SOMATULINE PR 30mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

Somatuline PR 30 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Un flacon conţine lanreotidă 0,030 g sub formă de acetat de lanreotidă 0,040 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Pulbere: masă compactă albă

Solvent: soluţie incoloră, limpede

- Tratamentul pe termen lung al acromegaliei, la pacienţii la care valorile plasmatice ale hormonului de creştere (GH) şi/sau al factorului de creştere insulin-like 1 (IGF-1) nu se normalizează după intervenţii chirurgicale sau/şi radioterapie sau la pacienţii la care tratamentul chirurgical şi/sau radioterapia nu reprezintă o opţiune.

- Tratarea simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine (în mod special a celor carcinoide).

- Tratamentul adenomului primar tireotrop responsabil de hipertiroidism - ca pregătire sau tratament complementar chirurgiei şi/sau radioterapiei sau când aceste terapii nu sunt adecvate.

- Tratamentul fistulelor digestive post-operatorii.

Doza initială este de o injectie intramusculară la fiecare 14 zile. In cazul unui răspuns insuficient, apreciat după concentrația plasmatică a hormonului de creștere și IGF-1 (determinată înaintea următoarei injecții) frecvența poate crește la o injecție la fiecare 10 zile până la o 1 injecție la maximum 7 zile.

Acromegalie - doze administrate înaintea intervenției chirurgicale

Doza initială recomandată este de o o injectie intramusculară la fiecare 10 zile.

Tumori neuroendocrine

Doza initială este de o injectie intramusculară la fiecare 14 zile.

În cazul unui răspuns insuficient, apreciat după simptomele clinice (eritem, steatoree) frecvența poate crește la o injectie la fiecare 10 zile până la o 1 injecție la maximum 7 zile.

Adenomul primar tireotrop responsabil de hipertiroidism

Doza inițială este de o injecție intramusculară la fiecare 14 zile.

În cazul unui raspuns insuficient, apreciat în funcție de concentrația plasmatică a hormonilor tiroidieni și a

TSH, frecvența poate crește la o injecție la fiecare 10 zile.

Fistule digestive postoperatorii

Inițial, trebuie administrat o injecție intramusculară pentru a evalua răspunsul pacientului.

La pacienții cu reducerea volumului de drenaj al fistulei de cel puțin 50% după 72 de ore, câte o injecție trebuie administrată la fiecare 10 zile până la închiderea fistulei sau până la maximum 3 injecții.

La pacienții cu afectare renală sau insuficiență hepatică, nu este necesară ajustarea dozei datorită ferestrei terapeutice largi a lanreotide (vezi pct 5.2).

La pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei datorită ferestrei terapeutice largi a Somatuline PR 30 mg (vezi pct 5.2).

Somatuline PR 30 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea.

Somatuline PR 30 mg se administrează prin injectare intramusculară în cadranul superior extern al feselor.

Locul de injectare intramuscular ar trebui să fie alternat între partea stângă și cea dreaptă.

Pentru instrucțiuni privind diluarea produsului înainte de administrare, instrucțiuni privind utilizarea, manipularea și eliminarea produsului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la lanreotidă sau la oricare dintre excipienţi (menționați la pct. 6.1).

Lanreotida poate scade motilitatea vezicii biliare şi conduce la formarea calculilor biliari.

De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic.

Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lanreotida, ca şi somatostatina şi analogii săi, inhibă secreţia de insulină şi glucagon.

De aceea, pacienţii trataţi cu Somatuline PR pot prezenta hipoglicemie sau hiperglicemie.

Glicemia trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului sau când este modificată doza, pentru a stabili dacă este necesară ajustarea tratamentului antidiabetic.

În timpul tratamentului cu lanreotidă, la pacienţii cu acromegalie au fost observate scăderi uşoare ale funcţiei tiroidiene, deşi hipotiroidism clinic a fost raportat rar. Dacă apar simptome clinice trebuie efectuate teste ale funcţiei tiroidiene.

La pacienţii fără afecţiuni cardiace manifeste lanreotida poate conduce la scăderea frecvenţei cardiace, fără a atinge pragul bradicadiei.

La pacienţii care suferă de afecţiuni cardiace înainte de începerea tratamentului cu lanreotidă, poate apărea bradicardia sinusală. La pacienţii cu bradicardie tratamentul cu lanreotidă trebuie iniţiat cu precauţie (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu tumori carcinoide, nu trebuie prescrisă lanreotida înainte de a exclude prezenţa unei tumori obstructive intestinale.

Efectele farmacologice gastrointestinale ale lanreotidei pot reduce absorbţia intestinală a medicamentelor administrate concomitent, inclusiv ciclosporina.

Administrarea concomitentă a lanreotidei cu ciclosporină poate să scadă biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei, de aceea este necesară ajustarea dozelor ciclosporinei pentru a menţine concentraţia plasmatică terapeutică.

Interacţiunile cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sunt puţin probabile deoarece lanreotida se leagă moderat de proteinele plasmatice.

Datele publicate limitate indică faptul că administrarea concomitentă de analogi de somatostatină şi bromocriptină poate creşte disponibilitatea bromocriptinei.

Administrarea concomitentă de medicamente ce induc bradicardie (de exemplu beta-blocante) poate avea ca efect adiţional reducerea minoră a frecvenţei cardiace. Ajustarea dozei unei astfel de medicaţii concomitente poate fi necesară.

Datele publicate limitate indică faptul că analogii de somatostatină pot scădea clearance-ul metabolic al compuşilor metabolizaţi de enzimele citocromului P450, posibil datorită supresiei hormonului de creştere.

Deoarece nu poate fi exclus faptul că lanreotida poate avea acest efect, medicamentele metabolizate de

CYP3A4 care au indice terapeutic scăzut (de exemplu chinidină, terfenadină) trebuie administrate cu precauţie.

Studiile privind organogeneza efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene asociate cu administrarea lanreotidei.

Datele disponibile de la un număr limitat de gravide tratate cu lanreotidă nu au indicat efecte adverse asupra sarcinii sau fetusului/nou-născutului. Nu sunt disponibile date epidemiologice noi.

Deoarece studiile pe animale nu sunt întotdeauna predictive în răspunsul la oameni, lanreotide trebuie administrat gravide doar dacă este clar necesar.

Nu sunt disponibile informaţii privind excreţia lanreotidei în laptele matern.

Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern, lanreotide trebuie administrat cu precauţie în perioada alăptării.

La femelele de şobolan a fost observată reducerea fertilităţii datorită inhibării secreţiei GH la doze în exces, coresponzătoare dozelor terapeutice la om.

Somatuline PR are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii despre capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, au fost raportate ameţeli la administrarea Somatuline PR (vezi pct. 4.8).

Dacă pacientul este afectat, nu trebuie sa conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Reacţiile adverse raportate de pacienţi cu acromegalie și tumori carcinoide neuroendocrine trataţi cu lanreotida în studii clinice, în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, sunt prezentate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100).

Cele mai frecvente reacţii adverse, aşteptate în urma tratamentului cu lanreotida, sunt tulburările la nivelul tractului gastro-intestinal (cel mai frecvent raportate au fost diareea şi durerile abdominale, de obicei uşoare sau moderate şi tranzitorii), litiaza biliară (de obicei asimptomatică), şi reacţii la locul injectării (dureri, noduli şi induraţie).

Profilul reacţiilor adverse este similar tuturor indicaţiilor.

Sistem organ clasă Foarte frecvente Frecvente (≥1/100 Rare (≥1/1,000 Experienţa privind (≥1/10) <1/10) <1/100) siguranța după punerea pe piaţă (frecvență necunoscută)

Tulburări Hipoglicemie, metabolice și de scăderea apetitului nutriție **, hiperglicemie, diabet zaharat

Tulburări Insomnie* psihiatrice

Tulburări la Amețeală, cefalee, nivelul sistemului letargie** nervos

Tulburări cardiace Bradicardie sinusală*

Tulburări Bufeuri* vasculare

Tulburări gastro- Diaree, scaune Greață, vărsături, Fecale Pancreatită intestinale moi*, dureri constipație, decolorate* abdominale flatulență, distensie abdominală, disconfort abdominal*, dispepsie, steatoree**

Tulburări Litiază biliară Dilatație biliară* hepatobiliare

Tulburări Durere musculoscheletale musculoscheletală și ale țesutului **, mialgie** conjunctiv

Afecțiuni cutanate Alopecie, și ale țesutului hypotrichosis* subcutanat

Tulburări generale Astenie, oboseală, și la nivelul locului reacții la locul de administrare injectării (durere, masă, indurație, noduli, prurit)

Investigații ALAT crescut*, ASAT crescut*, diagnostice ASAT anormal*, fosfataza

ALAT anormal*, alcalină bilirubina din sânge sanguină crescută* , glicemia crescută*, crescută *, bilirubină din hemoglobina sânge glicozilată anormală*, crescută*, scădere sodiu în sânge în greutate, enzime scăzut* pancreatice scăzute

**

Tulburări ale Reacții alergice sistemului imunitar (inclusiv angioedem, șoc anafilactic, hipersensibilitate)

* Bazat pe studii efectuate la pacienți cu acromegalie

** Bazat pe studii efectuate la pacienți cu GEP-NETs

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei

Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: preparate hormonale sistemice (exclusiv hormoni sexuali) şi insuline, hormoni hipotalamici, hormoni anticreştere, codul ATC: H01CB03

Lanreotida este un octapeptid analog al somatostatinei naturală. Ca şi somatostatina, lanreotida este un inhibitor al funcţiilor endocrine, neuroendocrine, exocrine şi paracrine. Lanreotida are o mare afinitate pentru receptorii umani ai somatostatinei (SSTR) 2 şi 5 şi o afinitate mai mică pentru SSTR uman 1, 3 şi 4.

Activitatea asupra SSTR umani 2, şi 5 reprezintă principalul mecanism considerat a fi responsabil pentru inhibarea hormonului de creştere.

Lanreotida, ca şi somatostatina, prezintă o acţiune generală exocrină anti-secretorie.

Ea inhibă secreţia bazală de motilin, peptida gastrică inhibitorie şi polipeptida pancreatică, dar nu are efect semnificativ asupra secreţiei à jeun de secretină sau gastrină. Lanreotida inhibă puternic creşterea datorată aportului alimentar a fluxul sanguin în artera mezenterică superioară şi a fluxul sanguin în vena portă.

Lanreotida scade semnificativ secreţia jejunală, stimulată de prostaglandina E1, de apă, sodiu, potasiu şi cloruri. De asemenea, scade concentraţia prolactinei la pacienţii cu acromegalie trataţi timp îndelungat.

Lanreotida este evident mai activă faţă de somatostatina naturală şi are o durată de acţiune mai lungă.

Populatia pediatrică

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligativitatea trimiterii rezultatelor studiilor cu

Somatuline PR 30 mg in subseturile populației pediatrice pentru acromegalie, gigantism pituitar, fistule gastrointestinale, metastaze peritoneale și neoplasme pituitare (vezi pct. 4.2 pentru informații legate de utilizarea la copii). Agenția Europeană a Medicamentului a enumerat tumorile gastroenteropancreatice în lista cu derogări de clasă.

Parametrii farmacocinetici ai lanreotidei după administrare intravenoasă la voluntarii sănătoşi au evidenţiat o distribuiţie extravasculară limitată, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru de 16,1 l.

Clearance-ul total a fost de 23,7 l/oră, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1,14 ore şi timpul mediu de persistenţă în organism a fost de 0,68 ore.

În studiile ce evaluează excreţia, mai puţin de 5% din lanreotidă a fost excretată în urină şi mai puţin de 0,5% a fost eliminată nemodificată în fecale, ceea ce indică şi excreţie biliară.

Profilul plasmatic al unei singure doze de Somatuline PR 30 mg administrat intramuscular la voluntari sănătoși se caracterizează printr-o fază inițială de eliberare rapidă, corespunzător eliberării peptidei legate la suprafața microsferelor, iar apoi printr-o a doua fază de eliberare, urmată de o foarte lentă scădere indusă de eliberarea prelungită a substanței active capturată în microparticulele care fac parte din medicament.

După obținerea unei concentrații serice inițiale de 8,5 ± 4,7 ng/ml într-un interval cuprins între 1 și 2 ore de la administrare, concentrația serică scade în decurs de 1-3 zile și apoi crește din ziua 3-5 până în zilele 14-21, având un aspect de ‘’pseudo-platou’’, în cadrul căruia majoritatea valorilor serice se situează în jur de 1 ng/ml.

Acest profil de eliberare prelungită este descris prin intermediul unui timp mediu de remanență de 15,0 ± 1,6 zile și un timp de înjumătățire de 5,0 ± 2,3 zile.

La pacienții cu acromegalie profilul farmacocinetic evidențiat după o administrare unică a lanreotidei

Somatuline PR 30 mg este comparabil cu cel obținut la subiecții voluntari sănătoși.

De asemenea, la pacienții cu acromegalie a fost studiat profilul farmacocinetic consecutiv administrărilor repetate. Concentrația plasmatică la starea de echilibru este obținută după administrarea celei de-a 4 doze consecutive, cu o concentrație plasmatică maximă de 10,9 ± 4.4 ng/mL obținută la 2 ore după administrare și apoi cu un ‘’pseudo-platou’’ care urmează o cinetică de ordinul 1. Valoarea medie a concentrațiilor serice minime și media concentrațiilor serice la starea de echilibru este 2,2 ± 0,7 și respectiv 2,8 ± 0,8 ng/ml, nefiind observată nici o acumulare relevantă (Rac = 2,2).

Pacienţii cu insuficienţă renală severă prezintă o scădere de 2 ori a clearance-ului seric al lanreotidei, cu o creştere consecutivă a timpului de înjumătăţire şi a ASC. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, a fost observată o reducere a clearance-ului (30%). Volumul de distribuție şi timpul mediu de persistenţă în organism creşte la toate stadiile de insuficienţă hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deoarece concentraţia serică a lanreotidei la aceasta populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi.

Pacienţii vârstnici prezintă o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatic şi a timpului mediu de persistenţă în organism comparat cu subiecţii tineri şi sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici, deoarece concentraţia serică a lanreotidei la această populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii sănătoşi.

În studiile cu bioteste carcinogenice la şoareci şi şobolani, nu au fost observate modificări neoplazice la doze în exces corespunzătoare dozelor terapeutice umane. Creşterea incidenţei tumorilor subcutanate a fost observată la locul injectării, corelat cu creşterea frecvenţei dozelor (zilnic) faţă de dozele pentru oameni cu administrare lunară, şi prin urmare nesemnificativ clinic.

Testele standard cu lanreotidă in vitro şi in vivo nu au evidenţiat potenţial genotoxic.

Copolimer lactidă-glicolidă

Copolimer lactic-glicolic

Manitol (E 421)

Carboximetilceluloză sodică

Polisorbat 80

Manitol (E 421)

Apă distilată pentru preparate injectabile.

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la frigider (2°C -8°C), în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din sticlă brună tip I, cu pulbere, închis cu dop din cauciuc brombutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, o fiolă din sticlă incoloră, tip I cu 2 ml solvent; o seringă din polipropilenă, cu capacitate de 3 ml şi două ace sterile.

Reconstituirea pulberii cu solventul specific trebuie efectuată imediat inaintea injectării; se agită flaconul ușor de 20-30 ori pentru a obține o suspensie omogenă cu aspect lăptos.

Nu trebuie amestecate cu alte medicamente.

IPSEN PHARMA 65, quai Georges Gorse 92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa

10662/2018/01

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2018

Martie 2018