SINDROXOCIN 2mg / ml pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Sindroxocin 2 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Un ml soluţie reconstituită conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg

Excipient cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil (E 218) 0,2 mg per ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Agregat compact sau fragmente de agregat cu aspect poros, de culoare roşie.

Doxorubicina este indicată în:

- Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM)

- Cancer mamar

- Cancer ovarian în stadiu avansat

- Intravezical, pentru cancer de vezică urinară

- Neoadjuvant şi adjuvant în tratamentul osteosarcomului

- Adjuvant în sarcomul de ţesuturi moi, la adulţi

- Sarcom Ewing

- Boală Hodgkin

- Limfom non-hodgkinian

- Leucemie limfatică acută

- Leucemie mieloblastică acută

- Mielom multiplu avansat

- Carcinom endometrial avansat sau recurent

- Tumoră Wilms

- Cancer tiroidian papilar/folicular avansat

- Cancer tiroidian anaplastic.

- Neuroblastom în stadii avansate.

Doxorubicina poate fi utilizată în monoterapie sau în asocieri polichimioterapice.

Tratamentul cu doxorubicină trebuie administrat sub stricta îndrumare a unui medic oncolog şi de către personal medical specializat în tratamentul cu medicaţie citostatică.

Din cauza riscului de cardiomiopatie letală, riscurile şi beneficiile trebuie evaluate pentru fiecare pacient în parte înainte de fiecare administrare.

Administrare intravenoasăDoza de doxorubicină depinde de schema terapeutică aleasă (pentru tumori solide sau leucemie acută), statusul de performanță al pacientului și medicația anterioară sau concomitentă (hormonoterapie, radioterapie, alte forme de chimioterapie).

Monochimioterapie

Doza recomandată este de 60-75 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată intravenos ca doza unică, cu intervale de 21 de zile între administrări. Pacienţilor cu supresie a măduvei hematogene trebuie să li se administreze o doză mai mică.

Polichimioterapie

În cazul în care doxorubicina se administrează în asociere cu alte citostatice, doza trebuie redusă la 30-60 mg/m2, administrată la intervale de 3 săptămâni.

La pacienţii care nu pot primi doza întreagă (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstă înaintată), doza alternativă este de 15-20 mg/m2 suprafaţă corporală pe săptămână).

Pentru evitarea instalării cardiomiopatiei, se recomandă ca doza totală cumulată (inclusiv a medicamentelor asociate, cum este daunorubicina), să nu depăşească 450-550 mg/m2 suprafaţă corporală. În cazul pacienţilor cu boală cardiacă iradiaţi la nivelul mediastinului şi/sau inimii şi al pacienţilor cu risc înalt (cu hipertensiune arterială mai veche de 5 ani, cu leziuni coronariene, valvulare sau miocardice anterioare, cu vârsta peste 70 de ani), nu trebuie depăşită doza totală maximă de 400 mg/m2 suprafaţă corporală, iar funcţia cardiacă a acestor pacienţi trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).

Administrarea intravezicală

Administrarea doxorubicinei prin instilare intravezicală poate fi utilizată pentru tratamentul tumorilor superficiale de vezică urinară sau profilactic pentru reducerea recurenţelor după rezecţie transuretrală (RTU). În terapia intravezicală a carcinomului superficial de vezică urinară se recomandă instilarea a 30-50 mg în 25-50 ml soluţie salină izotonă. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. Se recomandă menţinerea soluţiei în vezică 1- 2 ore. După introducerea soluţiei, pacientul trebuie să se întoarcă în pat cu 900 la fiecare 15 minute. În caz de toxicitate locală (cistită chimică), doza se instilează în 50-100 ml soluţie salină izotonă. Pentru a evita diluarea soluţiei cu urină, pacientul nu trebuie să consume lichide cu 12 ore înainte de administrare, pentru a limita debitul urinar la 50 ml/oră. Instilaţia poate fi repetată la un interval de o săptămână până la o lună, dacă tratamentul este terapeutic, respectiv profilactic.

Tratamentul leucemiilor acute

Doza de doxorubicină uzuală este de 75-90 mg/m2 (echivalent la 2,4 mg/kg) administrată fracţionat în 3 zile consecutiv (pentru o cură). Intervalul dintre 2 cure trebuie să fie de minim 10 zile şi se stabileşte în funcţie de răspunsul terapeutic atât la nivelul măduvei osoase cât şi al celulelor sanguine periferice.

În cazul unei funcţii hepatice diminuate, doza trebuie redusă conform următorului tabel:

Bilirubină serică Doza recomandată 20-50 micromol/L ½ din doza normală >50 micromol/L ¼ din doza normală

Doxorubicina este contraindicată pacienţilor cu afecţiuni grave ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.3).

În caz de insuficienţă renală cu RFG sub 10 ml/min, trebuie administrată 75% din doza calculată.

Doza la copii trebuie redusă, deoarece la acest grup de vârstă există un risc ridicat de cardiotoxicitate întârziată. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu un maxim la 10-14 zile de la începutul tratamentului.

La aceşti pacienţi poate fi necesară o doză de iniţiere redusă sau prelungirea intervalului dintre administrări (vezi pct. 4.4).

Doxorubicina trebuie administrată intravenos sau intravezical și nu trebuie administrată oral, subcutanat, intramuscular sau intratecal. Administrarea se poate face în bolus, în câteva minute sau în perfuzie intravenoasă, cu durata de maxim 1 oră, sau ca perfuzie endovenoasă continuă, cu durata de 96 de ore.

Ea poate fi administrată diluată în soluție de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute. Aceste măsuri previn apariția tromboflebitei, extravazării perivenoase care poate conduce la apariția celulitei severe, a veziculelor sau chiar a necrozei tisulare.

Administrarea injectabilă intravenoasă directă, nediluat, nu este recomandată datorită riscului de extravazare, care este prezent și în cazul verificării prezenței acului în lumenul venos la momentul puncționării venei.

Restricţiile privind doza maximă cumulativă valabile pentru administrarea intravenoasă nu se aplică la administrarea intravezicală deoarace absorbţia sistemică a doxorubicinei este neglijabilă.

Hipersensibilitate la doxorubicină, la alte antracicline, antracendione sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Contraindicaţii la administrarea intravenoasă:

- Mielosupresie persistentă sau severă sau stomatită severă, rezultate în urma unui tratament anterior cu citotoxice şi/sau radioterapie;

- Infecţii generalizate,

- Insuficienţă hepatică severă,

- Aritmii severe, insuficienţă cardiacă, antecedente de infarct miocardic, boală inflamatorie cardiacă acută

- Tratament anterior cu antracicline în doze maxime cumulative,

- Diateză hemoragică.

Contraindicaţii la administrarea intravezicală:

- Tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare (mai mult de T1),

- Infecţii ale tractului urinar,

- Cistită,

- Dificultăţi de cateterizare, de exemplu stenoză uretrală,

- Hematurie.

Doxorubicina nu poate fi administrată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).

Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unor medici cu experienţă în administrarea tratamentului citotoxic. Iniţierea tratamentului se face sub strictă monitorizare biologică şi clinică a pacientului.

Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii trebuie să se recupereze după fenomenele de toxicitate acută determinate de terapii anterioare cu citotoxice (cum sunt stomatită, neutropenie, trombocitopenie şi infecţii generalizate).

Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină, se recomandă următoarele investigaţii diagnostice (frecvenţa acestora depinde de starea generală a pacientului, doză şi medicaţie concomitentă):

- radiografie toraco-pleuro-mediastino-pulmonară şi ECG;

- monitorizare periodică a funcţiei cardiace (fracţie de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) prin ecocardiogafie şi arteriografie prin achiziţie multiplă);

- examinare zilnică a cavităţii bucale şi faringiene, pentru identificarea modificărilor la nivelul mucoasei;

- teste de sânge: hemoleucogramă cu formulă leucocitară, ASAT, ALAT, LDH, bilirubină, acid uric.

Evaluare preterapeutică periodică

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice prin teste convenţionale, cum sunt AST, ALT, ALP şi bilirubină, precum şi a funcţiei renale.

Controlul funcţiei ventriculului stâng

Pentru a monitoriza optim statusul cardiac al pacientului, trebuie realizată analiza FEVS prin ecografie sau scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înainte de începerea tratamentului şi după fiecare doză cumulată de aproximativ 100 mg/m2.

Tulburări la nivelul locului de injectare

Perfuzarea într-un vas mic sau perfuzările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei.

Funcţia cardiacă

Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (acute) sau tardive (întârziate).

Cardiotoxicitatea imediată (acută). Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ale electrocardiogramei (ECG ), precum modificări

ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară sau bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste simptome indică în general toxicitate tranzitorie. Aplatizarea şi lărgirea complexului QRS dincolo de limitele normale indică existenţa unei cardiomiopatii induse de hidroclorura de epirubicină. La pacienţii cu valoare iniţială normală a FEVS (=50%), scăderea cu 10% a valorii absolute sau scăderea sub 50% indică în general o disfuncţie cardiacă, iar în această situaţie trebuie reevaluată necesitatea tratamentul cu hidroclorură de doxorubicină.

Cardiotoxicitatea tardivă (întârziată). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului.

Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme periferice, cardio- şi hepatomegalie, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC care periclitează viaţa este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulativă a medicamentului.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe.

Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografie prin achiziţie multiplă (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special când se ating doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1-2% la o doză cumulativă de 300 mg/m2 creşte uşor, până la doza cumulativă de 450-550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2. Dacă pacientul prezintă alţi posibili factori de risc ai insuficienţei cardiace cronice (antecedente de boli cardiovasculare , radioterapie anterioară sau concomitentă în zona mediastinală/pericardică, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi folosire concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea cardiacă, inclusiv ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea doxorubicinei poate apărea la doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu grijă.

Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antraciline sau antracenedione să fie aditivă.

Eliminarea doxorubicinei se face în principal la nivel hepato-biliar. Bilirubina serică trebuie evaluată înainte de şi în timpul terapiei cu doxorubicină. Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea de doxorubicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Toxicitatea hematologică

Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Parametrii hematologici trebuie evaluaţi înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei.

Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice asociată doxorubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, aceste manifestări ating un maximum între zilele 10 şi 14 după administrarea medicamentului; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Dacă parametrii hematologici nu ajung la valori normale, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau creşterea intervalului dintre administrări. Mai pot apare trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul.

Leucemia secundară

La pacienţii trataţi cu antracicline (inclusiv doxorubicină) s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN-ul, când se recurge la radioterapie concomitentă, când pacienţii au fost pre-trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1 - 3 ani.

Carcinogeneza, mutageneza şi afectarea fertilităţii

Doxorubicina a fost genotoxică şi mutagenică în cadrul testelor in vitro şi in vivo.

La femei, doxorubicina poate cauza infertilitate în timpul administrării medicamentului. Doxorubicina poate determina amenoree (vezi pct. 4.8). Ovulaţia şi menstruaţia reapar după încetarea tratamentului; cu toate acestea, fiind posibilă instalarea menopauzei premature.

Doxorubicina este mutagenică şi poate induce leziuni cromozomiale în spermatozoizii umani.

Oligospermia şi azoospermia pot fi permanente; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat revenirea la normal a numărului spermatozoizilor. Aceast fenomen poate avea loc la mai mulţi ani după terminarea tratamentului. Bărbaţii aflaţi sub tratament cu doxorubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Bărbaţii şi femeile activi din punct de vedere sexual şi aflaţi sub tratament cu doxorubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Administrare intravezicală

Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate cauza simptome ale cistitei chimice (de exemplu disurie, frecvenţă urinară, nocturie, stangurie, hematurie, necroză a peretelui vezical).

Se impune o atenţie sporită în cazul problemelor de cateterizare (de exemplu obstrucţie uretrală cauzată de o tumoră intravezicală invazivă).

Administrarea intravezicală este contraindicată în cazul tumorilor care au penetrat vezica (dincolo de

T1).

Calea de administrare intraveziclă nu trebuie utilizată la pacienţii cu tumori invazive care au penetrat peretele vezical, infecţii ale tractului urinar, afecţiuni inflamatorii ale vezicii urinare.

La pacienţii trataţi în prealabil sau concomitent prin radioterapie sau care intenţionează să facă radioterapie se impune precauţie deosebită. Aceşti pacienţi prezintă un risc deosebit pentru reacţii adverse locale, la nivelul câmpului de iradiere (fenomen de reamintire), dacă utilizează doxorubicină.

Legat de această asociere a fost raportată hepatotoxicitate severă, uneori letală. Iradierea anterioară a mediastinului creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În mod special în acest caz, nu trebuie depăşită doza cumulată de 400 mg/m2.

Terapii antineoplazice

Este posibil ca doxorubicina să potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. Au fost semnalate exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă şi hepatotoxicitate crescută a 6-mercaptopurinei.

Similar altor agenţi citotoxici, în cazul utilizării doxorubicinei au fost raportate în mod incidental tromboflebită şi fenomene tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar (în unele cazuri fatal) (vezi pct. 4.8).

În general nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu vaccinuri vii atenuate.

Contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei trebuie evitat.

Tulburări gastro-intestinale - Doxorubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatita apare, în general, la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor această reacţie adversă dispare până în cea de-a treia săptămână de tratament.

Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi (cu greutate corporală cu peste 130% faţă de greutatea ideală) (vezi pct. 4.2).

Pacientul trebuie informat că urina, în special prima probă de urină după administrare, poate fi colorată în roşu, acest lucru nefiind un motiv de îngrijorare.

Apariţia senzaţiei de înţepături sau de arsură la locul de administrare poate indica un grad mic de extravazare. Dacă se suspectează sau are loc extravazarea, perfuzia trebuie oprită şi continuată în altă venă. Răcirea zonei timp de 24 de ore poate reduce disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu grijă timp de câteva săptămâni. Pot fi necesare intevenţii chirurgicale (vezi pct. 4.8).

Doxorubicina poate induce hiperuricemie ca o consecință a catabolismului excesiv al purinelor, care însoțește liza rapidă a celulelor tumorale (sindrom de liză tumorală - vezi pct. 4.8).

După tratamentul inițial trebuie evaluat nivelul seric al acidului uric și creatininei, potasiului și fosfatului de calciu. Hidratarea, alcalinizarea urinii și administrarea profilacică de alopurinol pot preveni hiperuricemia și eventualele complicații ale sindromului de liză tumorală.

Sindroxocin conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218) care poate determina reacţii alergice (posibil de tip întârziat) şi în mod exceptional, bronhospasm.

Doxorubicina este utilizată în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice. Fenomenele de toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hematologic şi gastro-intestinal (vezi pct. 4.4).

Cardiotoxicitatea doxorubicinei este mărită de administrarea anterioară sau concomitentă a altor antracicline (cum ar fi mitomicina-C, dacarbazină, dactinomicină), altor mediamente cu potenţial citotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, paclitaxel sau ciclofosfamidă), precum şi utilizarea concomitentă a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante ale canalelor de calciu); se impune monitorizarea funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului.

Utilizarea trastazumab în asociere cu alte antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc crescut de cardiotoxicitate. Trastazumab şi antraciclinele nu trebuie utilizate concomitent, decât în cadrul studiilor clinice bine controlare, în care funcţia cardiacă este monitorizată. În cazul utilizării antraciclinelor după încetarea tratamentului cu trastazumab, poate apărea un risc crescut de cardiotoxicitate. Dacă este posibil, trebuie lăsat un interval suficient de lung (până la 22 de săptămâni) între încheierea tratamentului cu trastazumab şi iniţierea terapiei cu antracicline. Monitorizarea atentă a funcţiei cardiace este obligatorie.

Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută de alte tipuri de tratamente cu potenţial hepatotoxic.

Doxorubicina este metabolizată pe calea citocromului P450 (CYP450) şi este un substrat al proteinei de transport Pgp. Administrarea cocomitentă de inhibitori ai CYP450 şi/sau Pgp poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale doxorubicinei, şi prin urmare la toxicitate crescută. În mod contrar, administrarea concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina şi barbituratele, pot scădea concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei, reducând eficacitatea acesteia.

Ciclosporina, un inhibitor al CYP450 şi Pgp, a crescut ASC a doxorubicinei şi doxorubicinolului cu 55%, respectiv 350%. Această asociere poate impune ajustări de doză. De asemenea, cimetidina a redus clearance-ul plasmatic şi a crescut ASC a doxorubicinei.

Paclitaxel, administrat la scurt timp după doxorubicină, poate scădea clearance-ul, crescând concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei. Unele date sugerează că aceste interacţii sunt mai puţin pronunţate atunci când doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel.

Barbituricele pot conduce la un clearance plasmatic accelerat al doxorubicinei, în timp ce administrarea concomitentă a fenitoinei poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale fenitoinei.

După administrarea concomitentă de doxorubicină şi ritonavir au fost raportate concentraţii serice crescute ale doxorubicinei.

Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi potenţate la asocierea cu alte citostatice (de exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Au fost raportate necroza intestinului gros, cu hemoragie masivă şi infecţii severe asociate terapiei combinate cu citarabină.

Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.

În timpul terapiei cu doxorubicină se poate mainfesta o toxicitate marcantă a amfotericinei B.

Deoarece doxorubicina este metabolizată rapid şi eliminată predominant prin sistemul biliar, administrarea concomitentă a agenţilor chemoterapeutici cu potenţial hepatotoxic cunoscut (de exemplu mercaptopurină, metotrexat, streptozocin) pot creşte toxicitatea doxorubicinei, ca urmare a clearance-ului hepatic redus al medicamentului. Dacă se impune tratamentul concomitent cu medicamente hepatotoxice, dozajul doxorubicinei trebuie obligatoriu modificat.

Doxorubicina este un agent potent, radiosensibilizator, iar fenomenele de reamintire pe care le induce pot periclita viaţa. Orice radioterapie precedentă, concomitentă sau ulterioară poate creşte cardiotoxicitatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este valabil şi pentru tratamentele concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.

Doxorubicina poate determina exacerbarea cistitei hemoragice provocată de o terapie anterioară cu ciclofosfamidă.

Terapia cu doxorubicină poate conduce la concentraţii serice ridicate ale acidului uric, drept urmare poate fi necesară ajustarea dozajului pentru agenţii care scad nivelurile de acid uric.

Tratamentul anterior sau concomitent cu medicamente care afectează funcţia măduvei osoase (de exemplu citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivate de amidopirină, medicamente antiretrovirale) poate duce la tulburări hematopoetice severe.

Doxorubicina poate reduce biodisponibilitatea orală a digoxinei.

În timpul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie vaccinaţi activ şi de asemenea trebuie să evite contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei.

Într-un studiu clinic a fost observată creșterea cu 21% a AUC a doxorubicină, atunci când aceasta a fost co-administrată cu sorafenib 400 mg de două ori pe zi. Implicațiile clinice ale acestei observații nu sunt cunoscute.

Sindroxocin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În general, nu se recomandă administrarea citostaticelor în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, iar beneficiul pentru mamă depăşeşte posibilul pericol pentru făt. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice embrionare şi fetale şi efecte malformative (vezi pct. 5.3).

Doxorubicina se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Sindroxocin.

Atât bărbaţii cât şi femeile trebuie să ia măsuri contraceptive eficace în timpul şi cel puţin 6 luni după terapia cu doxorubicină. În cazul bărbaților se poate recomanda recoltarea și prezervarea spermei anterior începerii tratamentului cu doxorubicină.

Deoarece greaţa şi vărsăturile apar frecvent, nu se recomandă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Tratamentul cu doxorubicină cauzează frecvent reacţii adverse, unele dintre acestea fiind suficient de grave pentru a impune monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse depind de viteza de administare şi de doză. Mielosupresia este o reacţie adversă acută limitantă a dozei, în general tranzitorie. Consecinţele clinice posibile ale toxicităţii medulare/hematologice induse de doxorubicină sunt febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragii, hipoxie tisulară sau moarte.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) .

Clasa de aparate, Reacţii adverse şi frecvenţă sisteme şi organe Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Infecţii şi Sepsis, septicemie infestări

Tumori benigne, Leucemie maligne şi secundară în cazul nespecificate asocierii cu (incluzând antineoplazice chisturi şi polipi) care induc leziuni în ADN (vezi pct. 4.4), sindrom de liză tumorală

Tulburări Mielosupresie, Trombocitopenie, hematologice şi leucopenie, anemie limfatice neutropenie

Tulburări ale Reacţii sistemului anafilactice imunitar

Tulburări Bufeuri endocrine

Tulburări Conjunctivită oculare

Tulburări Cardiomiopatie Aritmie, cardiace (2%; de ex. insuficienţă scăderea FEVS, cardiacă dispnee)

Modificări ale

ECG (de ex. tahicardie sinusală, tahiaritmie, tahicardie ventriculară, bradicardie, bloc de ramură

Tulburări Flebită Tromboflebită; vasculare tromboembolism

Tulburări Greaţă, vărsături, Hemoragie gastrointestinale mucozită, gastrointestinală, anorexie, diaree dureri abdominale, pot apărea ulceraţii ale mucoasei bucale, faringelui, esofagului şi tractului gastrointestinal; la asocierea cu citarabina au fost raportate ulceraţii şi necroză la nivelul colonului şi în special al cecului (vezi pct. 4.5)

Tulburări Bronhospasm , respiratorii, pneumonie indusă toracice şi de radiaţii mediastinale

Afecţiuni Alopecie Mâncărimi, reacţii Urticarie, Hipoxie tisulară cutanate şi ale de exantem, reacţii ţesutului hipersensibilizare eritematoase subcutanat la nivelul locale de-a lungul câmpului de venei perfuzate, iradiere (fenomen hiperpigmentarea de recădere la pielii şi unghiilor, radioterapie) onicoliză

Tulburări renale În cazul Insuficienţă renală şi ale căilor tratamentului acută, urinare intravezical pot hiperuricemie apărea reacţii (vezi pct. 4.4). locale (cistită chimică), de ex. disurie, frecvenţă urinară, nocturie, stangurie, hematurie, necroza peretelui vezical)

Tulburări ale Amenoree, aparatului oligospermie, genital şi ale azoospermie (vezi sânului pct. 4.4)

Tulburări Deshidratare Reacţii Senzaţie de generale şi la anafilactice, înţepături sau nivelul locului de tremor, febră, arsură la locul de administrare ameţeli administrare (vezi pct. 4.4)

Stare de rău/slăbiciune

Tulburări Hepatotoxicitate, hepatobiliare creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice

Proceduri Extravazarea medicale şi poate duce la chirurgicale celulită severă, băşicare şi necroză tisulară locală care poate necesita intervenţii chirurgicale (inclusiv grefe de piele) (vezi pct. 4.4).

4-hidroxibenzoatul de metil poate induce reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii întârziate şi, rar, bronhospasm (contracţii bronşice).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Supradozajul acut de doxorubicină poate duce la mielosupresie (în special leucopenie şi trombocitopenie) în general la 10-14 zile după supradozaj, efecte toxice gastrointestinale (în special mucozită) şi modificări cardiace acute care pot avea loc în decurs de 24 de ore. Tratamentul include administrarea intravenoasă de antibiotice, transfuzie de granulocite şi trombocite şi tratarea simptomelor gastrointestinale şi cardiace. Trebuie luate în considerare mutarea pacientului într-o cameră sterilă şi utilizarea factorilor de creştere hematopoietici.

Dozele unice de 250 mg şi 500 mg s-au dovedit a fi letale.

Supradozajul cronic cu o doză cumulativă de peste 550 mg/m2 creşte riscul de cardiomiopatie şi poate determina insuficienţă cardiacă , ce trebuie tratată convenţional. Poate apărea insuficienţa cardiacă întârziată, până la 6 luni după supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB01.

Doxorubicina este un antibiotic din clasa antraciclinelor. Mecanismul său de acţiune nu a fost complet elucidat. Se presupune că doxorubicina exercită un efect antineoplazic prin mecanisme citotoxice de acţiune, în special incorporarea în ADN, inhibiţia enzimei Topoizomerază II şi formarea de specii reactive de oxigen (SRO). Toate aceste fenomene au un efect nociv asupra sintezei ADN. Incorporarea moleculei de doxorubicină determină inhibiţia polimerazelor ARN şi ADN, prin intermediul dereglărilor de recunoaştere a bazelor azotate şi a specificităţii secvenţelor. Inhibiţia Topoizomerazei

II produce rupturi mono- şi bicatenare în helixul ADN. Scindarea ADN-ului provine de asemenea din reacţia cu specii de oxigen foarte reactive, cum sunt radicalul hidroxil OH *. Consecinţele acesteia sunt mutageneza şi aberaţiile cromozomiale.

Specificitatea toxicităţi doxorubicinei pare a fi legată în primul rând de activitatea proliferativă a ţesutului normal. Astfel, măduva osoasă hematogenă, tractul gastrointestinal şi gonadele sunt principalele ţesuturi afectate.

O cauza importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi cu alte antracicline este apariţia rezistenţei. În încercarea de a împiedica rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată în considerare utilizarea antagoniştilor de calciu cum este verapamil, deoarece ţinta primară este membrana celulară.

Verapamil inhibă canalul de transport al calciului şi poate creşte preluarea doxorubicinei în interiorul celulei. Combinaţia de doxorubicină şi verapamil este asociată cu efecte cardiotoxice severe.

După injectarea intravenoasă, doxorubicina este eliminată rapid din sânge şi larg distribuită în ţesuturi incluzând plămâni, inimă, splină, ganglioni limfatici, măduvă osoasă şi rinichi.Volumul de distribuţie este de aproximativ 25 de litri. Gradul de legare la proteine este de 60-70%.

Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, deşi pot fi atinse concentraţii mai mari în lichidul cefalorahidian în cazul metastazelor cerebrale sau a diseminării leucemice la nivel cerebral.

Doxorubicina este distribuită rapid în lichidele de ascită, unde atinge concentraţii mai mari decât în plasmă. Doxorubicina se excretă în laptele uman.

Eliminarea doxorubicinei din sânge este un proces trifazic, cu timpi medii de înjumătăţire de 12 minute (distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid în ficat.

Principalul metabolit, activ din punct de vedere farmacologic, este doxorubicinolul. Alţi metaboliţi sunt agliconul şi glucuronida doxorubicinei şi conjugatul său sulfat. Aproximativ 40% până la 50% din doză se excretează prin bilă în decurs de 7 zile, din care în jur de jumătate se excretează nemodificată iar restul ca şi metaboliţi. Doar 5-15% din doza administrată este eliminată prin urină.

Grupe speciale de pacenţi

Deoarece eliminarea doxorubicinei are loc în principal pe cale hepatică, diminuarea funcţiei hepatice are ca rezultat o excreţie mai lentă, şi ca urmare o retenţie crescută şi acumulare în plasmă sau ţesuturi.

În general se recomandă reducerea dozei.

Deşi excreţia pe cale renală este o cale minoră de eliminare a doxorubininei, insuficienţa renală severă poate afecta eliminarea totală şi poate impune reducerea dozei.

În cadrul unui studiu la pacienţii obezi (cu greutate corporală >130% din greutatea ideală), clearance-ul doxorubicinei a fost redus, iar timpul de înjumătăţire crescut în comparaţie cu grupul de control cu greutate corporală normală. La pacienţii obezi poate fi necesară ajustarea dozei.

Studiile efectuate la animale au evidentiat că DL50 a doxorubicinei este de 21,9 mg/kg la şoarece, 12,5 mg/kg la şobolan şi 2 mg/kg la câine.

Organele ţintă după administrarea unei doze unice au fost măduva hematopoietică şi, în special la câine, tractul digestiv. Efectele toxice după administrări repetate au fost studiate la şobolan, iepure şi câine. Organele ţintă la speciile mai sus menţionate au fost: măduva hematopoietică, tractul digestiv, rinichii, ficatul şi gonadele.

Studiile de cardiotoxicitate acută şi subacută au evidenţiat că doxorubicina are efect cardiotoxic la toate speciile studiate.

Testele de mutagenitate au arătat că medicamentul este genotoxic atât in vitro cât şi in vivo. Au fost evidenţiate efecte toxice la nivelul gonadelor, efecte embriotoxice la şobolan şi iepure şi efecte teratogene la şobolan.

Nu există informaţii cu privire la administrarea doxorubicinei în perioada peri- sau postnatală.

Doxorubicina, ca şi alte antracicline şi multe alte medicamente citotoxice, s-a dovedit a fi carcinogenă la şobolan.

Un studiu de toleranţă locală efectuat la câine a evidenţiat că extravazarea perivenoasă a medicamentului produce necroză tisulară.

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

Trebuie evitat contactul cu orice soluţie cu pH alcalin, deoarece poate determina hidroliza medicamentului. Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină şi 5-fluorouracil, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu se recomandă amestecarea doxorubicinei cu niciun alt medicament dacă nu sunt disponibile date specifice privind compatibilitatea.

4 ani

A se păstra în ambalajul original.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. După reconstituire, soluţia obţinută este stabilă fizic şi chimic timp de 48 de ore la temperaturi de 2°C -8°C sau 24 ore la temperaturi sub 25°C. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine utilizatorului.

Flacon din sticlă incoloră cu capacitate de 8 ml conţinând clorhidrat de doxorubicină 10 mg

Flacon din sticlă incoloră cu capacitate de 10 ml conţinând clorhidrat de doxorubicină 10 mg

Flacon din sticlă incoloră cu capacitate de 30 ml conţinând clorhidrat de doxorubicină 50 mg

Conţinutul unui flacon de Sindroxocin se dizolvă cu 5 ml, respectiv 25 ml soluţie salină izotonă sau apă pentru preparate injectabile.

Conţinutul flaconului are presiune negativă pentru a reduce formarea de aerosoli în timpul reconstituirii soluţiei; se recomandă atenţie în momentul introducerii acului în flacon; trebuie evitată inhalarea aerosolilor în timpul reconstituirii soluţiei de doxorubicină.

Având în vedere natura toxică a doxorubicinei, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:

- personalul trebuie instruit pentru o bună tehnică de reconstituire şi administrare;

- purtarea hainelor şi a dispozitivelor de protecţie (ochelari, halat, mască şi mănuşi);

- suprafaţa de lucru pentru reconstituirea soluţiei trebuie protejată cu pungi de plastic, hârtie absorbantă;

- întreg echipamentul folosit pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile de protecţie trebuie pus în saci pentru deşeuri cu risc crescut, care vor fi incinerate.

Dacă soluţia de doxorubicină vine accidental în contact cu pielea sau ochii, se recomandă spălarea abundentă cu apă, apă şi săpun sau soluţie de bicarbonat de sodiu.

TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, Parter, Camera A

Sector 2, Bucureşti

România

12943/2020/01-02-03

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2020

Ianuarie 2020