o creştere a incidenţei hipertensiunii arteriale.

Hipertensiunea arterială a fost în general uşoară până la moderată, a survenit la începutul perioadei de tratament şi a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie supravegheată în mod constant şi tratată, dacă este necesar, conform practicilor medicale standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Sortenora , acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

În timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scăderi ale glicemiei, în unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii stării de conștiență. În cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt temporar. Glicemia trebuie verificată periodic la pacienții cu diabet zaharat pentru a evalua dacă trebuie ajustată doza de medicament antidiabetic.

Administrarea de sorafenib poate fi urmată de un risc hemoragic crescut. Dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo studiul 1, (vezi pct. 5.1), incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă/infarct miocardic a fost mai mare în grupul tratat cu sorafenib (4,9 %) decât în grupul tratat cu placebo (0,4 %). În studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenţa ischemiei cardiace/infarct miocardic legate de tratament a fost de 2,7 % în grupul căruia i s-a administrat sorafenib comparativ cu 1,3 % în grupul căruia i s-a administrat placebo. Din studii au fost excluşi pacienţii cu boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent. La pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic trebuie avută în vedere întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

S-a demonstrat că sorafenib prelungește intervalul QT/QTc (vezi pct. 5,1), ceea ce poate conduce la creşterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie făcută cu precauţie la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari de antraciline, pacienţii cărora li se administrează anumite medicamente antiaritmice sau alte medicamente care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum sunt hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Când se utilizează sorafenib la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului.

Perforaţia gastro-intestinală este un eveniment advers mai puţin frecvent şi a fost raportat la mai puţin de 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib. În unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumoră intra-abdominală evidentă.

Tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt ( vezi pct. 4.8).

Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea la medicament ar putea fi crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Rar, la unii pacienţi la care s-a administrat warfarină în timpul tratamentului cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau creşteri ale INR-ului (International Normalised Ratio). La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau fenprocumonă se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii sistematice cu privire la interacţiunea sorafenibului cu procesul de cicatrizare.

Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie bazată pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare.

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală. Se va ține cont de monitorizarea funcţiei renale.

Se recomandă precauţie la administrarea sorafenibului în asociere cu tipurile de compuşi cu metabolizare/eliminare mediate predominant de UGT1A1 (cum este irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct.

4.5).

Administrarea în asociere cu neomicina sau cu alte antibiotice care afectează major microflora gastro-intestinală poate duce la scăderea biodisponibilităţii sorafenibului (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentraţiei plasmatice a sorafenibului trebuie luat în considerare înaintea începerii tratamentului cu antibiotice.

A fost raportată o mortalitate crescută în cazul pacienţilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase cărora li s-a administrat sorafenib în asociere cu chimioterapie pe bază de platină. În două studii randomizate, pacienţii cu carcinom pulmonar fără celulemici investigaţi în sub-grupul de pacienţi cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase cărora li s-a administrat sorafenib suplimentar tratamentului cu carboplatină şi paclitaxel, RR-ul pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,81 (95% IÎ 1,19; 2,74) şi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu gemcitabină şi cisplatin, RR-ul pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,22 (95% IÎ 0.82; 1.80). Nu a fost identificată o cauză de mortalitate dominantă, dar o incidenţă crescută a insuficienţei respiratorii, recţii adverse precum hemoragii şi infecţii, au fost observate la pacienţii trataţi cu sorafenib suplimentar chimioterapiei pe bază de platină.

Pe durata supravegherii ulterioare punerii pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, unele fatale, la pacienții tratați cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați imediat, conform indicațiilor clinice, și trebuie avută în vedere hidratarea profilactică.

Pacienţii cu risc înalt, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center), nu au fost incluşi în studiul clinic de fază III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru aceşti pacienţi.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu'.

Administrarea de rifampicină cu 5 zile înainte de administrarea unei singure doze de sorafenib a produs o scădere medie cu 37 % a ASC pentru sorafenib. Alţi inductori ai activităţii CYP3A4 şi/sau glucuronoconjugării (de exemplu Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi dexametazona) pot de asemenea creşte metabolizarea sorafenibului ducând astfel la scăderea concentraţiilor de sorafenib.

Ketoconazolul, un inhibitor potent al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile la voluntari sănătoşi de sex masculin nu a modificat media ASC pentru o doză unică de 50 mg sorafenib. Aceste date sugerează improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi inhibitorii

Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 cu o potenţă similară. Totuşi, în studiile clinice de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg, de două ori pe zi, împreună cu ciclofosfamidă, un substrat al CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic . Aceste date sugerează că sorafenib, în doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi, ar putea să nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al CYP2C8.

Adiţional, tratamentul concomitent cu sorafenib şi warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificări în TP-INR mediu comparativ cu placebo. Aşadar și riscul de inhibare a CYP2C9 de către sorafenib in vivo, semnificativ din punct de vedere clinic, poate fi de aşteptat să fie scăzut. Cu toate acestea, la pacienţii aflaţi în tratament cu warfarină sau fenprocumonă trebuie să fie verificat periodic INR-ul (vezi pct. 4.4).

Administrarea sorafenibului în asociere cu midazolamul, dextrometorfanul sau omeprazolul, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 şi respectiv CYP2C19, nu a influenţat expunerea la aceste medicamente. Acestea indică faptul că sorafenibul nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Rezultă improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice dintre sorafenib şi substraturile acestor enzime.

Glucuronidarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9 a fost inhibată de sorafenib in vitro. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii (vezi mai jos şi pct. 4.4).

Activitatea CYP1A2 şi CYP3A4 nu s-a modificat în urma tratării culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, ceea ce indică improbabilitatea ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 şi CYP3A4.

S-a observat că proteina de transport, glicoproteina P (P-gp), a fost inhibată de sorafenib in vitro.

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor P-gp, ca digoxina, nu poate fi exclusă pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib.

În studiile clinice, sorafenibul a fost administrat în asociere cu diferite alte antineoplazice în doze uzuale, inclusiv gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel şi ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei.

* Administrarea paclitaxel (225 mg/ m2) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de două ori pe zi), cu o pauză de 3 zile în administrarea de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului.

* Administrarea concomitentă a paclitaxel (225 mg/ m2, o dată la fiecare 3 săptămâni) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) a avut ca rezultat o creştere cu 47 % a expunerii la sorafenib, cu 29 % a expunerii la paclitaxel şi o creştere cu 50 % a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei a rămas neafectată.

Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care paclitaxel şi carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib, cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei). Semnificaţia clinică a creşterii expunerii la sorafenib şi la paclitaxel, ca urmare a administrării concomitente, fără pauză, a sorafenib, este necunoscută.

Administrarea concomitentă a capecitabinei (750-1050 mg/ m2 de două ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare 21 zile) şi a sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) nu a avut ca rezultat modificarea semnificativă a expunerii la sorafenib, ci o creştere cu 15-50% a expunerii la capecitabină şi o creştere cu 0-52% a expunerii la 5-FU. Semnificaţia clinică a acestor creşteri mici până la medii ale expunerii la capecitabină şi 5-FU, ca urmare a administrării concomitente cu sorafenib, este necunoscută.

Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la creşterea cu 21 % a ASC pentru doxorubicină. La administrarea concomitentă cu irinotecan, al cărui metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o creştere cu 67 - 120 % a ASC pentru SN-38 şi o creştere cu 26 - 42 % a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii (vezi pct. 4.4).

Docetaxel (75 sau 100 mg/ m2 administrat o dată la fiecare 21 de zile) când a fost administrat împreună cu sorafenib (200 mg de două ori pe zi sau 400 mg de două ori pe zi administrat în zilele 2 până la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauză de 3 zile în jurul administrării de docetaxel) a avut ca rezultat o creştere cu 36 - 80 % a ASC a docetaxel şi o creştere cu 16 - 32 % a Cmax docetaxel. Se recomandă precauţie în cazul coadministrării sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de neomicină, medicament antimicrobian nesistemic, utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interferă cu recircularea enterohepatică a sorafenibului (vezi pct.

5.2 Metabolizareşi Eliminare), ducând la scăderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoşi trataţi 5 zile cu neomicină, media expunerii la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică.

Nu există date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). La şobolani, s-a demonstrat că sorafenib şi metaboliţii acestuia trec prin placentă, anticipându-se astfel efectele dăunătoare ale sorafenib asupra fătului. Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar în mod evident şi în urma aprecierii atente a nevoilor mamei şi a riscului asupra fătului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului.

Nu se cunoaşte dacă sorafenib se elimină prin laptele uman. La animale, sorafenib şi/sau metaboliţii acestuia au fost eliminați prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), se va întrerupe alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib.

Rezultatele din studiile pe animale au arătat că sorafenib poate afecta fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Nu s-a demonstrat că sorafenib ar afecta capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai importante reacţii adverse grave au fost infarctul miocardic/ischemia, perforaţia gastro-intestinală, hepatită indusă de medicament, hemoragii şi hipertensiune arterială/crize hipertensive.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, sindromul mână-picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmar plantar din MedDRA) și erupţia cutanată tranzitorie.

Reacţiile adverse raportate în numeroase studii clinice sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă sunt enumerate în continuare în tabelul 1 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţi din numeroase studii clinice sau în timpul utilizării de după punerea pe piaţă

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi infecţie foliculită infestări

Tulburări limfopenie leucopenie hematologice neutropenie şi limfatice anemie trombocitopenie

Tulburări ale reacţii de angioedem sistemului hipersensibilitate imunitar (inclusiv reacţii cutanate şi urticarie) reacţie anafilactică

Tulburări hipotiroidism hipertiroidism endocrine

Tulburări anorexie hipocalcemie deshidratare sindrom de liză metabolice şi hipofosfatem hipokaliemie tumorală de nutriţie ie hiponatremie hipoglicemie

Tulburări depresie psihice

Tulburări ale neuropatie leucoencefalo- encefalopatie° sistemului senzorială patie posterioară nervos periferică reversibilă* disgeuzie

Tulburări tinitus acustice şi vestibulare

Tulburări insuficienţă prelungirea cardiace cardiacă intervalului QT congestivă* ischemie miocardică şi infarct miocardic*

Tulburări hemoragie înroşirea feței criză anevrisme și disecții vasculare (include hipertensivă* arteriale hemoragie gastro-intestinală*, la nivelul tractului respirator* şi cerebrală*) hipertensiune arterială

Tulburări rinoree evenimente respiratorii, disfonie aparente de boală toracice şi interstiţială mediastinale pulmonară* (pneumonie, pneumonită de iradiere, afecţiuni respiratorii acute, etc.)

Tulburări diaree stomatită pancreatită gastro- greaţă (inclusiv gastrită intestinale xerostomie şi perforaţii gastro-vărsăturicons glosodinie) intestinale* tipaţie dispepsie disfagie boala de reflux gastro-esofagian

Tulburări creşterea hepatită indusă hepatobiliare bilirubinei şi icter de medicament* colecistită colangită

Afecţiuni xerodermie keratoacantom/ eczemă dermatită de cutanate şi erupţie carcinom cu eritem polimorf iradiere ale ţesutului cutanată celule sindrom subcutanat tranzitorie scuamoase al Stevens-Johnson alopecie pielii vasculită sindrom dermatită leucocito-mână- exfoliativă clastică picior** acnee necroliză eritem descuamare epidermică prurit cutanată toxică* hiperkeratoză

Tulburări artralgie mialgie rabdomioliză musculo- spasme scheletice şi musculare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări insuficienţă sindrom nefrotic renale şi ale renală căilor urinare proteinurie

Tulburări ale disfuncţie ginecomastie aparatului erectilă genital şi sânului

Tulburări fatigabilitate astenie generale şi la dureri sindrom nivelul (inclusiv pseudogripal locului de dureri la inflamație a administrare nivelul mucoaselor cavităţii bucale, dureri abdominale, osoase, dureri tumorale şi cefalee) febră

Investigaţii scădere creşterea creşterea diagnostice ponderală tranzitorie a tranzitorie a creşterea valorilor serice a valorilor valorilor transaminazelor fosfatazei alcaline amilazei sangvine creşterea valori anormale valorilor ale INR-ului, lipazei valori anormale ale protrombinei

* Reacţiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Astfel de evenimente sunt mai puțin frecvente sau rare.

** Sindromul mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară din MedDRA ° Cazurile au fost raportate după punerea pe piaţă.

În studii clinice sponsorizate de către companie a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib (N= 2276). În studiul 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienţa cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 0,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiul 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi 1,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În studiile clinice, anumite reacții adverse la medicament, cum sunt sindromul mână-picior, diareea, alopecia, scăderea ponderală, hipertensiunea arterială, hipocalcemia și keratoacantomul/carcinomul cutanat cu celule scuamoase au apărut cu o frecvență substanțial mai crescută la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat comparativ cu pacienții din studiile pentru carcinom cu celule renale sau hepatocelular.

S-au raportat foarte frecvent creşteri ale valorilor lipazei şi amilazei. S-au raportat valori crescute ale lipazei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11 % și 9 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib în studiul 1(CCR) și studiul 3 (CHC), faţă de valori cuprinse între 7 % și 9 % la pacienţii din grupul cu placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazei, de grad 3 sau 4 CTCAE, de 1 % și 2 % la pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib în studiul 1 și studiul 3, respectiv, faţă de 3 % dintre pacienţii din grupul cu placebo.

S-a raportat pancreatită clinic manifestată la 2 pacienţi din 451 cărora li s-a administrat sorafenib (de grad 4 CTCAE) în studiul 1, la 1 pacient din 297 pacienti cărora li s-a administrat sorafenib în studiul 3 (de grad 2 CTCAE) şi la 1 pacient din 451 din grupul cu placebo (de grad 2 CTCAE) în cadrul

Studiului 1.

Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45 % şi 35% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib, faţă de 12% şi 11% dintre pacienţii din grupul cu placebo în studiul 1, respectiv în studiul 3. Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) în studiul 1 a fost înregistrată la 13 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 3 % dintre pacienţii din grupul placebo, în studiul 3 la 11 % din pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (< 1 mg/dl) nici în grupul cărora li s-a administrat sorafenib, nici în grupul la care s-a administrat placebo în studiul 1 şi 1 caz în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo din studiul 3. Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.

Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arată o incidenţă ≥ 5 % la pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib, incluzând limfopenie şi neutropenie.

S-a raportat hipocalcemie la 12% şi la 26,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib, comparativ cu 7,5% şi 14,8% la pacienţii din grupul cu placebo, în studiul 1 şi respectiv studiul 3.

Majoritatea raportărilor hipocalcemiei au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% şi la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 0,2% şi la 1,1% dintre pacienţii din grupul cu placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl), iar la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 0,5% şi la 0% dintre pacienţii din grupul cu placebo din studiul 1 şi respectiv 3 a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (<6,0 mg/dl). Nu se cunoaşte etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib.

În studiile 1 şi 3 s-au observat concentraţii scăzute de potasiu la 5,4 % şi la 9,5 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib, comparativ cu 0,7 % şi respectiv 5,9 % dintre pacienţii din grupul cu placebo. Majoritatea raportărilor hipokaliemiei au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). În aceste studii, la 1,1% şi la 0,4 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat sorafenib şi la 0,2 % şi la 0,7 % dintre pacienţii din grupul cu placebo a apărut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu sorefenib. Cea mai mare doză de sorafenib studiată clinic a fost de 800 mg de două ori pe zi. Principalele reacţii adverse observate pentru această doză au fost diareea şi evenimentele cutanate. În cazul suspectării supradozajului, se va opri tratamentul cu sorafenib şi se va institui tratament simptomatic, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: alți agenţi antineoplazici, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC:

L01EX02.

Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, demonstrând proprietăţi atât antiproliferative cât şi antiangiogenice in vitro şi in vivo.

Sorafenibul acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, reducând proliferarea celulelor tumorale in vitro. Sorafenib inhibă creşterea tumorală la un spectru larg de xenogrefe de tumori umane pe şoareci atimici, urmată de o scădere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhibă activitatea ţintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT şi FLT-3) şi a celor prezente în vascularizaţia tumorală (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt serin/treonin kinaze, iar c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß sunt receptori tirozin kinazici.

Siguranţa şi eficacitatea sorafenib au fost studiate la pacienţii cu carcinom hepatocelular (CHC) şi la pacienţii cu carcinom cu celule renale (CCR) în stadiu.

Studiul 3 (studiu 100554) a fost de fază III, internaţional, multi-centric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, la 602 pacienţi cu carcinom hepatocelular. Caracteristicile demografice şi afecţiunile subiacente au fost comparabile între pacienţii trataţi cu sorafenib şi cei cărora li s-a administrat placebo cu referire la statusul ECOG (status 0: 54% comparativ cu 54 %; status 1: 38 % comparativ cu 39 %; status 2: 8 % comparativ cu 7 %), stadiu TNM (stadiu I: < 1% comparativ cu < 1 %; stadiu II: 10,4% comparativ cu 8,3 %; stadiu III: 37,8% comparativ cu 43,6 %; stadiu IV: 50,8% comparativ cu 46,9 %), şi stadiul BCLC (stadiu B: 18,1% comparativ cu 16,8 %; stadiu C: 81,6% comparativ cu 83,2 %; stadiu D: < 1% comparativ cu 0 %).

Studiul a fost oprit după o analiză interimară a OS (Overall Survival - supraviețuirea globală), care a intersectat limita prespecificată de eficacitate. Această analiză statistică a OS arată un avantaj semnificativ al sorafenibului faţă de placebo pentru OS (RR: 0.69, p = 0,00058, vezi tabelul 2).

În acest studiu, există date limitate privind pacienţii cu afectare hepatică clasa Child Pugh B și doar un singur pacient cu Child Pugh C a fost inclus în studiu.

Tabelul 3: Rezultatele eficacitaţii din studiul 3 ( studiu 100554) în carcinomul hepatocelular

Parametru de Sorafenib Placebo Valoare p RR eficacitate (N=299) (N=303) (95% IÎ)

Supravieţuirea globală 46,3 34,4 0,00058* 0,69 (OS) [mediană, săptămâni (IÎ (40,9, 57,9) (29,4, 39,4) (0,55, 0,87) 95%)]

Timp de progresie 24,0 12,3 0,000007 0,58 (TTP) [ mediană, săptămâni (IÎ 95%)]** (18,0, 30,0) (11,7, 17,1) (0,45, 0,74)

IÎ = interval de încredere , HR= indicele de risc (hazard ratio) (sorafenib comparativ placebo)

* valoarea p a fost semnificativă statistic sub valoarea limită O’Brien Fleming prespecificată de 0,0077

** evaluare radiologică independentă

Un al doilea studiu de fază III, internațional, multi-centric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenib la 226 de pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiu avansat. Acest studiu desfăşurat în China, Korea şi Taiwan a confirmat constatările Studiului 3 referitor la profilul beneficiu- risc favorabil al sorafenib (RR (OS): 0.68, p = 0.01414).

În cadrul factorilor de stratificare prestabiliţi (status de performanţă ECOG, prezenţa sau absenţa invaziei vasculare şi/sau a extinderii extrahepatice a tumorii) în ambele Studii 3 şi 4, indicele de risc a fost în mod constant în favoarea sorafenibului comparativ cu placebo. Analizele exploratorii ale subgrupurilor au sugerat că la pacienţii cu metastaze la distanţă din momentul inițial s-a obţinut un efect al tratamentului mai puțin pronunţat.

Siguranţa şi eficacitatea sorafenibului în tratamentul carcinomului cu celule renale (CCR) în stadiu avansat au fost investigate în cadrul a două studii clinice:

Studiul 1 (studiu 11213) a fost un studiu de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo, cu 903 pacienţi. Au fost incluşi numai pacienţii cu carcinom renal cu celule clare şi cu risc prognostic scăzut şi intermediar, conform MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Obiectivele primare au fost supraviețuirea globală (OS) şi timpul de supravieţuire liberă de progresia bolii (PFS, progression-free survival).

Aproximativ jumătate dintre pacienţi au avut un indice de performanţă ECOG egal cu 0, iar ceilalți pacienți s-au situat în grupa cu risc scăzut, conform modelului MSKCC.

PFS a fost calculat prin evaluări radiologice independente, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza

PFS a fost efectuată pe baza a 342 de evenimente la 769 de pacienţi. Media PFS a fost de 167 de zile la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 84 de zile la pacienţii care au primit placebo (RR = 0,44; IÎ 95 %: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vârsta, prognosticul conform MSKCC, indicele de performanţă ECOG şi terapia anterioară nu au afectat gradul de eficacitate a tratamentului.

S-a efectuat o analiză intermediară (a doua analiză intermediară) asupra supraviețuirii globale (OS), pe baza a 367 de decese din cei 903 pacienţi. Valoarea alfa nominală pentru această analiză a fost egală cu 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 15,9 luni la pacienţii care au primit placebo (HR = 0,77; IÎ 95 %: 0,63 - 0,95; p = 0,015). În momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienţi fuseseră transferaţi din grupul placebo în grupul tratat cu sorafenib.

Studiul 2 a fost un studiu de fază II, de întrerupere, la pacienţi cu neoplasme metastazante, inclusiv

CCR. Pacienţii cu boală stabilă în timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizaţi pentru a li se adminstra placebo sau pentru a continua tratamentul cu sorafenib. Timpul de supravieţuire în absenţa semnelor de evoluţie a bolii (PFS) la pacienţii cu CCR a fost semnificativ superior în grupul sorafenib (163 de zile) comparativ cu grupul placebo (41 de zile) (p = 0,0001, RR = 0,29).

În timpul unui studiu clinic de farmacologie, valorile QT/QTc au fost înregistrate la 31 de pacienţi, în momentul iniţial (pre-tratament) şi după tratament. După un ciclu de tratament de 28 de zile, în perioada concentraţiei maxime de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec şi QTcF cu 9±18 msec, comparativ cu tratamentul placebo la momentul iniţial. La niciun subiect nu s-a înregistrat

QTcB sau QTcF >500 msec pe parcursul monitorizării ECG după tratament (vezi pct. 4.4).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu sorafenib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare, nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) şi carcinomul hepatic şi de duct biliar intrahepatic (excluzând hepatoblastomul) și carcinomul tiroidian diferențiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea sorafenib comprimate, biodisponibilitatea relativă medie este de 38 - 49 % faţă de cea a unei soluţii orale. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută. După administrarea pe cale orală, sorafenibul atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. La administrarea cu alimente bogate în grăsimi, absorbţia sorafenibului a scăzut cu 30 % faţă de administrarea à jeun.

Cmax medie şi ASC au crescut disproporţional pentru dozele de peste 400 mg administrate de două ori pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenibului de proteinele plasmatice umane este de 99,5%.

Dozele repetate de sorafenib timp de 7 zile au dus la o acumulare de 2,5 până la 7 ori mai mare decât la administrarea unei doze unice. Sorafenibul atinge concentraţiile plasmatice de echilibru într-un interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentraţiilor maxime şi a celor minime mai mic decât 2.

Concentrațiile la starea de echilibru de sorafenibului administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi au fost evaluate la pacienții CTD, CCR și CHC. Cea mai mare concentrație medie a fost observată la pacienții cu CTD (aproximativ dublu față de cea observată la pacienții cu CCR și CHC), deși variabilitatea a fost ridicată pentru toate tipurile de tumori. Nu se cunoaște motivul creșterii concentrației la pacienții cu CTD.

Timpul de înjumătăţire a eliminării sorafenib este de aproximativ 25 - 48 de ore. Sorafenibul este metabolizat predominant pe cale hepatică, prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4, iar glucuronidarea este mediată de UGT1A9. Forma conjugată a sorafenibului poate fi separată în tractul gastro-intestinal de activitatea bacteriană glucuronidazică, permiţând reabsorbţia substanței active neconjugate. Administrarea concomitentă de neomicină arată interferenţa cu acest proces, scăzând biodisponibilitatea sorafenibului cu 54%.

La concentraţiile de echilibru, sorafenibul reprezintă aproximativ 70 - 85 % dintre substanțele circulante plasmatice analizate. Au fost identificaţi opt metaboliţi ai sorafenibului, dintre care cinci detectaţi în plasmă. Principalul metabolit circulant în plasmă al sorafenibului, N-oxid piridina, demonstrează o potenţă in vitro similară cu a sorafenibului. La concentraţiile de echilibru, acest metabolit reprezintă aproximativ 9 - 16 % dintre substanțele circulante analizate.

În urma administrării unei doze de 100 mg de sorafenib în soluţie, doza a fost recuperată în proporţie de 96 % în interval de 14 zile, din care eliminată prin materii fecale în proporţie de 77 % şi prin urină în proporţie de 19 %, ca metaboliţi glucuronidaţi. Sorafenib nemetabolizat, reprezentând 51 % din doză, a fost detectat în materii fecale, însă nu şi în urină, indicând o posibilă contribuţie a excreţiei biliare a substanței active nemetabolizate la eliminarea sorafenibului.

Analizele datelor demografice sugerează că farmacocinetica nu este influenţată de vârstă (până la 65 de ani), gen sau greutate corporală.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică privind administrarea sorafenibului la copii şi adolescenţi.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a diferenţelor farmacocinetice între subiecţii caucazieni şi asiatici.

În patru studii clinice de fază I, expunerea constantă la sorafenib a pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost similară cu expunerea pacienţilor cu funcţie renală normală. În studii clinice farmacologice (o singură doză de 400 mg sorafenib) nu a fost observată nicio relaţie între expunerea la sorafenib şi funcţia renală la pacienţii cu funcţie renală normală, insuficienţă renală moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienţii care necesită dializă.

Expunerea la sorafenib a pacienţilor cu carcinom hepatocelular (CHC) cu insuficienţă hepatică Child-

Pugh grad A sau B (uşoară până la moderată) a fost comparabilă şi s-a situat între aceleaşi limite cu cea a pacienţilor fără funcţie hepatică deteriorată. Farmacocinetica (FC) sorafenibului la pacienţi cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B fără CHC a fost similară cu FC la voluntari sănătoşi.

Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă). Sorafenibul fiind eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea ar putea fi crescută la acest grup de pacienţi.

Profilul preclinic de siguranţă al sorafenibului a fost realizat pe şoareci, şobolani, câini şi iepuri.

Toxicitatea după doze repetate a evidenţiat modificări (degenerescenţă şi regenerare) la nivelul mai multor organe, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza comparaţiilor ASC).

După doze repetate la câini tineri şi în creştere, s-au observat efecte la nivel osos şi la nivelul danturii, pentru expuneri sub nivelul expunerii clinice. Modificările au constat în îngroşarea neregulată a cartilajelor de creştere ale femurului, hipocelularitate medulară în vecinătatea cartilajelor de creştere modificate şi alterări ale compoziţiei dentinei. La câinii adulţi nu au fost induse efecte similare.

A fost efectuat programul standard de studii pentru evaluarea genotoxicității și au fost obținute rezultate pozitive în ceea ce privește creșterea numărului de aberații cromozomiale structurale, in vitro la testarea celulelor de mamifere (celule ovariene de femele de hamster chinezesc). Sorafenibul nu a dovedit genotoxicitate în urma testului Ames şi nici în urma testului micronucleilor pe şoarece in vivo.

În urma testului in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), un produs intermediar din procesul de fabricaţie, prezent şi în substanţa activă finită (< 0,15 %), a prezentat un rezultat pozitiv privind efectul mutagen. În plus, lotul de sorafenib testat în cadrul bateriei standard de studiere a genotoxicității a inclus 0,34 % PAPE.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate privind sorafenib.

Nu s-au efectuat studii specifice la animale pentru evaluarea efectului sorafenibului asupra fertilităţii.

Totuşi, se poate anticipa un efect advers asupra fertilităţii la femele şi masculi, deoarece studiile la animale cu dozerepetate au demonstrat modificări la nivelul organelor de reproducere feminine şi masculine, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza ASC). Modificările tipice au constat în semne de degenerescenţă şi retard al dezvoltării la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei şi veziculelor seminale la şobolan. La femelele de șobolan s-a constatat necroza centrală a corpilor galbeni şi blocarea dezvoltării foliculului ovarian. La câini, s-a observat degenerescenţa tubulară a testiculelor şi oligospermia.

În urma administrării la şobolani şi la iepuri, sorafenib a demonstrat efecte embriotoxice şi teratogene la expuneri sub nivelul expunerii clinice. Efectele observate au inclus scăderea ponderală a mamei şi a fătului, incidenţa crescută de avorturi şi creşterea numărului de malformaţii externe şi viscerale.

Studiile privind evaluarea riscului pentru mediu au evidențiat faptul că tosilatul de sorafenib are capacitatea de a fi persistent, bioacumulativ şi toxic pentru mediu. Informațiile privind evaluarea riscului pentru mediu sunt disponibile în RPEE al acestui medicament (vezi pct. 6.6).

Celuloză microcristalină (Tip 101)

Celuloză microcristalină (Tip 102)

Lauril sulfat de sodiu

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 2910 (6 cp)

Stearat de magneziu

Hipromeloză 2910 (5 cp)

Macrogol

Dioxid de titan

Oxid roşu de fer

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC-Aclar-PVC/Al şi blistere din OPA-Al/PVC/Al.

Dimensiuni de ambalaj: 112 comprimate filmate în blistere.

Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediu. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Day Zero ehf.

Reykjavikurvegi 62, 220 Hafnarfjörður

Islanda

13966/2021/01-02

Data primei autorizări: Iunie 2021

Decembrie 2022