SIMVASTATIN LPH 40mg comprimate filmate prospect medicament

SIMVASTATIN LPH 10 mg comprimate filmate

SIMVASTATIN LPH 20 mg comprimate filmate

SIMVASTATIN LPH 40 mg comprimate filmate

SIMVASTATIN LPH 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 80 mg.

Un comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 73,33 mg.

Un comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 146,67 mg.

Un comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză monohidrat 293,33 mg.

Un comprimat filmat de 80 mg conţine lactoză monohidrat 586,67 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1

Comprimat filmat

Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 7 mm.

Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maro cu diametrul de 9 mm.

Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu diametrul de 11 mm.

Simvastatin LPH 80 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare maro, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 9 mm.

Hipercolesterolemie

- Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exerciţii fizice, scădere ponderală), nu este adecvat;

- Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct.5.1).

Intervalul de doze este cuprins între 5-80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.

Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi divizate în trei prize după cum urmează 20 mg dimineaţa, 20 mg la amiază şi 40 mg seara. Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia cardiovasculară

La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara.

Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.

Tratamentul concomitent

Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau cel puţin 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi concomitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, dozele de simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu Simvastatin LPH, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Dozaj în insuficienţa renală

Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.

Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice.

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult, de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Miopatie/rabdomioliză

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN).

Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, foarte rar fiind raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină. 24747 pacienţi (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.

Într-un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte terapii cu statine cu efect similar de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatină trebuie să fie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele lor de tratament la doze mai mici şi atunci când beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. La pacienţii care iau simvastatină 80 mg, pentru care este necesar un medicament care poate interacţiona cu aceasta, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau o altă statină, cu un potenţial mai mic de interacţiune (a se vedea mai jos Măsuri pentru a reduce riscul de miopatie cauzat de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Măsurarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor cauze care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile pentru a reconfirma rezultatele.

Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, vor fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii:

- vârstnici (vârsta ≥ 65 ani);

- sex feminin;

- insuficienţă renală;

- hipotiroidism necontrolat;

- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;

- antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;

- abuz de alcool etilic.

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, şi se recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie început cu precauţie.

Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În cursul tratamentului

Dacă în timpul tratamentului cu o statină la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este <5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează declanşarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea unei statine alternative poate fi luată în considerare la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

O frecvenţă mai mare a miopatiei a fost observată la pacienţi pentru doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).

Măsurători periodice ale CPK sunt recomandate, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de elecţie şi când intervin condiţii medicale sau chirurgicale majore.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol,voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea concomitentă a acestora cu simvastatina este contraindicată (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5) sau la administrarea concomitentă de statine cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în timpul tratamentului cu acestea, sau se va lua în considerare utilizarea unei alte statine. În plus, este necesară prudenţă în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.

Utilizarea concomitentă a simvastatinei cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct.4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi la pacienţii trataţi şi cu fibraţi, cu excepţia fenofibratului (vezi pct.4.2 și pct. 4.5). Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie când este administrată în monoterapie.

Simvastatina nu trebuie asociată cu acid fusidic, deoarece au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv deces) la pacienţii trataţi cu această combinaţie (vezi pct. 4.5). Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei va fi întreruptă pe durata acestuia. Pacienţii vor fi sfatuiţi să contacteze imediat medicul dacă observă durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară. Tratamentul cu statine poate fi reînceput după 7 zile de la ultima doză de acid fusidic. În situaţii excepţionale, cum ar fi tratament sistemic prelungit cu acid fusidic pentru infecţii severe, asocierea simvastatinei cu acid fusidic trebuie evaluată de la caz la caz, sub supraveghere medicală strictă.

Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).

Riscul de miopatie poate fi crescut la asocierea simvastatinei, în special la doze mari, cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori). Poate fi necesară reducerea dozelor de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct.4.2).

Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a statinelor cu doze hipolipemiante ( ≥ 1 g/zi) de acid nicotinic (niacină) deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie la administrarea ca monoterapie. Dacă se are în vedere această asociere, trebuie evauat cu grijă raportul beneficiu-risc şi pacienţii vor fi urmăriţi atent pentru orice semn de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special pe parcursul primelor luni de tratament sau la creşterea dozelor.

Într-o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă a cazurilor de miopatie mai mare decât cea anticipată la pacienţii chinezi cărora li s-a administrat simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. De aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în special, doze de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc crescut de apariţie a miopatiei la alţi pacienţi asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină.

În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creşteri persistente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi trataţi cu simvastatină. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentul şi apoi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic.

Pacienţii care a căror doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg simvastatină pe zi ar trebui să efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi apoi periodic (de exemplu, semestrial) în primul an de tratament. Se va acorda o atenţie specială pacienţilor la care se produc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Deoarece ALT poate proveni din muşchi, creşteri ale ALT şi CPK pot indica prezenţa miopatiei (vezi mai sus pct.

Miopatie/Rabdomioliză).

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică, uneori gravă, la pacienţii trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Administrarea simvastatinei trebuie întreruptă imediat dacă apar semne clinice de afectare hepatică semnificativă şi/sau hiperbilirubinemie sau icter. Dacă nu este identificată o altă cauză a acestor manifestări, tratamentul cu simvastatină nu trebuie reînceput.

Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi semnificative de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate (<3 x LSVN) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut imediat după iniţiarea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au fost însoţite de simptome clinice, nefiind necesară întreruperea administrării.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.

Pentru unele statine, inclusiv simvastatină, s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială,în special în tratamentul de lungă durată ( vezi pct.4.8.). Simptomele prezentate pot include dispnee,tuse neproductivă şi alterarea stării generale(fatigabilitate,scădere ponderală şi febră).

Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această categorie de pacienţi. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi

Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.

În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos 'Interacţiuni farmacocinetice' şi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că riscul de miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză la administarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină ( ≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei

Medicament Recomandări de prescriere

Inhibitori puternici ai CYP3A4 : Contraindicate în asociere cu simvastatină.

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV(de ex. nelfinavir)

Boceprivir

Telparevir

Nefazodonă

Danazol

Gemfibrozil

Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.

Acid fusidic Nu se recomandă asocierea cu simvastatină

Amiodaronă Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.

Verapamil

Diltiazem

Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interacţiuni cu inhibitori de CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV(de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, ca şi asocierea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol(vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4(agenţi care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu acestea sau se poate lua în considerare utilizarea unei alte statine.

Simvastatina se va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La asocierea simvastatinei cu fluconazol s-a raportat rar rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei cu simvastatină; de aceea, asocierea este contraindicată(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil parţial datorată inhibării CYP3A4.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazol cu simvastatină; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării glucuronoconjugării; asocierea este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Acid fusidic

Riscul de apariţie a miopatiei (inclusiv rabdomioliză) poate fi crescut de asocierea acidului fusidic administrat sistemic cu statine; asocierea poate duce la valori plasmatice crescute pentru ambele medicamente. Mecanismul farmacocinetic sau farmacodinamic al acestei interacţiuni nu este incă stabilit. Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză (inclusiv grave). Dacă utilizarea acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată durata administrării de acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe zi şi amiodaronă. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.

Blocante ale canalelor de calciu

* Verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.

* Diltiazem

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.

* Amlodipină

Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.

Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4

Riscul de apariţie a miopatiei este mai mare, în special la asociere cu simvastatină în doze mari (vezi pct.4.4).

Niacină (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină.

Au fost raportate miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi dacă această combinaţie este necesară.

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii descrise mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu simvastatină.

Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite raportări asupra malformaţiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitalale în baza incidenţei calculate.

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar, diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la cele la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct.4.3 și pct. 5.3).

La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

Simvastatina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea în vedere faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate, în rare cazuri, ameţeli.

Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile

HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale

CPK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca 'rare”.

În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rare: anemie

Foarte rare: insomnie

Cu frecvenţă necunoscută: depresie

Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică

Foarte rare: tulburări de memorie.

Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct 4.4)

Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Rare: hepatită/icter

Foarte rar: insuficienţă hepatică, uneori gravă

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%)(vezi pct. 4.4 şi pct.4.5).

Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură

Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Rare: astenie

În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi stare generală de rău.

Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi creşterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).

În timpul tratamentului cu statine, inclusiv simvastatină, s-au raportat creşteri ale nivelului glicemiei ajeun si a hemoglobinei glicate HbA1c.

După punerea pe piaţă, s-au raportat rar tulburari cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină.

Tulburările raportate sunt în general uşoare şi reversibile la întreruperea statinei, cu durată variabilă de instalare a debutului simptomelor (de la o zi până la câţiva ani) şi de reducere a simptomelor (o medie de 3 săptămâni).

La unele statine, s-au raportat următoarele evenimente adverse:

- Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri;

- Tulburări de memorie;

- Disfuncţii sexuale;

- Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).

Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.

Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g simvastatină. Recuperarea s-a făcut fără sechele la toţi pacienţii. Nu este disponibil un tratament specific în caz de supradozaj. În acest caz sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice si de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: sistem cardiovascular, hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori de HMG CoA reductază, codul ATC: C10AA01.

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării HMG-

CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.

Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului

LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-C. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.

Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă

În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a fost statistic semnificativă. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale şi decesele din cauza

BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu.

În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01 . Diferenţa absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /

L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă

În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Studii clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi alipoproteinei

B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.

După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus valorile medii ale

LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale

HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardio-vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxi corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.

Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.

Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.

Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.

După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.

Simvastatin LPH 10 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Butilhidroxianisol

Stearat de magneziu

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Talc (E 553)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Trigliceride cu lanţ mediu

Simvastatin LPH 20 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Butilhidroxianisol

Stearat de magneziu

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Talc (E 553)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172

Oxid galben de fer (E 172)

Trigliceride cu lanţ mediu

Simvastatin LPH 40 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Butilhidroxianisol

Stearat de magneziu

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Talc (E 553)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Trigliceride cu lanţ mediu

Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Butilhidroxianisol

Stearat de magneziu

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Talc (E 553)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172

Oxid galben de fer (E 172)

Trigliceride cu lanţ mediu

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Simvastatin LPH 10 mg, comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Cutie cu 100 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.

Simvastatin LPH 20 mg, comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 100 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Simvastatin LPH 40 mg, comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Simvastatin LPH 80 mg, comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Labormed Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti,

România

6770/2014/01-02 6771/2014/01-02 6772/2014/01 6773/2014/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014.

August 2014.