SINTOPOZID 100mg / 5ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Sintopozid 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg etopozidă.

Fiecare flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 100 mg etopozidă.

Excipienţi cu efect cunoscut: etanol anhidru 158 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, uşor vâscoasă.

- Cancer bronho-pulmonar microcelular;

- carcinom testicular non-seminomatos rezistent la tratament;

- Leucemii acute, în recăderi pentru inducerea remisiunii complete şi pentru întreţinerea remisiunii complete;

- Limfoame maligne hodgkiniene și nehodgkiniene;

- Coriocarcinom placentar;

- Cancer al glandei mamare tratat chimioterapic anterior.

Se administrează în monoterapie sau în asociere conform ghidurilor de polichimioterapie.

Sintopozid trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice.

Doza uzuală recomandată de Sintopozid este de 50-100 mg/m2 şi pe zi, introdusă în perfuzie intravenoasă, 1-5 zile consecutiv conform protocolului terapeutic.

Doza totală nu trebuie să depăşească 400 mg pe m2 şi pe cură.

Doza de etopozidă trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic, hematologic şi de toleranţa pacientului.

Deoarece Sintopozid produce mielosupresie, dozele de mai sus nu trebuie repetate la intervale mai mici de 21 de zile. O nouă cură nu trebuie începută înainte ca funcţia hematologică să fie restabilită (vezi pct. 4.4).

Sintopozid se diluează înainte de utilizare în 250 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau de glucoză 5%, pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml.

Soluţia pentru perfuzie nu trebuie să aibă o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea.

Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.

Sintopozid se administrează prin perfuzie lentă. NU trebuie administrat prin bolus intravenos.

Precauţii de administrare: a fost raportată hipotensiune arterială, ca urmare a administrării intravenoase rapide.

De aceea se recomandă ca soluţia de etopozidă să fie administrată într-un interval de 30-60 de minute.

În funcţie de toleranţa pacientului pot fi necesari timpi de perfuzare mai lungi.

Ca şi în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la prepararea şi manevrarea soluţiei de etopozidă.

Pot apărea reacţii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă.

Se recomandă utilizarea mănuşilor.

Dacă soluţia de etopozidă intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi imediat pielea sau mucoasa cu săpun şi apă.

Trebuie evitată extravazarea. Uneori, după extravazarea de etopozidă în ţesuturile moi a apărut inflamaţie şi iritaţie, dar nu a fost raportată necroza tisulară.

Ajustări de doză:

Dozajul etopozidei trebuie modificat ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în combinaţie sau de efectele secundare radioterapiei, respectiv chimioterapiei precedente, care pot compromite rezervele de măduvă osoasă hematogenă.

Pacienţii nu trebuie să înceapă o noua cură cu etopozidă dacă au numărul de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3 sau numărul de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3.

Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de 500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie, respectiv dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de gradul 3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min.

În cazul pacienţilor cu afecţiuni ale funcţiei renale, trebuie luată în considerare modificarea dozei iniţiale, pe baza măsurătorilor de clearance al creatininei:

Clearance-ul creatininei Doza de fosfat de etopozidă >50 ml/min 100% din doză 15-50 ml-min 75% din doză

Dozajul ulterior trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic.

Nu există date privind pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min, caz în care trebuie avută în vedere o reducere mai mare a dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, decât dacă există patologii asociate care impun acest lucru.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani, prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.

Sintopozid este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate anterioară demonstrată la etopozidă sau la oricare dintre excipienţi.

Utilizarea concomitentă a vaccinului contra febrei galbene sau a altor vaccinuri vii este contraindicată pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

De asemenea, Sintopozid este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la pacienţii cu funcţie hepatică foarte sever afectată.

Etopozida se administrează sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici antineoplazici. În timpul administrării pot apărea reacţii la nivel locului de perfuzare.

Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomandă supravegherea atentă a locului de perfuzare, pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării.

Până în prezent nu se cunoaşte vreun tratament specific împotriva reacţiilor de extravazare.

Poate avea loc mielosupresie severă, cu infecţii asociate şi hemoragii.

A fost raportată mielosupresie fatală ca urmare a utilizării de etopozidă.

Pacienţii trataţi cu etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru mielosupresie, în timpul şi după încheierea tratamentului.

Cel mai semnificativ aspect al toxicitatăţii, limitativ de doză şi asociat cu etopozida, este supresia măduvei hematogene. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză de etopozidă trebuie realizate următoarele teste: numărul de plachete, hemoglobina, şi numărul total respectiv diferenţiat de celule albe din sânge. În cazul în care s-a efectuat radioterapie sau chimioterapie, este necesar un interval de timp care să permită recuperarea măduvei înaintea tratamentului cu etopozidă.

Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor cu nu număr de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3 sau cu un număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care acestea sunt cauzate de boli maligne.

Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de 500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie, respectiv dacă numărul de plachete este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de gradul 3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min.

Dozajul etopozidei trebuie modificat ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în combinaţie sau de efectele terapiei cu raze, respectiv chemoterapiei precedente care pot compromite rezervele de măduvă hematogenă.

La pacienţii care au fost trataţi în regimuri terapeutice incluzând etopozida a fost semnalată apariţia leucemiei acute, cu sau fără sindrom mielodisplazic.

Nu se cunoaşte riscul cumulativ sau factorii care predispun la leucemie secundară.

S-a sugerat un rol al schemei de administrare sau al dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit în mod clar.

La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară care au primit epipodofilotoxine, s-a observat o anomalie cromozomială 11q23. Aceasta a fost semnalată şi la pacienţii cu leucemie secundară trataţi în regim terapeutic fără epipodofilotoxine şi la pacienţii cu leucemie de novo.

O altă caracteristică asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi perioada scurtă de latenţă, având un timp mediu de debut al leucemiei de aproximativ 32 de luni.

Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei reacţiilor anafilactice datorate etopozidei, care se manifestă prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune şi pot fi letale.

Tratamentul este simptomatic. Perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie administraţi agenţi presori, antihistaminice sau agenţi de creştere a volumului plasmatic aflaţi la dispoziţia medicului.

Administrarea etopozidei se face doar prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei pe durata a 30 până la 60 de minute), deoarece a fost raportată hipotensiune arterială ca efect advers al administrării intravenoase rapide.

În toate cazurile în care etopozida este utilizată in chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea acestora sunt reversibile dacă sunt detectate la timp.

Dacă apar reacţii adverse grave, doza va fi redusă şi se vor lua măsuri adecvate de corecţie, potrivit discernământului clinic al medicului.

Reînceperea tratamentului cu etopozidă va fi realizată cu precauţie şi după evaluarea adecvată a necesităţii medicamentului în viitor, precum şi cu atenţie la o eventuală recurenţă a toxicităţii.

Pacienţii cu valori scăzute ale albuminei serice pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu etopozida.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice sau renale trebuie să îşi monitorizeze funcţia hepatică, respectiv renală, din cauza riscului de acumulare.

Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii terapiei cu etopozidă.

Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea lui este necesară folosirea unei metode contraceptive eficiente, atât pentru bărbaţi cât şi pentru femei. Dacă pacienţii doresc să conceapă un copil după încheierea tratamentului, se recomandă consilierea genetică.

Trebuie luată în considerare conservarea de spermă, deoarece etopozida poate diminua fertilitatea masculină.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani, prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.

Sintopozid conţine polisorbat 80. La nou-născuţii prematuri, un sindrom letal de insuficienţă hepatică şi renală, afectare pulmonară, trombocitopenie şi ascită, a fost corelat cu o vitamină injectabilă conţinând polisorbat 80.

Etopozida se introduce strict intravenos. Extravazarea trebuie evitată deoarece medicamentul este foarte iritant pentru ţesuturi. În caz de extravazare, perfuzia se întrerupe imediat, restul dozei introducându-se în altă venă.

Atunci când se produce extravazare se pun comprese pe zona infiltrată, se injectează local hidrocortizon şi se aplică un unguent cu hidrocortizon până la dispariţia eritemului.

Insuficienţa hepatică creşte riscul mielotoxic al etopozidei. Insuficienţa hepatică gravă contraindică tratamentul cu etopozidă (vezi pct. 4.3), iar insuficienţa uşoară-moderată obligă la monitorizare atentă.

Insuficienţa renală impune micşorarea dozelor de etopozidă.

Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.

Acest medicament conţine etanol anhidru 790 mg/doză. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.

Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu deprimante ale sistemului nervos central cum ar fi sedative şi anxiolitice, barbiturice şi alte hipnotice, alcool etilic şi băuturi alcoolice, antihistaminice H1, antidepresive sedative, neuroleptice, analgezice opioide, clonidină datorită riscului deprimării sistemului nervos central.

Este recomandată precauţie la asocierea cu medicamente care sunt cunoscute pentru inhibarea activităţii fosfatazelor de exemplu levamisol.

Administrarea concomitentă cu ciclosporina măreşte riscul de imunodepresie.

În cazul administrării concomitente s-au raportat pseudolimfoame.

Terapia în combinaţie cu cisplatină a fost asociată cu o scădere de 38% a eliminării totale a etopozidei, în comparaţie cu monoterapia.

Terapia în combinaţie cu fenitoină a fost asociată cu un clearance crescut al etopozidei şi cu eficacitate redusă a acesteia.

Terapia în combinaţie cu warfarină poate cauza creşterea raportului internaţional normalizat (INR).

Se recomandă monitorizare atentă.

Există un risc crescut de boală de vaccinare sistemică letală, corelat cu vaccinul împotriva febrei galbene.

Vaccinurile vii sunt contraindicate în cazul pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.3).

Legarea etopozidei de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi aspirina pot disocia etopozidul de proteinele plasmatice.

În cadrul experimentelor pre-clinice a fost raportată rezistenţa încurcişată între antracicline şi etopozidă.

Etopozida poate dăuna fătului dacă este administrată femeilor gravide. S-a dovedit că aceasta are efecte teratogenice la şoareci şi şobolani. Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide.

Este recomandat ca femeile aflate la vârsta fertilă să evite o eventuală sarcină.

Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie avertizată cu privire la eventualul pericol asupra fătului.

Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, atât bărbaţilor cât şi femeilor li se recomandă utilizarea unei metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea lui.

Dacă pacienţii doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului, se recomandă consilierea genetică.

Trebuie avută în vedere conservarea de spermă, deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia etopozidei în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman şi din cauza posibilelor reacţii adverse ale etopozidei asupra sugarilor, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul, având în vedere beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii privind efectul etopozidei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacientul prezintă efecte adverse cum ar fi oboseală sau somnolenţă, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Ca toate medicamentele, poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Aceste efecte pot să apară în timpul administrării medicamentului sau în perioada dintre administrări.

S-au observat următoarele efecte adverse cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100) şi rare (>1/10000 şi <1/1000).

Reacţii adverse raportate (MedDRA)

Tumori benigne, maligne şi nespecificate frecvente leucemie acută (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi limfatice foarte frecvente mielosupresie*, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, anemie

Tulburări cardiace frecvente infarct miocardic, aritmie

Tulburări ale sistemului imunitar frecvente reacţii de tip anafilactoid**

Tulburări ale sistemului nervos frecvente ameţeli mai puţin frecvente neuropatie periferică rare crize convulsive***, nevrită optică, cecitate corticală temporară, neurotoxicitate (somnolenţă, oboseală), anestezie, parestezie, accident vascular cerebral

Tulburări vasculare frecvente hipotensiune sistolică temporară după administrarea intravenoasă rapidă, hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente bronhospasm, laringospasm, mediastinale apnee (au fost raportate cazuri letale), tuse rare fibroză pulmonară, pneumonie interstiţială

Tulburări gastrointestinale foarte frecvente durere abdominală, constipaţie, greaţă, vărsături, anorexie frecvente Mucozită (inclusiv stomatită şi esofagită), diaree mai puţin frecvente disfagie, disgeuzie

Tulburări hepatobiliare foarte frecvente hepatotoxicitate

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului foarte frecvente alopecie, pigmentare subcutanat frecvente erupţii, urticarie, prurit mai puţin frecvente congestie a pielii rare sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită

Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente astenie, stare generală de rău administrare frecvente extravazare****, flebită

* a fost raportată mielosupresie cu evoluţie letală

** reacţiile de tip anafilactic pot fi letale

*** crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţiile alergice

**** complicaţiile de după comercializare raportate în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală a ţesuturilor moi, umflături, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a pielii

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Rare: Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o faza preleucemică a fost raportată la pacienţii trataţi cu etopozidă în scheme chimioterapice.

Riscul de leucemie secundară după tratamentul cu etopozidă la pacienţii cu tumori cu celule germinative este de 1%. Acest tip de leucemie este caracterizat de perioadă de latenţă relativ scurtă (în medie 35 zile), subtip

FAB monocitar sau mielomonocitar, aberaţii cromozomiale la nivelul 11q23 în 50% din cazuri şi un bun răspuns la chimioterapie. O doză totală cumulativă (etopozidă > 2 g/m2) este asociată unui risc crescut.

Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP).

Se pare că dozele mari de etopozidă (>4000 mg/m3) cresc riscul de apariţie a LAP.

Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii anafilactoide asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială.

Reacţiile anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.

In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi glucocorticoizi.

A fost, de asemenea, raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea tratamentului.

La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate reacţii anafilactoide.

Au fost observate, de asemenea, eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii, laringospasm şi hipertensiune arterială.

Tensiunea sanguină revine la normal după câteva ore de la întreruperea tratamentului.

În cazurile de mai jos incidenţa reacţiilor adverse, exprimată ca procentaj mediu, a rezultat din studiile de monoterapie.

Ca urmare a administrării de etopozidă a fost raportată mielosupresie cu evoluţie letală.

Mielosupresia este adesea limitanta de doză. Recuperarea măduvei osoase hematogene este în general completă în ziua 20 şi nu a fost semnalată toxicitate cumulativă.

Cele mai scăzute numere de granulocite şi plachete se găsesc la 10-14 zile după administrarea fosfatului de etopozidă, depinzând de modalitatea de administrare şi de schema de tratament.

În 60-91%, respectiv 7-17% din cazurile tratate cu etopozidă, au fost observate leucopenie şi leucopenie severă. În 28-41%, respectiv 4-20% din cazurile tratate cu etopozidă/fosfat de etopozidă, au fost semnalate trombocitopenie şi trombocitopenie severă. La pacienţii cu neutropenie care utilizează etopozidă/fosfat de etopozidă au fost raportate foarte frecvent febră şi infecţii.

Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii.

Toxicitate gastrointestinală

Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai importante reacţii de toxicitate a etopozidei. Acestea pot fi controlate în general prin medicaţie antiemetică. Au fost observate la 31-43% dintre pacienţii care utilizează etopozidă intravenos. La 10-13% dintre pacienţi s-a observat anorexie, iar la 1-6% stomatită.

Diareea a fost semnalată la 1-13% dintre pacienţi.

Alopecie

Alopecia reversibilă, uneori progresând până la alopecie totală, a fost observată la 66% din pacienţii trataţi cu etopozidă.

Modificări ale tensiunii arteriale

Hipotensiune

La pacienţii aflaţi în tratament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială temporară, ca urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu modificări ale electrocardiogramei.

Hipotensiunea răspunde în general la oprirea perfuziei şi/sau la alt tip de terapie de suport.

La reluarea perfuziei se recomandă o viteză de perfuzare mai mică.

Nu a fost semnalată hipotensiune arterială întârziată.

Hipertensiune

În cadrul studiilor clinice asupra etopozidei au fost raportate episoade de hipertensiune arterială.

Dacă apare hipertensiune semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie adoptat tratament adecvat de suport a funcţiilor vitale.

Reacţiile de tip anafilactic au fost de asemenea semnalate în timpul sau imediat după administrarea intravenoasă a etopozidei. Rolul concentraţiei şi a al vitezei de perfuzare în apariţia reacţiilor de tip anafilactic nu a fost elucidat. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei în decursul a câteva ore de la oprirea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea la doza iniţială de etopozidă.

Au fost raportate reacţii letale asociate cu bronhospasm.

Complicaţii metabolice

A fost semnalat sindromul de liză tumorală ca urmare a utilizării de etopozidă în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Supradozajul duce la forme mai severe ale reacţiilor adverse care apar la doze obişnuite, în special leucopenie şi trombocitopenie.

Au fost raportate, după administrarea unor doze de 2.4 g/m2 până la 3.5 g/m2 de etopozidă, mucozită severă şi valori ridicate ale bilirubinei serice, SGOT şi fosfatazei alcaline.

De asemenea au fost raportate după administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate, acidoză metabolică şi toxicitate hepatică severă.

În caz de supradozaj se va administra tratament simptomatic şi de susţinere. Nu există un antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, derivaţi de podofilotoxină, codul ATC:

L01C B01

Etopozida este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Acţionează citotoxic datorită inhibării topoizomerazei II, enzimă care secţionează catenele helixului de ADN în cursul transcripţiei, replicării şi proceselor de reparare. Etopozida stabilizează complexul format prin legarea unităţilor proteice ale enzimei de grupări 5-fosfat ale segmentului de ADN secţionat. Consecutiv scade posibilitatea refacerii moleculelor de ADN bicatenare.

Acţiunea etopozidei este dependentă de ciclul celular, pe care îl blochează în faza G, distrugând preferenţial celulele aflate în fazele G2 şi S tardivă.

După introducerea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime de etopozidă şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) prezintă variaţii interindividuale mari.

Etopozida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%. Volumul aparent de distribuţie mediu este de 0,36 l/kg. Distribuţia se face îndeosebi în ficat, rinichi, splină, miocard şi intestin. Trece puţin şi variabil în lichidul cefalorahidian.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu prin eliminare este de 8,1 ore.

Se elimină prin urină sub formă nemodificată în proporţie de circa 52%.

În insuficienţa renală clearance-ul plasmatic al etopozidei este corelat cu cel al creatininei.

Etopozida s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă în studiile la animale.

Există de asemenea rezultate pozitive privind mutaţiile cromozomiale induse de etopozidă în testele in vitro şi in vivo. Aceste rezultate justifică supoziţia de efect mutagenic la om.

Nu au fost efectuate teste la animale privind carcinogenicitatea.

Totuşi, pe baza proprietăţilor mutagenic şi de afectare a ADN-ului s-a ajuns la concluzia că etopozida este potenţial carcinogenică.

Polisorbat 80

Acid citric anhidru

Etanol anhidru

Macrogol 400.

Sintopozid nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu alte medicamente.

Înainte de deschidere 3 ani

Soluția trebuie utilizată imediat după reconstituire.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Flacoanele sunt din sticlă incoloră tip I, cu un volum nominal de 8 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic, siliconat, acoperit cu o capsă metalică din aluminiu, prevăzută cu un sigiliu din polipropilenă de culoare galbenă.

Ca şi celelalte medicamente antineoplazice, etopozida necesită precauţii speciale de manipulare.

Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de către personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia mediului şi a personalului care le manipulează. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată acestui scop.

În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.

Informaţii privind diluarea

Etopozida trebuie diluată prin tehnică aseptică, înainte de a fi perfuzat.

Se extrage din flacon volumul de soluţie concentrată de Sintopozid corespunzător dozei de etopozidă necesare.

Concentratul se diluează înainte de utilizare în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml. Soluţia diluată se administrează în perfuzie intravenoasă, recomandabil imediat după preparare.

Soluţia pentru perfuzie nu trebuie să aibă o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea.

Sintopozid se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, în decurs de 30-60 minute.

Soluţia diluată pentru perfuzie

Soluția trebuie utilizată imediat după reconstituire.

Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.

Restul de concentrat rămas în flaconul original se aruncă.

Dacă flacoanele nedesigilate sunt depozitate în frigider este posibil să apară un precipitat care dispare la agitare uşoară după atingerea temperaturii camerei. Calitatea produsului nu este influenţată.

Dacă soluţia rămâne tulbure sau rămâne un precipitat insolubil, flaconul respectiv nu trebuie utilizat.

În cazul împrăştierii soluţiei se iau măsuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei prin acoperirea cu material absorbant.

Zona respectivă poate fi neutralizată cu soluţie de hidroxid de sodiu 5%.

Materialele absorbante utilizate sunt colectate în saci din polietilenă şi se incinerează la 1100°C, timp de cel puţin 1 secundă.

Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru prezenţa de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru.

Soluţia se examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia cu soluţia din flacon.

Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.

Măsuri de protecţie

Datorită toxicităţii acestei substanţe, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:

- Personalul trebuie să înveţe tehnica adecvată pentru reconstituire şi manevrare;

- Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament;

- Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti;

- Trebuie aleasă o arie specială, destinată constituirii (de preferat sub un sistem cu scurgere laminară); suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de unică folosinţă;

- Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc înalt, pentru a fi incinerate la temperatură mare;

- Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu diluat (1% clorură), preferabil prin înmuiere, iar apoi cu apă;

- Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus;

- În cazul contactului cu pielea, spălaţi bine aria afectată cu săpun şi apă sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. Nu iritaţi pielea folosind la spălare o perie.

- După contactul accidental cu tegumentele pot să apară senzaţie de arsură, furnicături şi înroşire locală.

- După inhalare accidentală pot să apară dispnee, durere toracică şi senzaţie de arsură la nivelul faringelui.

- În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din abundenţă timp de cel puţin 15 minute, apoi consultaţi un medic.

- Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.

Orice cantitate de produs neutilizată, ca şi materialele utilizate pentru reconstituire, diluare şi administrare, trebuie distruse conform procedurilor standard de tratare a deşeurilor citotoxice în unităţile medicale, cu respectarea dispoziţiilor legale în vigoare privind distrugerea deşeurilor toxice.

Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat.

Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această destinaţie.

TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, Parter, Camera A

Sector 2, Bucureşti, România

10164/2017/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2017

Mai, 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .