SIMVASTATIN AUROBINDO 20mg comprimate filmate prospect medicament

Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate

Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate

Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat

Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 70 mg.

Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 140 mg.

Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 280 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Simvastatin Aurobindo 10 mg, comprimate

Comprimate filmate rotunde (cu diametrul de 6,1 mm) şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu ”A” pe o faţă şi cu ”01” pe cealaltă faţă.

Simvastatin Aurobindo 20 mg, comprimate

Comprimate filmate rotunde (cu diametrul de 8,1 mm) şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu ”A” pe o faţă şi cu ”02” pe cealaltă faţă.

Simvastatin Aurobindo 40 mg, comprimate

Comprimate filmate rotunde (cu diametrul de 10,1 mm) şi biconvexe, de culoare roz, marcate cu ”A” pe o faţă şi cu ”03” pe cealaltă faţă.

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiile fizice, scădere ponderală ) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HFho), ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg/zi, administrate oral, în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrate în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care obiectivele tratamentului nu au fost atinse cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvastatin Aurobindo. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg/zi, administrate în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg/zi, seara. Simvastatin Aurobindo trebuie utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții care iau lomitapidă concomitent cu Simvastatină Aurobindo, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg/zi (a se vedea cap. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5)

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvastatin Aurobindo este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratamentul concomitent

Simvastatin Aurobindo este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau cel puțin 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii care urmează un tratament cu Simvastatin Aurobindo concomitent cu fibrați, alții decât gemfibrozil (a se vedea pct.4.3) sau fenofibrați, doza de Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depășească 10 mg/zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem, sau produse care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Aurobindo, doza de

Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Doze în caz de insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Nu este necesară ajustarea dozei.

La copiii şi adolescenţii (băieţi aflaţi cel puţin în Stadiul II pe scala Tanner şi fete la care a trecul cel putin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să respecte un regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului înaintea iniţierii tratamentului cu simvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul terapeutic recomandat, după cum a fost stabilit prin recomandările terapeutice pediatrice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Ajustările dozelor trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflați în perioada prepubertară este limitată.

Simvastatina este pentru administrare orală. Simvastatina poate fi administrată în doză unică, seara.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.

* Boală hepatică activă sau creşteri persistente inexplicabile ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice.

* Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)

* Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți ce cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă și produse medicamentoase ce conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5).

* Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporin sau danozol (a se vedea cap 4.4 și 4.5)

* La pacienții cu HFho, administrarea concomitentă de lomitapid cu doze > 40 mg Simvastatin Aurobindo (a se vedea pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5)

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie, manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, şi, foarte rar, s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (adică niveluri plasmatice crescute ale simvastatinei), care se pot datora, în parte, interacțiunilor cu medicamente care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau căile transportorului (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. În cadrul unei baze de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24.747 (aproximativ 60%) au fost incluşi în studii cu perioada medie de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% pentru 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În aceste studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.

În cadrul unui studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi (perioadă medie de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% în comparaţie cu 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Riscul de miopatie este mare la pacienții tratați cu simvastatina 80 mg, în comparativ cu alte terapii cu statine cu efect similar de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de Simvastatin Aurobindo 80 mg trebuie utilizată doar la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare care nu au atins obiectivele lor de tratament la doze mici și atunci când beneficiile depășesc riscurile potențiale. La pacienții care urmează tratament cu simvastatină 80 mg, pentru care este necesar un medicament care poate interacționa cu aceasta, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau o altă statină cu un potențial de interacțiune mult mai scăzut (a se vedea mai jos

Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie cauzat de interacțiunile cu produse medicamentoase și pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.5).

Într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratati cu simvastatină 40 mg/zi (timp mediu de urmărire 3, 9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru pacienții non-chinezi (n = 7367), comparativ cu 0,24% pentru pacientii chinezi (n = 5468). Deoarece populația din Asia evaluată în acest studiu clinic a fost doar de origine chineză, este necesar să se acorde prudență atunci când se prescrie simvastatină pacienților din Asia și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.

Funcția redusă a proteinelor de transport

Funcția redusă a proteinelor hepatice de transport OATP poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de apariție a miopatiei și rabdomiolizei. Funcția redusă poate să apară ca urmare a inhibării prin interactiunea medicamentelor (de exemplu, ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.

Pacientii care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută a acidului simvastatinic și risc crescut de apariție a miopatiei. Riscul miopatiei legată de utilizarea unor doze mari de simvastatină (80 mg) este de aproximativ 1%, în general, fără testare genetică. Pe baza rezultatelor studiului, purtătorii alelei homozigote C, (numite CC) tratați cu 80 mg, prezintă un risc de 15% de apariție a miopatiei în cursul unui an, în timp ce riscul la purtătorii alelei heterozigote C (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții care au cel mai frecvente genotip (TT) (vezi pct 5.2). În cazul în care este disponibilă, genotiparea pentru prezența alelei C ar trebui să fie considerată ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacienți în mod individual și dozele mari vor fi evitate la pacienții care poartă genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa acestei gene, la genotipare, nu exclude faptul că miopatia poate, totuși, să apară.

Măsurarea creatin-kinazei

Creatin-kinaza (CK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece acest lucru ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x

LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CK înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii:

* Vârstnici (cu vârsta > 65 de ani)

* Sex feminin

* Insuficienţă renală

* Hipotiroidism necontrolat

* Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

* Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a fibraților

* Abuz de alcool etilic.

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii şi se recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x

LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Dacă în timpul tratamentului cu o statină la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurată valoarea CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK este < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează declanșarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.

S-au raportat foarte rar miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și valori ale creatin-kinazei serice crescute, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Dacă simptomele dispar şi valoarea CK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea unei alte statine, poate fi luată în considerare la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

O frecvenţă mai mare a apariției miopatiei a fost observată la pacienţii ale căror doze au fost crescute la 80 mg/zi (vezi pct. 5.1). Măsurători periodice ale valorilor CK sunt recomandate, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanție că o astfel de monitorizare va preveni apariția miopatiei.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de elecţie şi când intervin condiții medicale sau chirurgicale majore.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de apariție a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV [de exemplu nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodonă, produse medicamentoase ce conțin cobicistat) şi, de asemenea, cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor produse medicamentoase este contraindicată (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Riscul de apariție a miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienții cu HFho, riscul poate fi crescut prin administrarea concomitentă de lomitapid și simvastatină.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, taleprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și produse medicamentoase ce conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. În plus, este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grapefruit şi simvastatină.

Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contrindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de apariție a miopatiei şi rabdomiolizei, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg/zi la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (vezi pct.

4.2 și pct. 4.5). Se impune precauție în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie când este administrată în monoterapie.

Simvastatina nu trebuie adminsitrată în asociere cu acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei trebuie întreruptă pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.

În situații excepţionale, cum ar fi tratament sistemic prelungit cu acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării simvastatinei în asociere cu acid fusidic trebuie evaluată de la caz la caz, sub supraveghere medicală strictă.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg/zi cu amiodaronă, amlodipină,verapamil sau diltiazem.Trebuie evitată administrarea concomitentă de simvastatină în doze mai mari de 40 mg/zi și lomitapidă la pacienții cu HFho (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatină, în special la doze mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP).

Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct.

4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori ai

HMG-CoA reductază şi doze de niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi), ambele putând provoca miopatie la administrarea ca monoterapie.

Într-un studiu clinic (cu durată medie de urmărire de 3, 9 ani), care implica pacienti cu risc crescut de boli cardiovasculare si cu un nivel de LDL-C bine controlate la simvastatină 40 mg/zi, cu sau fără ezetimib 10 mg, nu a existat nicio creștere a beneficiului privind rezultatele cardiovasculare prin adăugarea unor doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). De aceea, medicii care iau în considerare tratamentul asociat cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină, trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru observarea oricăror semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în primele luni de tratament şi la creşterea dozelor oricăruia dintre medicamente.

În plus, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,24% pentru pacienții chinezi care primeau simvastatină 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg, comparativ cu 1,24% la pacienții chinezi care primeau simvastatină 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg administrate concomitent cu acid nicotinic cu eliberare modificată/laropiprant 2000 mg/40 mg. Deoarece populația din Asia evaluată în acest studiu clinic a fost numai de origine chineză, având în vedere că incidența miopatiei este mai mare la populația chineză decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de simvastatină cu doze hipolipemiante (1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) nu este recomandă la pacienții asiatici.

Acipimox este asociat structural cu niacina. Deși acipimox nu a fost studiat, riscul de apariție a efectelor toxice musculare asociate pot fi similare cu ale niacinei.

În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor (până > 3 x LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80 mg, trebuie să se efectueze un test suplimentar anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care se produc creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, testele trebuie repetate prompt şi, ulterior, mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât

LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Trebuie avut în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţi trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Simvastatin Aurobindo, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu este identificată o altă cauză, tratamentul cu Simvastatin

Aurobindo nu trebuie reînceput.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor . Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de simptome clinice şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc valorile glicemiei şi, la unii pacienţi cu risc crescut de declanşare a diabetului, pot produce hiperglicemie cu valori la care este necesară îngrijire specifică diabetului. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de beneficiul reducerii riscului vascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, indicele masei corporale >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi paraclinic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

În timpul tratamentului cu unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, în special în cursul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării simvastatinei la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic controlat efectuat la adolescenți băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi la fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această categorie de pacienți. În cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete, sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament cu o durată mai mare de 48 de săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la copii aflați în perioada prepubertară sau la fetele în perioada pre-menstruală.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Multiple mecanisme pot contribui la potențiale interacțiuni cu inhibitorii HMG Co-A reductazei.

Medicamentele sau produsele pe bază de plante care inhibă anumite căi enzimatice (de exemplu,

CYP3A4) și/sau transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatinei și pot conduce la creșterea riscului de miopatie/rabdomioliză.

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni cu simvastatina și/sau despre potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibile ajustări ale dozelor și tratamentelor.

Studii cu privire la interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.

Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.

În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos “Interacţiuni farmacocinetice” şi pct. 4.3 și pct. 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nicio dovadă că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de apariție a miopatiei/rabdomiolizei

Substanţe cu care Recomandări de prescriere interacţionează simvastatina

Itraconazol

Ketoconazol Contraindicate cu simvastatină

Posaconazol

Voriconazol

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV (de ex.

nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodonă

Danazol

Gemfibrozil

Alţi fibraţi (cu excepţia A nu se depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi fenofibratului)

Acid fusidic Nu se recomandă asocierea cu simvastatină

Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienții asiatici nu este recomandată asocierea cu simvastatină

Amiodaronă A nu se depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi

Verapamil

Diltiazem

Lomitapid A nu se depăși doza de 40 de mg zilnic la pacienții cu

HFho.

Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu simvastatină

Efectele altor medicamente asupra simvastatinei

Interacţiuni care implică inhibitori ai CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentrațiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente ce conțin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente ce conțin cobicistat precum și gemfibrozil, ciclosporin și danozol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc

ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. Este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente de simvastatină şi fluconazol, au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză (vezi pct. 4.4.).

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină; de aceea, asocierea ciclosporinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Cu toate că mecanismul nu este înțeles pe deplin, ciclosporina a determinat o creștere a ASC a inhibitorilor de

HMG-CoA reductază. Creșterea ASC a acidului simvastatinic este probabil datorată, parțial, inhibării

CYP3A4 și/sau OATP1B1.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei și rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; de aceea, asocierea cu danozol este contraindicată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării glucuronoconjugării și/sau OATPP1B1(vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Administrarea concomitentă de gemfibrozil este contraindicată.

Acid fusidic

Riscul de apariţie a miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut la administrarea sistemică a acidului fusidic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacocinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Administrarea concomitentă a acestei combinații poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambilor agenți.

Dacă tratamentul cu acid fusidic pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. (vezi de asemenea pct. 4.4.)

Amiodarona

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, în parte, datorată inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.

Diltiazem

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, , în parte, datorată inhibării CYP3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza de simvastatină nu trebuie sã depăşească 20 mg/zi.

Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariție a miopatiei. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi.

Lomitapidă

Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de simvastatină cu lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HFho, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă.

Pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatină, în mod particular la doze mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor de transport OATP1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinei de transport OATP1B1 . Administrarea concomitentă a inhibitorilor proteinei de transport OATP1B1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acidului simvastatinic și un risc crescut de apariție a miopatiei (vezi pct 4.3 și 4.4).

Inhibitorii proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP)

Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv a medicamentelor care conțin elbasvir sau grazoprevir, poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Niacina (acidul nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru zilnic) de suc de grapefruit și simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Consumarea a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de asemnea, o creştere de 1,9 ori. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grapefruit .

Colchicina

Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină și simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandată monitorizarea clinică atentă a acestor pacienţi dacă această combinație este necesară.

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.

Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul

P450 3A4.

În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doze de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la valoarea iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este necesară monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu simvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante.

Simvastatin Aurobindo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Totuși, o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau alți compuși înrudiți inhibitori de

HMG-CoA reductază în timpul primului trimestru de sarcină, a arătat o incidență comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformațiilor congenitale în baza incidenței calculate.

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmașii pacientelor care au fost tratate cu simvastatină, sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar, diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive,

Simvastatin Aurobindo nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la cele la care se presupune existența unei sarcini. Tratamentul cu Simvastatin Aurobindo trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini. (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Simvastatin Aurobindo nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date privind studiile clinice privind efectele simvastatinei asupra fertilității umane.

Simvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct. 5.3).

Simvastatin Aurobindo nu are nicio influență sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate, în cazuri rare, ameţeli.

Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând Studiul De

Protecţie Cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS) și 4S (Scandinavian Simvastatin

Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul

SPC, au fost înregistrate doar reacţii adverse grave, precum mialgia, creşterea valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale valorilor CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat reacții adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacții adverse au fost clasificate ca 'rare”.

În studiul SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 până la <1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100)

Rare (≥ 1/10000 până la <1/1000)

Foarte rare (<1/10000),

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rare: anemie

Foarte rare: insomnie

Cu frecvență necunoscută: depresie

Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică

Foarte rare: tulburări de memorie.

Cu frecvență necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Rare: hepatită/icter

Foarte rare: insuficiență hepatică fatală și non-fatală

Foarte rare: anafilaxie

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgii, crampe musculare.

* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg/zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg/zi (1,0% faţă de 0,02%) (a se vedea cap.4.4 și 4.5).

Cu frecvență necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură; miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI)**

** Au existat raportări foarte rare ale miopatiei necrotizante mediate imun (MNMI), miopatie autoimună, în timpul sau după tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată clinic prin: slăbiciune musculară proximală persistentă și creșterea valorilor creatin-kinazei serice, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară decelează miopatie necrotizantă fără inflamație semnificativă; ameliorarea se obține prin administrare de agenți imunosupresori (vezi pct.

4.4).

Cu frecvenţă necunoscută:: disfuncţie erectilă

Rare: astenie

În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre următoarele simptome: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.

Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, γ-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline, creşterea valorii CK serice (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv Simvastatin Aurobindo.

După punerea pe piaţă, s-au raportat rar tulburări cognitive (de exemplu, pierdere a memoriei, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină.

Tulburările raportate sunt în general ușoare şi reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu durată variabilă de instalare a debutului simptomelor (de la 1 zi până la câțiva ani) şi de reducere a simptomelor (media fiind de 3 săptămâni)

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate la unele statine:

* Tulburări de somn, incluzând coşmaruri

* Disfuncţie sexuală

* Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).

Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.

Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g.

Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10A A01

După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului la forma activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în inhibarea HMG -

CoA reductazei (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor normale, cât şi a concentrațiilor crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului LDL, determinând reducerea cantităţii produse şi accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină.

În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.

Riscul crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă

În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul inițial, 6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C a fost sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut = 1,2%). Reducerea mortalității de cauză non-cardiovasculară nu a fost statistic semnificativă. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele de cauză

BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice și non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputaţiilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu.

În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S) (studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei), efectul tratamentului cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistență medicală standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani.

Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară .

Studiul asupra eficienţei reducerii suplimentare a colesterolului şi homocisteinei (Study of the

Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, prescurtat SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamentul cu simvastatină 20 mg (perioadă medie de urmărire de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronarienă cardiacă letală, infarct miocardic non-letal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral letal sau non-letal sau procedura de revascularizare periferică) la 12.064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nicio diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%) comparativ cu 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95%: 0,88 - 1,01. Diferenţa absolută a LDL-C, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament.

Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă

În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost cu 30, 38, 41, respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 de pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi superior și 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (media de vârsta 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizați randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo timp de 24 de săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat valori iniţiale ale LDL-C cuprinse între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C > 189 mg/dl. Doza de simvastatină (administrată o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. În faza de extensie a studiului cu încă 24 de săptămâni, 144 de pacienţi au fost selecționați să continue tratamentul şi li s-a administrat fie simvastatină 40 mg, fie placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Rezultatele fazei de extensie la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază.

După 24 de săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină de 40 mg, comprativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.

După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze care au fost crescute la intervale de 8 săptămâni de la 10 mg, 20 mg până la 40 mg zilnic), simvastatina a redus valorile medii de LDL-C cu 36,8% (placebo: creştere de 1,1% faţă de momentul iniţial), de apolipoproteine B cu 32,4% (placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu hipercolestrolemiei familială heterozigotă nu sunt cunoscute.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor zilnice mai mari de 40 mg nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie cu scopul reducerii morbidităţii şi mortalităţii la maturitate nu a fost stabilită.

Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxi corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.

Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.

Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.

Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

Acidul simvastatinic este preluat în mod activ în hepatocite de către transportorul OATP1B1.

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux BCRP.

SLCO1B1 polimorfism

Transportatorii de c.521T gene SLCO1B1> alela C au activitate OATP1B1 mai mică. Expunerea medie (ASC) a metabolitului activ principal, acidul simvastatinic este de 120% la purtătorii heterozigoți (CT) ale alelei C și de 221% la purtătorii homozigoți (CC) comparativ cu pacienții care au cel mai frecvent genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% din populația europeană. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescut de acid simvastatinic, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct 4.4).

.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.

După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.

Butilhidroxianisol (E 320)

Acid ascorbic (E 300)

Acid citric monohidrat (E 330)

Celuloză microcristalină (E 460a)

Amidon de porumb pregelatinizat

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470B)

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E 553b).

Oxid galben de fer (E172) - pentru 10/ 20 mg

Oxid roşu de fer (E172) - pentru 10/ 20/ 40 mg

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele filmate Simvastatin Aurobindo de 10, 20 şi 40 mg sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu care conţin 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Șos. București-Ploiești nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A., sector 1, București

România

Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate: 4840/2012/01-12

Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate: 4841/2012/01-12

Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate: 4842/2012/01-12

Reînnoire-Iulie 2012

Iulie 2019